Carcinomes infiltrants du sein

Carcinomes infiltrants
Corrélations morphologiques
et biologiques
Classification OMS – 2002-2003
Carcinomes infiltrants : 21 types, 75 à 80% des carcinomes dépistés par mammographie
a.Carcinome infiltrant de type non spécifique ( canalaire TNS)
b.Carcinome lobulaire infiltrant
c.Carcinome tubuleux
d.Carcinome médullaire
e.Carcinomes produisant de la mucine
f.Carcinome cribriforme infiltrant
g.Carcinomes endocrines du sein
e.Carcinome métaplasique
f.Carcinome apocrine
g.Carcinome à cellules riches en lipides
k.Carcinome sécrétant (juvénile)
l.Carcinome adénoïde kystique
m.Carcinome à cellules acineuses
n.Carcinome à cellules claires (riches en glycogène)
o.Carcinome mammaire avec cellules géantes ostéoclastiques
p.Carcinome mammaire avec faits choriocarcinomateux
q.Carcinome oncocytique
r.Tumeurs mélanocytaires
s.Carcinome sébacé
t.Carcinome micropapillaire infiltrant
u.Carcinome mucoépidermoïde
Carcinomes infiltrants du sein
Types histologiques
• Canalaires
• Lobulaires
• Autres
70 à 75%
10 à 15 %
15 %
• Bon pronostic :
• tubuleux, mucineux, cribriforme, sécrétant juvénile,
adénoïde kystique
• Mauvais pronostic loco-régional ou général :
• micropapillaire, métaplasiques
• Forme particulière : médullaires
Carcinome canalaire infiltrant
• Présentation clinique :
• masse palpable 70%
• dépistage mammographique
• Age médian : 56 ans
• Bilatéralité : 6 à 8 % des cas
• Emboles vasculaires : 20 à 27% des cas
• Atteinte ganglionnaire axillaire : 20 à 50%
• Aspects mammographiques :
Masse spiculée visible sur toutes les incidences
Carcinome de type canalaire (CCI)
ou de type non spécifique
Carcinome in situ
70 à 80 % des cas
Classification selon le grade histopronostique
de Elston et Ellis
• scores 3 à 5 = grade I
29% des CCI
• scores 6, 7 = grade II
41% des CCI
• scores 8, 9 = grade III
30% des CCI
Elston C, Ellis I, Histopathology 1991, 19: 403-410
Blamey et al ONCOPOOL, Eur J Cancer 2010
Carcinomes LOBULAIRES infiltrants
Macroscopie
• Masse irrégulière et mal définie
• Taille supérieure : CLI 19% > 5cm / CCI 12% > 5cm
CLI
CCI
Présentation clinique
• Age :
– age median 45 à 57 ans ( = CCI)
– 2% des carcinomes du sein avant 35ans
– 11% après 75 ans
• Examen clinique :
–
–
–
–
Épaississement vague ou induration du sein
Rétraction cutanée et du mamelon
En position centrale
Pas de Paget
• Cancer Controlatéral : risque supérieur que les CCI (RR=1.5 à 1.8)
(metachrone ou synchrone )
• Multicentricité : 31% (x2 supérieure aux CCI)
Aspects radiologiques
Mammographie
• distortion architecturale
• microcalcifications non fréquente
• lesion non visible sur ttes les vues
• taille difficile à évaluer
Echographie
• masse hypoéchogène irrégulière,
• ombre postérieure
IRM
Meilleure évaluation de la multifocalité et de la taille
CLI : Aspects histologiques
• Aspects spécifiques > 90% de la tumeur
• type classique
• variants :
aspects architecturaux
alveolaire
massif
aspects mixtes
aspects cytologiques
pleomorphique
cellules en bague à chaton
en commun : absence de cohesion intercellulaire
CLI classique
CLI classique
Travées d’une seule épaisseur de cellules
Carcinome lobulaire in situ
associé dans 60 à 90% des cas
Emboles intravasculaires péritumoraux
taux faibles : < 5 à 17% des cas
Atteinte ganglionnaire axillaire des CLI
• ~ 40% de N+
• Parfois cellules isolées dans les sinus
• IHC avec anticorps anti KL1:
– non recommandé
– utile en cas de doute avec des histiocytes
KL1
Variant alvéolaire
Variant massif
CLI variant pléomorphe
Cellules non cohésives, grade nucléaire 3,
Nombre de mitoses plus élevé ( 2.5 à > 10 mitoses /10 x g400)
CLI variant à cellules en bague à chaton
Bleu Alcian
Cellules isolées renfermant une vacuole
intracytoplasmique qui refoule le noyau
CLI
immunophénotype- caractéristiques biologiques
CLI
CCI
RO +
95%
75%
RP +
75%
75%
0 - 5%
15 %
Ki67 +
10%
17%
Bcl2
+++
+ + (RO+)
46%
12%
22%
30%
HER 2 +
Mutations
PI3KCA
TP53
E-cadherine
Gene: chromosome16 en q22.1, gène supresseur de tumeur
Protéine: transmembranaire, adhérence inter-cellulaire
E-cadherin
p120ctn catenin
-catenin or
plakoglobin
-catenin
F-actin
Schéma adapté de van Roy
E-cadherine dans les CLI
Contrôle positif
interne
Absence d’expression dans 80 à 100%
E-cadherine dans les CCI
Diminution du marquage dans 30 à 60% des cas
Quand utiliser la E-cadhérine ?
• Non requise pour la définition des CLI
• Dans les cas présentant des aspects histologiques
équivoques (traitement néoadjuvant)
• Distinction des variants des CCI
pleomorphe, massif et alvéolaire
• Pour identifier les carcinomes mixtes CLI + CCI et le
carcinome tubulo-lobulaire
Pronostic des CLI
Grade histologique (Elston and Ellis)
grade I (12%)
grade II (76%)
grade III (12%)
Tubes :
Pléomorphisme nucléaire :
3
1, 2 >> 3
Mitoses :
1 >> 2 >>> 3
Pronostic des CLI
• Déterminé par
– Statut ganglionnaire
– Taille tumorale
– Grade histopronostique
Rakha et al, Breast Can Res and TTT 2007
Profil métastatique des CLI
Sites préférentiels
• os
• tube digestif
• ovaires
• uterus
• méninges
• autres (peau, péritoine, plèvre …)
CLI : métastase gastrique
CK 7
Biopsie fundique
RO
Carcinomes mixtes canalaires et lobulaires
2 à 5% des carcinomes mammaires
Au moins 10% de la surface tumorale de type canalaire
CCI
CLI
Les ILC sont différents des IDC luminaux
Analyse génomique
Gruel et al Eur J Can 2010
Les ILC sont différents des IDC luminaux
Analyse transcriptomique
Korkola et al, Cancer Res, 2003
Zhao et al, Mol Biol Cell, 2004
Bertucci et al, Oncogene 2008
Gruel et al, Eur J Can 2010
Weigelt et al J Pathol 2010
CARCINOMES INFILTRANTS DE BON PRONOSTIC
90% de survie à 10 ans
Critères morphologiques stricts
Carcinome TUBULEUX
• Fréquence : 4 à 7%; 9-19% dans des séries de dépistage
• Age médian : 60 à 70 ans
• Détection: 60 – 70% lésion mammographique, spiculée
• Taille moyenne : 10 mm (<1cm dans 59% des cas)
• Macroscopie : identique à celle des CCI
(consistance dure)
Carcinome TUBULEUX
Histologie
~ 100 % de la surface tumorale
– tubes : d’une seule épaisseur de cellules,
sans cellule myoépithéliale,
ovoïdes, contours anguleux, lumières ouvertes
– cellules : noyaux de bas grade,
polarisés autour de la lumière
pôle apical sécrétoire
Lésions associées
– > 50% des cas : CIS bas grade nucléaire
– lésions de métaplasie cylindrique
– < 50% des cas : CLIS
Carcinome TUBULEUX
Carcinome TUBULEUX
p63
ASA
Carcinome TUBULEUX
• Profil biologique : carcinome bien différencié :
– RO + : 98 à 100%
– RP + : 60 à 70%
– HER2 0%
• Anomalies cytogénétiques :
– Perte fréquente du 16q et rare du 17p
Carcinome TUBULEUX
pronostic
• Atteinte ganglionnaire axillaire :
– 0 à 18%
– Dépend de la taille (>1cm)
• Meilleur pronostic / aux carcinomes canalaires infiltrants,
– NSABP 06 : meilleure survie à 10 ans
chez les N- (analyse multivariée)
– métastase à 10 ans
– tubuleux : 0 à 1%
– carcinome grade I : 6% à 10%
•
survie globale à 10ans
• carcinome grade I 88 %
• Tubuleux 94% à 99%
Goldstein et al Am J Clin Pathol 2004
Liu et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009
Rakha et al JCO 2010
Carcinome tubuleux
Diagnostic différentiel
• Cicatrice radiaire
• Adénoses, adénose microglandulaire
• CCI bien différencié
Marqueurs de cellules myoépithéliales
Marqueur
Localisation
marquage
cellules
myoépith
vaisseaux
myofibroblastes
actine
musculaire
lisse
C
+++++
+++
+++
p63
N
++++
-
-
calponine
C
+++++
+++
++
CK 5/6
C
+++
-
-
CD10
C
++
-
+
Attention
• Modification de l’immunophénotype des cellules
myoépithéliales dans les lésions de carcinome in situ
par rapport aux cellules myoépithéliales normales !!!
Schnitt USCAP 2007
Carcinome MUCINEUX
• Fréquence :
– purs : 2,5%
– composante mucineuse : 5 %
• Age médian : 71 ans
• Anomalie mammographique : 30 à 70% des cas
• Aspect mammographique : masse mal définie ou lobulée,
microcalcifications rares
• Taille moyenne : 3cm
• Aspect macroscopique: masse bien limitée, souple, gélatineuse
Carcinome MUCINEUX
Histologie :
• Tumeur produisant de la mucine en quantité variable
• Cellules tumorales en petits amas, cordons, papilles disposées
dans de la mucine extracellulaire, sur > 90% de la surface
tumorale.
• Cellularité variable
quand ils sont riches en cellules tumorales (mucineux B)
proches des carcinomes neuro endocrines.
• Cellules : grade nucléaire faible ou intermédiaire
• CIS souvent associé
Carcinome MUCINEUX
Carcinome mucineux
Carcinome MUCINEUX
• Profil biologique :
– RO + : 92 à 100 %
– RP + : 63 à 68%
– HER2 – dans la majorité des cas (97%)
(Mod Pathol 2005 Rakha et al)
• Différentiation neuroendocrine :
– 73% des cas meilleur pronostic
(Mod Pathol 2004 Tse et al)
• Anomalies génétiques :
– moins nombreuses que dans les CCI
– Mucineux purs : sont diploïdes
– 1q+, 16p+, 16q-, 22q(Lacroix-Tikri et al J Pathol 2010)
Diagnostic différentiel du carcinome mucineux
Lésion de type mucocèle
Présence de cellules myoépithéliales
Carcinome MUCINEUX
pronostic
• Métastases axillaires :
– 3-15% mucineux purs
• <1cm = 3% des cas N+
– 33- 46% mixtes
• Meilleur pronostic que les CCI ,
– 20 ans de recul
– 3356 « mucineux » : 25% de décès
– 117 163 « canalaire » : 58% de décès
Northridge, J Clin Epidemiol 1997, 50, 283-290
Carcinomes mucineux infiltrants = entité moléculaire
différente des carcinomes canalaires luminaux A
Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009
Carcinomes mucineux infiltrants A (paucicellulaires) =
entité moléculaire différente
des carcinomes mucineux B (riches en cellules) et neuroendocrine
Weigelt et al, Modern Pathology Nov 2009
Carcinome adénoïde kystique
•
•
<1% des carcinomes infiltrants
Identique tumeurs des glandes salivaires
•
Evolution clinique :
• Pas d’évolution métastatique, survie prolongée (91% à 15 ans)
• Risque de rechute loco-régionale
•
Phenotype
• triple négatif RO- RP- HER2• CK5/6 +, CK8/18 +, p63 +, actine musculaire lisse +
• Forte expression de KIT, sans mutation
•
•
Carcinomes avec translocation : t(6;9) (MYB ;NFIB) dans la majorité des cas
Peu de gains et pertes de chromosomes en CGH
• ~8% du génome remanié
• Pas de diminution d’expression de BRCA1
Azoulay et al, Mod Path 2005
Ghabach et al Br Can Res 2010
Persson et al PNAS 2009
Wetterskog et al, J Pathol 2012
KIT
Sur microbiopsies:
Dc différentiel avec sphérulose collagène
AML
CK5/6
CK8/18
p63
Carcinome sécrétant juvénile
• carcinome mammaire à translocation t(12;15) ETV6/ NTRK3.
• Immunophénotype basal-like
Lae et al, Mod Path 2009
Carcinomes de mauvais pronostic
Carcinome micropapillaire (< 4% des cas)
Tumeur mammaire
Carcinome micropapillaire
Embole
60 - 90 %
Carcinome
micropapillaire
Métastase
axillaire 72 à 95%
grade III de 30 à 87% des cas
Immunophénotype
des carcinomes micropapillaires
•
•
•
•
•
RO + 56 à 93%
RP + 40 à 82%
HER2 + 21%
CK7
+
CK5/6 , EGFR, c-KIT : -
• Pole apical inversé
- MUC1 +
- E-cadherine • VEGF-C / VEFGR3
• Forte densité vasculaire
fortement exprimés
Pettinato et al, Am J Clin Pathol, 2004
Li et al Pathol Int, May 2006
Kim et al, Arch Pathol Lab Med, 2005
Gong et al Histopathology 2005
Marchio et al J Pathol, 2008
E-cadhérine
MUC1/CA15 3
ERBB2
Altérations génomiques des carcinomes
micropapillaires
• Par CGH classique :
– 100% 8p– 88% 8q+
• Par puces CGH :
– 8p-/8q+
– 16p+/ 16q– Nombreux amplicons (chr 17q, 20q)
• Par séquençage massif parallèle à partir de l’ARN :
– Translocations inter-chromosomiques
• 3 dans un même échantillon
• 1 récurrente entre deux cas différents.
Thor AD , Human Pathol 2002
Marchio et al J Pathol 2008
Données U830 INSERM I CURIE
Natratjan et al AACR 2010 abstract
Carcinomes métaplasiques
Caractéristiques anatomo-cliniques
•
•
•
•
Age médian : 55 ans
Imagerie: lésion bien limitée
Taille au diagnostic : 3-4 cm à croissance rapide
Métastases au diagnostic : 8,6% // 2% des CCI
•
•
•
•
Contours bien limités mais infiltration du tissu adipeux
Présence de lésions associées de CIS +++
Carcinomes de grade 2 ou 3 (66% //41% des CCI)
Activité mitotique élevée
• Localisation ganglionnaire métastatique (5-25%)
• Localisation métastatique (poumons) 21-46%
• Survie Globale à 5 ans 28-68%
Carter et al AJSP 2006
Jung et al, Br Can Res and TTT
Carcinomes métaplasiques
1% tumeurs malignes infiltrantes mammaires
Classification OMS 2002
Tumeurs biphasiques
= carcinosarcome
Composante glandulaire ou épidermoïde
+
contingent métaplasique :
- cellules fusiformes
- tissus hétérologues
osseux /cartilagineux,
ostéosarcome,
chondrosarcome,
liposarcome,
rhabdomyosarcome
Tumeurs monophasiques
- épidermoide
- cellules fusiformes
Carcinomes métaplasiques
Diagnostics différentiels
•Sarcomes primitifs mammaires
•Tumeurs phyllodes,
•Tumeurs fibreuses bénignes, fibromatose
•Mélanome
•Cicatrice (biopsie, chirurgie)
Diagnostic différentiel
Devant une prolifération à cellules fusiformes malignes
carcinome métaplasique ou sarcome ?
recherche d’une différenciation épithéliale :
• expression de cytokératines ( focale ++)
KL1, CK5/6/14/17, 34beta E12, CK8/18, CK7,
• p63 + dans environ 50% des cas
• E-cadhérine, EMA
• AML + dans 70% des cas.
Diagnostic positif
•
Après avoir éliminé un carcinome métaplasique :
•
Le diagnostic d’une lésion à cellules fusiformes du sein repose sur
– l’aspect morphologique +++
– l’immunophénotype
• Panel d’anticorps : CD34, Fc VIII, CD31, CD 68, desmine, actine musculaire lisse
•
Diagnostics les + fréquents :
– Tumeur phyllode (intérêt sur microbiopsie du CD34 dans le stroma des phyllodes)
– Fibromatose ( 80 % expression nucléaire de béta-caténine)
– Myofibroblastome (desmine+, CD34 +, vimentine+, ASA+/-)
– Fasciite nodulaire (AML+/-, CD68 qq cellules +)
– Angiosarcome (CD31 +, Fc VIII+, CD34 + )
– PASH (CD34 +, CD31-, Fc VIII-)
KL1
Kératine de haut poids moléculaire
Cytokeratine 7
vimentine
Immunophénotype et altérations génétiques
des carcinomes métaplasiques
• Triple négatifs : RO RP HER2 dans > 90% des cas
•
•
•
•
•
CytoKératines+ 100% avec CK14 ou CK5/6 ou AE1 /AE3
EMA
10-20%
ASA
70-80%
P63
50%
PS100
10%
• 76% EGFR+ (dont 37% EGFR amplifié)
• Analyse génomique fine des deux contingents : mêmes
altérations clonales dans la majorité des cas.
Reis Filho et al, Breast Cancer Research, 2005
Geyer et al, J Pathol 2010
Courtesy of Jorge Reis-Filho
Altérations génomiques des carcinomes métaplasiques
• Nombreuses altérations et pattern complexes
• Mutations of CTNNB1 and PIK3CA
• inactivation du pathway BRCA1
Hennessey et al. Cancer Res 2009; Hayes et al. Clin Cancer Res 2008; Turner et al. Oncogene 2007
Courtesy of Jorge Reis-Filho
Analyse génomique des carcinomes métaplasiques
N=24 cas
5 cas avec
2 composantes separées
SNP6
HT12 arrays
PE RNA-Seq
PE Exomic-Seq
R Natrajan, A Mackay, M Lambros, T Popova, C Maher, A Vincent-Salomon, JS Reis-Filho (Unpublished)
Analyse génomique et transcriptomique
Carcinomes métaplasiques
Natrajan et al
AACR 2012
Les carcinomes métaplasiques sont hétérogènes sur le plan
génomique
Natrajan et al
AACR 2012
Conclusions
• Morphologie précise et fine indispensable :
– à la prise en charge clinique adéquate des
patientes
– pour les analyses moléculaires pertinentes
• Nécessité d’une technique de qualité +++