Nutrition et prévention tertiaire des cancers

DOSSIER THÉMATIQUE
Soins oncologiques de support
Nutrition et prévention
tertiaire des cancers
Nutrition and prevention after cancer
L. Zelek*
L. Zelek
* Service d’oncologie médicale,
hôpital Avicenne, Bobigny.
L
a prévention des cancers en France, comme dans
les autres pays, a longtemps été de facto considérée comme une prévention exclusivement
primaire, et, à partir du moment où un diagnostic
de malignité était posé, le patient entrait dans une
prise en charge faisant uniquement appel aux traitements antitumoraux spécifiques.
L’allongement de la survie de nombre de patients
atteints de cancers métastatiques et, surtout, une
meilleure écoute des attentes des patients faisant,
entre autres, appel à l’utilisation plus systématique d’outils de mesure de la qualité de vie dans
les essais cliniques ont souligné l’importance des
traitements non cytotoxiques en cancérologie,
regroupés depuis 1990 sous le terme de “soins de
support”. Les questions nutritionnelles y occupent
une place importante, la cachexie étant fréquente
en phase métastatique et associée à la fois à un
pronostic plus sombre et à une moins bonne tolérance des traitements. Aujourd’hui, pourtant, nous
restons incapables de donner à des patients achevant
leur traitement adjuvant des réponses claires à des
questions en apparence aussi triviales que : “Dois-je
consommer moins de graisses ? Dois-je chercher à
maigrir ? Dois-je bénéficier d’une supplémentation
vitaminique ? Dois-je faire plus d’exercice physique ?”
Au cours des dernières années, un certain nombre
d’études rétrospectives ont en partie précisé notre
connaissance du mode de vie des patients après
traitement antitumoral d’un cancer localisé.
Elles confirment l’ampleur des besoins insatisfaits en
termes de promotion de la santé. L’étude historique
de W. Demark-Wahnefried (1), bien que limitée à
des patients diagnostiqués pour un cancer du sein ou
de la prostate, est riche d’enseignements. Si près de
70 % des patients recourent aux compléments nutritionnels (micronutriments, vitamines, etc.), en parti-
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culier après traitement d’un cancer du sein, ils sont
moins de 50 % à consommer au moins 5 fruits ou
légumes par jour. Cependant, près de 30 % d’entre
eux prévoient d’augmenter leurs apports, tout en
demeurant moyennement convaincus de leur capacité réelle à y parvenir. Par ailleurs, 30 % des patients
souhaitent augmenter leur activité physique dans les
6 mois suivant l’étude et 80 % seraient intéressés
par la participation à des programmes d’éducation
sanitaire, concernant prioritairement, pour 50 à 60 %
d’entre eux, l’alimentation et l’activité physique.
Après plusieurs tentatives plus ou moins heureuses
d’essais de prévention des récidives des cancers
des voies aérodigestives supérieures (VADS) ou
bronchopulmonaires, la publication récente d’un
essai (WINS) de prévention secondaire du cancer du
sein par réduction des graisses dans l’alimentation
montre l’intérêt potentiel de ce type d’approche (2).
Pourtant, alors que le développement de mesures de
réhabilitation et de soutien des patients en rémission
devient prioritaire pour diverses sociétés savantes
internationales (American Society of Clinical Oncology [ASCO®], European Society for Medical Oncology [ESMO]) [3, 4], et malgré l’impulsion positive
donnée par les 2 plans Cancer successifs à ce type
d’action, les mesures concrètes demeurent encore
limitées en France, comme dans d’autres pays.
Cancer du sein :
quelles interventions
pour quel bénéfice ?
En prévention primaire, le rôle de la surcharge
pondérale en tant que facteur de risque du cancer
du sein a fait l’objet d’une littérature abondante (5).
Résumé
De nombreuses données suggèrent un rôle du mode de vie, et en particulier des facteurs nutritionnels, dans
la survenue de récidives après le traitement d’un cancer. Cela a été notamment montré dans le cancer du
sein et, dans une moindre mesure, dans le cancer colique. Récemment, 2 grands essais randomisés (WINS et
WHEL) dans le cancer du sein ont confirmé la faisabilité d’interventions nutritionnelles. Ces essais demeurent
toutefois critiquables et, du fait d’un niveau de preuve encore insuffisant, il reste difficile de proposer des
recommandations spécifiques aux patients ayant fini leur traitement adjuvant. Des mises en garde doivent
même être formulées concernant la supplémentation en micronutriments à des doses supraphysiologiques.
Le bénéfice de la lutte contre le surpoids, qui va de pair avec l’activité physique, semble en revanche mieux
étayé. Il convient de favoriser le développement de programmes de recherche clinique destinés à individualiser
les sous-groupes de patients les mieux à même de bénéficier d’un type d’intervention donné.
Les mécanismes physiopathologiques en cause
commencent à être connus : rôle de l’IGF-1 (Insulinlike Growth Factor 1), effet direct des adipokines
(notamment de la leptine et de l’adiponectine)
sur le cancer du sein, sécrétion par l’adipocyte de
cytokines pro-inflammatoires et pro-angiogéniques,
surproduction de composés oxygénés réactifs et
stress oxydatif, etc.
Il a par exemple été montré, dans une série récente,
que l’IGF-1 régulait des gènes responsables de la
prolifération cellulaire et de l’hormonorésistance (6).
Par ailleurs, certains travaux montrent que le
surpoids et, en particulier, le syndrome métabolique
associé pourraient être à l’origine de tumeurs plus
agressives (6). La question de l’impact de la prise de
poids sur le risque de récidive demeure ouverte, et les
données sont contradictoires. Cependant, le débat
à récemment rebondi, à la suite de la publication
d’une série de plus de 18 000 patientes chez qui
une prise de poids de plus de 10 % du poids initial
est associée à une augmentation significative du
risque de rechute (+14 %) [7]. Cette augmentation
n’est pas retrouvée en cas de prises de poids inférieure à 10 %. Par ailleurs, si la chimiothérapie est
le facteur de risque principal de prise de poids, leurs
causes demeurent incertaines pour les plus sévères,
à l’exception d’un âge plus jeune, et donc peut-être
de l’aménorrhée induite par les traitements.
Le premier essai d’intervention en phase adjuvante
du cancer du sein (2) est l’essai WINS, dans lequel
2 437 patientes ont été randomisées entre un groupe
témoin et un groupe bénéficiant d’une prise en
charge nutritionnelle visant à réduire les apports
en graisses à moins de 15 % des apports énergétiques
totaux. On observe, lors de l’analyse intermédiaire,
une réduction significative du risque de rechute de
24 % dans le bras expérimental, mais plus aucune
significativité dans la deuxième analyse, sauf dans
la population avec cancers ER− (8). Si cela ouvre la
voie à des stratégies d’intervention (notamment chez
les femmes atteintes de tumeurs triple-négatives ?),
l’intérêt majeur de l’essai WINS est possiblement,
simplement de montrer que la modification du style
de vie après traitement du cancer du sein peut être
conduite avec succès à grande échelle.
Plus récemment, la metformine a fait l’objet d’un
intérêt persistant en raison notamment d’une
possible réduction de l’incidence des cancers chez
les diabétiques traités par cet hypoglycémiant
oral, ainsi que d’un effet de régulation négative de
la voie mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) dans
certains modèles expérimentaux. L’essai adjuvant
NCIC MA.32 devrait répondre à cette question dans
les années à venir.
Cancer du côlon :
des données limitées
Différentes mentions d’une relation entre des
facteurs alimentaires et le risque de survenue d’un
cancer colique ayant été jugées convaincantes (9),
il est pour le moins surprenant que la question de
l’après-cancer ait été aussi peu étudiée dans ce
contexte par rapport au cancer du sein.
L’une des premières publications évaluant le rôle
du surpoids en tant que facteur pronostique des
cancers coliques traités remonte à 2003 (10). Si la
population souffrant de surpoids a une mortalité
accrue, le lien avec le risque de récidive n’a qu’une
significativité “limite”.
Le débat a été récemment alimenté par 2 études
observationnelles conduites lors de l’essai randomisé
CALGB 89803 (traitement adjuvant des cancers
coliques de stade III) :
➤ la première étude, qui évaluait l’activité physique
6 mois après la fin du traitement adjuvant, a observé
une réduction significative du risque de rechute chez
les patients ayant une activité physique après le
diagnostic (11) ;
➤ la seconde étude est fondée sur les résultats
d’un questionnaire semi-quantitatif : l’alimentation de type occidental (riche en graisses, viandes,
céréales raffinées et produits sucrés) serait responsable d’un risque de rechute majoré, avec un hazardratio de 3,25 lorsque l’on compare les quintiles
extrêmes (12).
Mots-clés
Nutrition
Surpoids
Micronutriments
Prévention
Summary
Despite their heterogeneity,
numerous studies suggest
that life style and diet might
be involved in cancer recurrence. Data seems more
robust in breast and colon
cancer. Recently, two large
randomized trials (WINS and
WHEL) conducted in breast
cancer patients confirmed the
feasibility of dietary interventions after cancer treatment.
Their methodology remains
however somewhat flawed.
Thus, because of poor level of
evidence, it remains hazardous
to recommend specific interventions in cancer survivors.
Noteworthy, there is no
evidence supporting the use
of high-dose micronutrients
in order to improve cancer
outcomes. On the other hand,
the benefits of weight control
and regular physical activity are
less debatable. Thus, it would
appear essential that we carry
out clinical research with the
aim of identifying sub-groups
of patients the most likely to
benefit from a given dietary
intervention.
Keywords
Diet
Overweight
Micronutrients
Prevention
Plus récemment, la même équipe n’a en revanche
retrouvé aucun lien significatif entre le surpoids et
le risque de récidive (13).
Il n’existe par ailleurs pas à notre connaissance
d’autre grande étude observationnelle consacrée
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Soins oncologiques de support
Nutrition et prévention tertiaire des cancers
spécifiquement à la prise en charge de ces aspects
du cancer colique dans les pays occidentaux. Enfin,
la question du rôle protecteur d’un enrichissement
du régime en fibres après diagnostic d’un cancer
colique demeure.
Compléments nutritionnels :
une pratique à risque ?
Les compléments nutritionnels utilisés en cancérologie (souvent de façon empirique et avec un faible
niveau de preuve) incluent des micronutriments, des
vitamines et des minéraux essentiels au fonctionnement de l’organisme, ainsi qu’une large proportion
de substances telles que certains extraits de plantes,
comme les phyto-estrogènes.
La supplémentation en vitamines et antioxydants a
fait l’objet d’une revue générale récente qui reprend
près d’une cinquantaine d’études (14). Même si l’essentiel concerne la population nord-américaine,
quelques chiffres méritent d’être rappelés :
➤ l’utilisation de vitamines ou de minéraux
concerne près des deux tiers des patients atteints
d’affections malignes, ce qui en fait le traitement
complémentaire le plus répandu ;
➤ jusqu’à 68 % des patients, selon le type de cancer,
consomment des suppléments sans en avoir informé
leur médecin ;
➤ vingt-deux pour cent des patients inclus dans
des essais cliniques du National Cancer Institute
(NCI) consomment des suppléments.
Dans le rapport WCRF/AICR 2007 (World Cancer
Research Fund - Association for International Cancer
Research), 39 essais cliniques portant sur l’utilisation
de compléments nutritionnels chez les patients en
rémission après un cancer ont été comparés (15) :
dans la plupart des essais, le bras témoin utilisait un
placebo, et l’observance a été évaluée. Cependant,
la méthodologie de ces études est très hétérogène
et globalement jugée insuffisante, avec des effectifs généralement faibles. Aucun effet bénéfique n’a
pu être démontré après traitement d’une tumeur
solide mise en rémission, quel que soit le composé
étudié. La possibilité d’interactions délétères avec
le traitement antitumoral et d’un rôle promoteur
sur les récidives et les seconds cancers doit être
mentionnée.
Les protéines de soja et les isoflavones méritent
une mention particulière, car elles sont utilisées
après traitement du cancer du sein, notamment
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pour réduire les effets de la privation estrogénique
induite par les traitements, et le plus souvent en
automédication. Les données précliniques montrent
que les propriétés estrogéniques de la génistéine à
faibles doses se traduisent par un effet positif sur la
croissance tumorale dans au moins 1 lignée cellulaire de cancer du sein. Sous tamoxifène, un effet
antagoniste est possible d’après certaines études
précliniques, mais nous n’avons pas de données
concernant les traitements par antiaromatases.
Dans les essais conduits chez les patientes traitées
pour cancer du sein, enfin, aucun effet significatif sur
des symptômes tels que les bouffées vasomotrices
n’a été observé (16). Cependant, la récente série
chinoise de plus de 5 000 patientes ne retrouve pas
de surmortalité en cas de consommation de soja à
des doses nutritionnelles, voire suggère un possible
effet favorable sur le risque de récidive (16). Il faut
demeurer prudent quant à l’extrapolation de ces
résultats à notre pratique, car seules 60 % des
patientes RH+ ont reçu une hormonothérapie par
tamoxifène, et le recul reste court : seulement 3 ans.
Cela étant, il est possible d’être rassurant quant à la
consommation de soja à des doses nutritionnelles,
ce d’autant plus que celle-ci demeure en Europe très
en deçà de la consommation observée en Asie.
La vitamine D fait depuis peu l’objet d’un regain
d’intérêt : l’incidence des carences en vitamine D a
été longtemps sous-estimée, et il est en particulier
important de les dépister et de les traiter chez les
patientes recevant des inhibiteurs de l’aromatase,
en raison du risque accru d’ostéoporose. Toutefois,
même si l’effet extra-osseux de la vitamine D,
en particulier sur la carcinogenèse, a fait l’objet
d’une littérature conséquente, seul l’effet sur le
risque ostéoporotique est à ce jour démontré, ce
qui, au demeurant, est loin d’être négligeable (16).
Prévention fondée
sur une alimentation “saine”
(healthy eating)
Seuls 12 essais de qualité globalement médiocre ont
été répertoriés par le WCRF (14). Ces essais concernaient diverses localisations tumorales. Certains
suggèrent un bénéfice en termes de qualité de vie,
mais aucun ne montre une association significative
entre intervention et survie spécifique.
L’essai WHEL, publié plus récemment, apporte
quelques éléments de réponse : il s’agit du deuxième
grand essai de prévention nutritionnelle dans le
DOSSIER THÉMATIQUE
cancer du sein, dont l’intervention consistait en un
programme de conseil téléphonique. Les premiers
résultats, publiés en 2007, montraient des objectifs
nutritionnels partiellement atteints mais ne rapportaient aucune amélioration de la survie dans le groupe
intervention (17). Des études de sous-groupes réalisées a posteriori se sont montrées en faveur d’un
bénéfice du régime chez les femmes ayant une activité
physique suffisante ainsi que chez les femmes ne
souffrant pas de bouffées vasomotrices, ces dernières
étant interprétées dans cette étude comme le témoin
indirect d’une privation estrogénique (17).
Il conviendra par ailleurs d’évaluer, dans les travaux
futurs, l’impact de ces changements du mode de
vie sur la mortalité spécifique, notamment cardiovasculaire, car cette dernière est désormais au moins
égale à la mortalité spécifique dans bien des sousgroupes de patients.
Conclusion
La recherche sur la prise en charge des patients en
rémission prolongée après traitement de cancers
en est à ses débuts. Il est clair que les problèmes
nutritionnels doivent être mieux pris en compte
dans cette population, avec pour objectifs de limiter
les complications des traitements et d’améliorer le
bien-être des patients, à défaut d’améliorer la survie
spécifique. Il faut par ailleurs avoir une analyse plus
fine de l’état nutritionnel des patients traités pour
une tumeur maligne, afin d’élaborer des stratégies
d’intervention adaptées.
D’un point de vue pragmatique, on rappellera les
conclusions du récent rapport INCa/DGS/NACRe
(accessible sur le site de l’INCa : www.e-cancer.fr),
qui s’appliquent également aux patients ayant un
antécédent de tumeur maligne. Par ailleurs, pour les
patientes atteintes de cancer du sein, la question
est traitée depuis plus de 2 ans par l’un des groupes
d’experts de la conférence de Saint-Paul-de-Vence,
et les premières conclusions ont été présentées en
janvier 2009, avec une réactualisation en 2011.
La réflexion entreprise se poursuit, entre autres, dans
le cadre d’un des groupes de travail de l’Association
francophone pour les soins oncologiques de support
(AFSOS). Par ailleurs, si les travaux dans le cancer
du sein s’accumulent depuis 2 décennies, les cancers
du côlon et de la prostate restent un domaine en
friche…
■
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