l`approche protéomique

Synthèse
Ann Biol Clin 2012 ; 70 (5) : 553-65
Pour une meilleure compréhension de la
physiopathologie des cancers mammaires :
l’approche protéomique
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
Towards a better knowledge of breast cancer physiopathology:
the proteomics approach
Bechr Hamrita1
Hela Ben Nasr1
Philippe Hammann2
Lauriane Kuhn2
Amel Ben Anes1,3
Saloua Dimassi3
Anouar Chaieb1,4
Hedi Khairi1,4
Karim Chahed1,5
1 Laboratoire d’immuno-oncologie
moléculaire, Faculté de médecine de
Monastir, Tunisie
<[email protected]>
2 Plateforme protéomique, Institut
de biologie moléculaire et cellulaire,
CNRS, Strasbourg, France
3
Service de physiologie
et des explorations fonctionnelles,
CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie
4
Service d’obstétrique et des maladies
féminines, Centre hospitalouniversitaire-Farhat-Hached,
Sousse, Tunisie
5 Département de biochimie,
Faculté des sciences,
Université de Sfax, Tunisie
doi:10.1684/abc.2012.0741
Article reçu le 19 décembre 2011,
accepté le 24 avril 2012
Résumé. Le cancer du sein représente un problème de santé publique majeur.
Environ une femme sur dix est susceptible de développer une tumeur maligne
du sein au cours de sa vie. A l’heure actuelle, l’attitude la plus efficace pour
diminuer la mortalité est de prévenir l’évolution vers une forme invasive ou bien
de dépister précocement la maladie. Bien que les marqueurs ACE, MUC-1 et
CA15.3 soient utilisés en clinique pour le suivi du cancer du sein, il n’existe à
ce jour aucun marqueur protéique ayant une spécificité et une sensibilité suffisantes pour avoir une utilité en clinique et dans le diagnostic précoce des cancers
mammaires. Des approches protéomiques sont ainsi nécessaires pour la caractérisation de nouveaux marqueurs moléculaires qui permettraient une meilleure
compréhension des mécanismes biologiques du développement tumoral et aideraient à développer de nouveaux outils de diagnostic et de pronostic. Le présent
article fait le point sur l’état actuel des connaissances sur les différents marqueurs protéiques décrits dans la pathologie mammaire, en soulignant leurs
caractéristiques biologiques et leurs intérêts clinique et thérapeutique.
Mots clés : cancer du sein, protéomique, spectrométrie de masse, marqueurs
tumoraux
Abstract. Breast cancer represents a major public health problem. Approximately one woman in ten is likely to develop a malignant tumor of the breast in
their lifetime. The frequency of breast cancer is rising steadily for 20 years and
the practical benefits in the diagnosis, prognosis and treatment of this disease
are still too limited. Actually, there is no tumor marker with a specificity and
sensitivity sufficient to have an utility in clinical and early diagnosis of breast
cancer, although, carcinoembryonic antigen (CEA), MUC-1 and CA 15-3 were
reported to be useful as markers for monitoring this disease. Thus, proteomics
approaches are needed for the discovery and the identification of new protein
biomarkers that may allow a better understanding of biological mechanisms
of breast tumor development and serve as potential therapeutic targets. This
article reviews advances in this field, as well as, the major contribution of these
markers in breast pathology, with a focus on their biological characteristics and
their clinical and therapeutic involvement.
Key words: breast cancer, proteomics, mass spectrometry, tumor markers
Le cancer du sein représente un problème de santé publique
majeur, à la fois dans les pays développés ou en cours
Tirés à part : H. Ben Nasr
de développement. Il s’agit d’une maladie multifactorielle
impliquant à la fois des facteurs génétiques et des facteurs
liés à l’environnement. Des études épidémiologiques ont
montré que le tabagisme, l’abus d’alcool, l’imprégnation
hormonale, le contact avec certaines substances chimiques,
Pour citer cet article : Hamrita B, Ben Nasr H, Hammann P, Kuhn L, Ben Anes A, Dimassi S, Chaieb A, Khairi H, Chahed K. Pour une meilleure compréhension de la
physiopathologie des cancers mammaires : l’approche protéomique. Ann Biol Clin 2012 ; 70(5) : 553-65 doi:10.1684/abc.2012.0741
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Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
Synthèse
l’exposition excessive aux rayonnements solaires peuvent
aussi être des facteurs de risque menant au développement
de cette maladie [1].
À l’heure actuelle, l’analyse protéomique permet une description dynamique de la régulation de l’expression des
gènes, grâce à l’étude des protéines et de leurs modifications post-traductionnelles. Une telle approche devrait
permettre une analyse qualitative et quantitative des protéines s’exprimant différentiellement à différents stades de
la maladie [2]. De telles protéines, potentiellement utiles en
tant qu’antigènes ou marqueurs tumoraux, pourraient, par
la suite, être utilisées en tant qu’outils de diagnostic et de
pronostic [3].
En pratique, un marqueur protéique tumoral est une molécule présente dans l’environnement tumoral qui peut être
utilisée à des fins de diagnostic et de pronostic. De tels
marqueurs peuvent être sécrétés ou libérés par les cellules
tumorales ou par leur environnement. Ils sont souvent présents dans la tumeur, dans le plasma ou dans les urines
en quantités mesurables. La recherche d’un marqueur idéal
doit répondre à plusieurs critères, à savoir, la spécificité, la
sensibilité et la valeur prédictive positive. Par ailleurs, la
concentration de cette molécule devrait montrer une corrélation entre le taux du marqueur, l’agressivité de la tumeur
et l’efficacité thérapeutique.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de marqueurs protéiques
tumoraux possédant une spécificité et une sensibilité suffisantes pour avoir une utilité en clinique et notamment
dans le diagnostic précoce des cancers mammaires. À titre
d’exemple, bien que le marqueur CA 15-3 s’exprime chez
97 % des patientes présentant un cancer du sein, il n’est
cependant pas spécifique de cette maladie, puisque des
concentrations en CA 15-3 supérieures aux valeurs usuelles
ont été observées chez environ 6 % des sujets sains et
que diverses affections bénignes ou malignes peuvent être
associées à une élévation du taux de cette protéine [4]. Ce
marqueur ne peut ainsi être considéré comme moyen efficace de dépistage ou de diagnostic précoce du cancer du
sein, compte tenu de sa faible sensibilité et spécificité [5].
Plusieurs travaux de recherche ont ainsi abordé la caractérisation de nouveaux marqueurs protéiques associés au
développement des cancers mammaires moyennant une
méthodologie couplant l’électrophorèse bidimensionnelle
(2-DE) hautement résolutive et la spectrométrie de masse
[6, 7]. La 2-DE est une méthode qui permet la séparation des
protéines selon deux dimensions perpendiculaires à savoir,
l’isoélectrofocalisation (IEF) qui sépare les protéines en
fonction de leur point isoélectrique (pI) et l’électrophorèse
de type SDS-PAGE qui permet d’analyse les protéines en
fonction de leur masse moléculaire. L’analyse des protéines
par 2-DE, associée à l’analyse bio-informatique des gels,
permettra par la suite de visualiser et de quantifier les variations protéiques entre différents extraits.
554
Les protéines différentiellement exprimées pourront par
la suite être identifiées par des méthodes telles que la
spectrométrie de masse qui se compose d’une source où
s’effectuent l’ionisation et la désorption des ions, d’un
analyseur où les ions sont séparés en fonction de leur rapport masse sur charge (m/z) et d’un détecteur permettant
l’enregistrement et la quantification des ions [8]. Deux
modes majeurs d’ionisation sont principalement utilisés
pour l’étude des composés peptidiques à savoir, la désorption/ionisation laser assistée par matrice (Maldi-Tof) qui
permet de réaliser une empreinte peptidique après digestion
protéolytique et la spectrométrie de masse en mode tandem
(MS-MS) qui permet d’obtenir une microséquence d’acides
aminés. La technologie de type Seldi-Tof (surface enhanced laser desorption ionization time-of-flight) est une autre
approche protéomique qui associe deux principes d’analyse
des protéines, à savoir la chromatographie d’affinité par
rétention et la spectrométrie de masse [9]. Cette technique
permet la séparation, la détection et l’analyse des protéines
directement à partir d’échantillons biologiques complexes
avec une sensibilité de l’ordre de la femtomole et est particulièrement adaptée à l’étude de larges séries cliniques
[9, 10].
D’autres méthodes reposant sur les puces à protéines
(microarrays) ou les puces tissulaires (tissue microarrays)
ont été développées et permettent d’étudier les interactions
moléculaires avec divers partenaires moléculaires (protéines, peptides). Le concept de puces à protéines est fondé
sur un principe analogue aux puces à acides nucléiques
associant une étape d’imprégnation du substrat (anticorps,
antigène) sur un support suivie d’une étape de quantification. De telles approches sont très utiles pour l’analyse à
haut débit des protéomes et peuvent devenir à terme des
outils incontournables dans le domaine médical, en particulier pour le diagnostic et le pronostic des maladies
infectieuses, auto-immunes et cancéreuses [11].
À l’heure actuelle, l’approche protéomique demeure une
démarche impérative pour la découverte, l’identification
et la validation de nouveaux biomarqueurs. Trois voies
majeures sont intéressantes en protéomique des cancers.
Une première approche consiste à analyser la tumeur, ce qui
nécessite plus de préparation et éventuellement une microdissection et des étapes de séparation cellulaires. Une autre
méthode, plus exhaustive passe par l’étude des fluides biologiques tels que le plasma et le sérum. L’étude de la réponse
auto-immunitaire représente un autre volet important de
l’approche protéomique. À terme, ces différentes investigations pourront apporter des informations précieuses sur
l’hétérogénéité des tumeurs, sur les relations qui existent
entre les tumeurs primaires et leurs métastases et aideraient
à mieux déchiffrer les différentes voies de signalisation
intracellulaires menant au déclenchement et à la progression de la maladie [6].
Ann Biol Clin, vol. 70, n◦ 5, septembre-octobre 2012
Protéomique et cancer du sein
Altérations protéiques caractérisées
dans le cadre des cancers mammaires
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Altérations affectant le répertoire des protéines
cellulaires
La protéomique appliquée à des modèles cellulaires est une
voie innovatrice car les populations cellulaires sont pures et
homogènes. Bien que cette homogénéité représente un atout
en recherche fondamentale, elle reste un obstacle majeur
en recherche clinique. Cette voie permet néanmoins de
décrypter les différentes voies de signalisation cellulaires
associées au développement de la maladie et de caractériser des marqueurs cellulaires potentiels pouvant servir dans
le diagnostic ou le pronostic. Plusieurs travaux se sont inscrits dans cette thématique de recherche (tableau 1). Une
carte protéomique de tissus sains humains qui pourrait,
servir comme profil témoin a été établie lors de comparaisons avec des profils issus de tissus tumoraux mammaires
[12]. Cette étude a permis, par ailleurs, de différencier des
cellules myoépithéliales de cellules luminales mammaires.
L’analyse différentielle a permis d’identifier 170 protéines
présentes à des taux variables entre les deux tissus [12].
Westley et Rochefort ont détecté dans des lignées cellulaires mammaires une phosphoglycoprotéine de 46 kDa,
la cathepsine D, présente à des taux élevés dans les tissus tumoraux mammaires [13]. Cette augmentation serait
capable de promouvoir, in vitro, la prolifération des cellules
tumorales en activant les formes latentes des facteurs de
croissance et pourrait ainsi être associée à une augmentation
du risque de développement des métastases.
Un autre marqueur appartenant à la famille des protéines
du cytosquelette, la tropomyosine 1, a été caractérisé [14].
Cette protéine, réprimée dans les cellules cancéreuses,
serait étroitement associée au phénomène métastasique et
aurait un rôle de suppresseur de tumeurs [14]. Dans le
cadre d’une autre étude, Harbeck a évalué les taux du
complexe uPA-PAI-1 et montré que les concentrations plasmatiques de ce complexe augmentent chez des patientes
ayant une tumeur mammaire [15, 16]. D’autres altérations affectant les protéines du cytosquelette (vimentine,
desmine, laminine) ont été observées sur des lignées cellulaires tumorales (MDA-MB 231) [17]. Ces protéines
semblent être impliquées dans le processus tumoral étant
donné qu’une co-expression de la vimentine et de la kératine serait associée à une augmentation de la motilité
et de l’invasion des cellules tumorales mammaires [18].
Bergman a noté une nette augmentation du taux de certaines protéines nucléaires, de protéines intervenant dans
les réactions d’oxydoréduction, ainsi que des protéines du
cytosquelette dans des tumeurs mammaires [8].
D’autres marqueurs sont également surexprimés au niveau
des carcinomes mammaires. À titre d’exemple, on retrouve
Ann Biol Clin, vol. 70, n◦ 5, septembre-octobre 2012
la protéine disulfide isomérase (PDI), la protéine chaperonne BiP et la calréticuline dont le fragment N-terminal
aurait un effet inhibiteur sur l’angiogenèse [19-21]. Cette
découverte serait d’une grande importance, car la caractérisation de nouveaux inhibiteurs de l’angiogenèse représente
une voie très prometteuse dans la thérapie des cancers mammaires [22]. Par ailleurs, la protéine BiP s’associe avec un
grand nombre de protéines néosynthétisées et chaperonne
leur maturation et leur translocation à travers le réticulum endoplasmique [23]. Une étude intéressante menée par
Reddy a montré qu’un domaine transmembranaire de la
protéine BiP s’associe avec la pro-caspase 7, bloquant ainsi
son activation en caspase 7 et inhiberait ainsi l’apoptose
[24]. Des études récentes ont montré, dans le cadre du cancer du sein, une altération de l’expression d’autres protéines
notamment la phosphoglycérate kinase 1, la HSP27, la
glyoxalase 1 et les protéines kallicréines 5, 6 et 10 [25, 26].
Les travaux de Imai ont montré, par ailleurs, une surexpression de l’annexine-2 et de la galectine-1 [27]. Une étude
récente menée par Liang a permis de révéler une surexpression du facteur TGF, des inhibiteurs de protéases et
de la serpine E2 dans des cellules épithéliales tumorales
mammaires [28].
Les protéines membranaires sont également susceptibles
d’être impliquées dans le processus tumoral. Leur analyse est cependant plus délicate compte tenu de leur
hydrophobicité et des difficultés associées à l’isolement
des membranes cellulaires. Dans ce contexte, plusieurs
protéines membranaires issues de différentes lignées cellulaires tumorales ont été identifiées. Parmi ces protéines
on cite le récepteur de la tyrosine kinase (P61-YES) et
le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF)
[29]. Un autre exemple est celui du facteur de croissance NGF (nerve growth factor), facteur connu pour son
rôle stimulateur de la survie et de la différenciation des
neurones. D’une manière inattendue, il a été montré que
ce facteur serait exprimé au niveau des cellules néoplasiques mammaires, alors qu’il serait faiblement exprimé au
niveau des cellules épithéliales mammaires non tumorales
[30].
Altérations affectant le répertoire des protéines
plasmatiques
La détection précoce d’une tumeur mammaire grâce à des
marqueurs présents dans des liquides biologiques faciles
d’accès (sérum, plasma, urine), est une voie de recherche
très attrayante [31]. Les marqueurs protéiques circulants
sont généralement des protéines ou peptides, sécrétés ou
libérés par les cellules tumorales ou par leur environnement et seraient plus ou moins spécifiques de celles-ci. La
quantité idéale d’un marqueur circulant devrait être un estimateur indirect de la masse tumorale ou de l’agressivité de
555
Synthèse
Tableau 1. Protéines différentiellement exprimées dans le cadre des cancers mammaires et caractérisées par différentes approches
protéomiques.
Marqueurs identifiés
Fonction
Régulation dans
le cancer du sein
Méthode d’identification
Référence
Protéase
Cytosquelette
Cytosquelette
Surexpression
Inhibition
Surexpression
2-DE
2-DE
2-DE
[13]
[77]
[77]
Inhibition
HSP27
Annexine-2
Galectine-1
Chaperonne
Cytosquelette
Apoptose, prolifération
Surexpression
Surexpression
Surexpression
Hybridation in situ/
immunofluorescence
2-DE/Maldi-Tof
Test d’invasion sur Matrigel
2-DE/micro séquençage
Western blot/Elisa/
immunohistochimie
2-DE/Maldi-Tof/Tof-MS/MS
FD-LC-MS/MS
FD-LC-MS/MS
[14]
14-3-3 ␴
Vimentine
Protéine disulfide isomérase
Calréticuline
NGF (nerve growth factor)
Cytosquelette,
suppresseur de tumeurs
Suppresseur de tumeurs
Cytosquelette
Oxydations cellulaires
Chaperonne
Facteur de croissance
Protéolyse, coagulation,
angiogenèse
Protéolyse
Organisation du
cytosquelette, signalisation
Inhibiteur de protéases
Métabolisme lipidique
Sérines protéases
Recyclages des
protéines/dégradation
Transport du fer
Surexpression
Elisa
[94, 95]
Surexpression
Surexpression
Elisa
Elisa
[15, 16]
[38]
Surexpression
inhibition
Surexpression
Surexpression
Surexpression
2-DE/Maldi-Tof-MS
2-DE/Maldi-Tof-MS
Puces à protéines (Ciphergen)
Seldi-Tof/MS
[40]
[40]
[108]
[41]
[43]
Surexpression
Seldi-Tof/MS
[43]
Suppresseur de tumeurs
Métabolisme énergétique
Coagulation
Oxydations cellulaires
Chaperonne,
transport des protéines
Chaperonne
Cytosquelette
Prolifération,
suppresseur de tumeurs
Surexpression
Surexpression
Surexpression
Surexpression
Surexpression
Surexpression
Elisa
Serpa
Elisa
Elisa
Elisa compétitive
Immunohistochimie
[48]
[50]
[51]
[51]
[54]
[56]
Surexpression
Surexpression
Surexpression
Immunohistochimie
Serpa
Serpa
[56]
[58]
[58]
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Protéines cellulaires
Cathepsine D
Kératines K5, K6, K7, K17
Kératines K8, K18,
K19
Tropomyosine-1
Protéines plasmatiques
Tétranectine
uPA-PAI-I
CD105 (endogline)
␣1-antitrypsine
Apolipoprotéine A1
BC1, BC2, BC3
Kallicréines 4,5,10,15
Ubiquitine
Ferritine
Autoanticorps
p53
RS/DJ-1
Cardiolipine
␤-2 glycoprotéine
MnSOD (superoxyde dismutase)
HSP60
␣-B-crystalline
␤-tubuline
Prohibitine
la tumeur, permettant ainsi l’évaluation de la progression
tumorale et/ou l’efficacité thérapeutique.
À l’heure actuelle, l’utilisation des méthodes de préfractionnement, de précipitation sélective, de chromatographie
et de déplétion des protéines majoritaires a fait l’objet de
développements considérables afin de mieux caractériser
les altérations plasmatiques associées au développement
tumoral [32-37]. L’étape de fractionnement consiste
556
Inhibition
Surexpression
Surexpression
Surexpression
Surexpression
[80]
[17]
[19]
[20]
[30]
[25, 26]
[27]
[27]
généralement à subdiviser le protéome plasmatique afin
d’augmenter la proportion des protéines présentes en faible
quantité dans le plasma de départ.
À ce jour, parmi les marqueurs plasmatiques surexprimés
chez des patientes souffrant d’un cancer mammaire on
retrouve l’endogline (CD105). Cette protéine représente
le récepteur du facteur de croissance tumoral (TGF),
régulateur de la néovascularisation [38, 39]. Li et al. ont
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Protéomique et cancer du sein
montré que l’endogline serait une protéine indispensable
au déroulement de l’angiogenèse. Ils ont observé chez des
patientes souffrant d’un cancer mammaire métastasique,
un fort taux d’expression de cette protéine [38]. Un taux
très faible a été observé chez des patientes saines ainsi que
chez des malades ne présentant pas de métastases. À la
suite d’une chimiothérapie, la concentration plasmatique
de l’endogline chute fortement suggérant que cette protéine
pourrait être utile en tant que marqueur sérique thérapeutique. Dans le même cadre, Vejda et al. ont procédé à
une analyse comparative par 2-DE afin de rechercher les
altérations accompagnant le processus néoplasique. Ces
chercheurs ont montré que le plasma de patientes atteintes
d’un cancer du sein présente une altération de plusieurs
marqueurs protéiques capables d’interférer avec l’induction
de l’apoptose [40]. Ces facteurs anti-apoptotiques peuvent
inhiber sélectivement l’apoptose induite par Fas et
par la staurosporine. Ces chercheurs notent un niveau
plasmatique élevé de la chaîne ␥ de la laminine, de
l’␣1-acide glycoprotéine, de l’␣1-antitrypsine, de l’␣1antichymotrypsine, de l’antiplasmine, de l’haptoglobine
et du fibrinogène ␥. D’autres protéines voient, cependant,
leur concentration diminuer : l’albumine, la prealbumine
et l’apolipoprotéine A1.
L’implication de telles protéines dans la carcinogenèse
mammaire a été cependant fortement critiquée en raison
de leur abondance et de leur faible spécificité et sensibilité.
Dans le cadre d’autres études, une expression différentielle
du taux des kallicréines 4, 5, 10,11 et 15 et des protéines
HSP27 et 14-3-3 sigma a été observée dans le sérum de
patientes atteintes d’un cancer mammaire [41, 42].
Récemment, plusieurs études ont appliqué la chromatographie d’affinité de surface dans le but de caractériser des
marqueurs qui seraient utiles dans le diagnostic et le pronostic du cancer du sein [43]. Gonçalves et al., ont mené
une analyse, par Seldi-Tof/MS et ont montré une expression différentielle de l’haptoglobine et du fragment C3a
du complément [44]. Dans une étude récente, la protéine
chitinase 3-Like-1 (CHI3L1) a été caractérisée en tant que
marqueur sérique potentiel du cancer du sein dont les taux
corrèlent avec le mauvais pronostic et avec une courte durée
de survie [45].
Altérations affectant le répertoire
des autoanticorps
Bien que la détection d’autoanticorps soit une approche
encore nouvelle en cancérologie, elle représente
aujourd’hui une voie de recherche très attrayante et une stratégie innovatrice ayant des applications potentielles dans
le diagnostic et le pronostic des cancers mammaires [46].
De nos jours, les mécanismes moléculaires par lesquels
les antigènes secrétés ou libérés par les cellules tumorales
Ann Biol Clin, vol. 70, n◦ 5, septembre-octobre 2012
engendrent la formation d’anticorps demeurent inconnus.
Plusieurs travaux réalisés dans ce contexte suggèrent
néanmoins que le niveau d’expression protéique, la
localisation anormale de certaines protéines et surtout les
modifications post-traductionnelles peuvent représenter
des facteurs majeurs responsables du déclenchement d’une
telle réponse immunitaire [47].
Plusieurs travaux se sont inscrits dans cette thématique de
recherche (tableau 1). À titre d’exemple, les autoanticorps
anti-p53 ont été décrits comme étant surexprimés dans de
nombreux cancers, dont les cancers mammaires et les cancers colorectaux [48]. Une altération de la concentration
sérique des anticorps anti-p53 a été généralement associée
à une surexpression de la protéine p53 au sein de la tumeur
[49]. La protéine RS/DJ1 serait également impliquée
dans le déclenchement d’une réaction auto-immunitaire
ainsi qu’à la production d’autoanticorps anti-RS/DJ1 [50].
Zimmermann et al. ont montré l’existence d’autoanticorps
anti-cardiolipine et anti-bêta2 glycoproteine-1 dans le cadre
des cancers mammaires [51]. Les mécanismes précis gouvernant l’apparition d’une telle auto-immunité ne sont pas
encore élucidés.
D’autres études rétrospectives ont souligné l’importance
des autoanticorps dirigés contre les peroxyredoxines
comme étant des marqueurs potentiels de diagnostic, de
pronostic et seraient utiles dans la prévention de la maladie. Une étude immuno-protéomique réalisée dans le cadre
du cancer du poumon, a montré, en effet, que les autoanticorps anti-peroxyredoxine 1 existent chez 47 % des malades
alors que leur fréquence est de 8 % chez les témoins [52].
Fujita et al. ont montré, par ailleurs, que la peroxyredoxine
VI se comporterait comme un marqueur de bon pronostic chez les sujets atteints d’un cancer de l’œsophage [53].
La présence d’autoanticorps dirigés contre la manganèse
superoxyde dismutase (Mn-SOD) et la protéine disulfide
isomérase (PDI) a été également rapportée dans le cadre
des cancers mammaires [54]. D’une manière analogue
aux peroxyredoxines, de telles protéines sont également
exprimées dans diverses conditions de stress oxydatif et
au cours du processus de la carcinogenèse. Bien que les
mécanismes impliqués dans le développement de ces anticorps demeurent inconnus, leur présence a été reliée à
leur taux d’expression élevé au niveau des tissus tumoraux
[55].
Les protéines chaperonnes HSP 60 et alpha ␤-crystalline
sont deux autres marqueurs protéiques immunoréactifs
observés dans le cadre du cancer du sein. Des résultats
récents laissent penser que l’alpha ␤-crystalline pourrait
constituer une cible de choix pour le contrôle des voies
de l’apoptose et une cible moléculaire intéressante pour
explorer l’évolution et l’origine des tumeurs mammaires
[56]. La protéine HSP60 pourrait également servir comme
marqueur de pronostic d’autant plus que son expression
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Synthèse
corrèle avec la présence de métastases ganglionnaires [57].
Ces résultats laissent penser que les altérations moléculaires
menant à une réaction immunitaire dirigée contre des antigènes du système de repliement des protéines peuvent être
des marqueurs importants du développement des tumeurs
mammaires.
D’une manière analogue aux protéines chaperonnes, une
immunoréactivité importante a été également observée
contre des protéines du cytosquelette. Une réponse humorale dirigée contre la ␤ tubuline a été ainsi décrite chez
des patientes tunisiennes souffrant d’un cancer du sein
invasif [58]. Une étude menée par Jalbout et al. a signalé
également la présence d’autoanticorps dirigés contre cette
protéine et a suggéré que de tels autoanticorps peuvent
servir comme marqueurs sérologiques importants dans le
diagnostic des carcinomes nasopharyngés en Tunisie [59].
Les cytokératines 8 et 18 sont deux autres composantes
majeures du cytosquelette et des cibles privilégiées du système immunitaire [58, 60]. Des anticorps dirigés contre les
cytokératines 8 et 18 ont été également rapportés dans le
sérum de patientes atteintes de cancers mammaires ainsi
que chez des sujets sains [58, 61]. Plusieurs travaux laissent
penser dans ce contexte, que la présence de tels autoanticorps chez des sujets sains serait un phénomène normal
[61]. Bien que le mécanisme responsable de cette immunoréactivité chez les sujets normaux reste à déterminer, cette
production d’autoanticorps est probablement due à une
mauvaise réorganisation des cytokératines qui peut se produire durant l’apoptose. Il a été suggéré en outre que les
antigènes immunodominants du cytosquelette peuvent être
la première cible du système immunitaire en présence ou
non d’une pathologie maligne [62]. D’autres protéines, participant aux défenses antioxydatives et jouant un rôle crucial
dans l’assemblage des composants de la chaîne respiratoire mitochondriale, seraient également à l’origine d’une
réponse auto-immunitaire [63]. La prohibitine en est un cas
typique et serait impliquée dans le contrôle du cycle cellulaire, dans la différenciation et dans la suppression de la
progression tumorale. Elle est, par ailleurs, connue pour ses
interactions avec les protéines intervenant dans la régulation
du cycle cellulaire tels que Rb/E2F et p53 [63]. Nos travaux ont montré, dans ce cadre, la présence d’autoanticorps
dirigés contre cette protéine chez des patientes atteintes
d’un cancer du sein [58]. Les protéines hnRNP K et A2/B1
sont deux autres marqueurs protéiques associés, également,
à une réponse humorale chez des patientes atteintes de
cancers mammaires. Ces protéines sont impliquées dans
l’apoptose, l’épissage et le transport des ARNm, ainsi que
dans l’activation de c-Myc [64]. Bien que les mécanismes
associés au développement de cette immunogénicité ne
soient pas encore élucidés, il est probable que des altérations affectant les protéines impliquées dans les voies de
558
l’apoptose soient les éléments responsables du développement de cette réponse humorale [65].
Les sous-types moléculaires des cancers du sein
et les marqueurs associés
Avec le développement de nouveaux outils biologiques, et
notamment l’utilisation de techniques à haut débit, il a été
possible d’ajouter à la classification histologique une classification moléculaire des différents types de cancers du sein.
Cinq sous-types majeurs ont ainsi été identifiés sur la base
de l’expression différentielle d’environ 500 marqueurs à
savoir, luminal A, luminal B, basal, ERBB2 et normal [66].
Ces différentes catégories moléculaires présentent des pronostics différents, ce qui apporte un intérêt majeur dans la
thérapeutique des cancers mammaires. Le sous-type luminal A correspond à des cancers exprimant les récepteurs
aux estrogènes et présente un pronostic plus favorable que le
type luminal B (ER+). Le profil protéique du groupe luminal
(A, B) est caractérisé par l’expression des cytokératines 8,
18 et 19 avec des formes histologiques particulières (lobulaire, mucineux, carcinome canalaire infiltrant de grades
I et II). Le niveau d’expression du marqueur KI67 permet de différencier entre les sous types A et B. Il faut
noter que les carcinomes présentant les mutations héréditaires BRCA2 appartiennent à ce groupe moléculaire.
D’une manière analogue aux cancers mammaires triple
négatifs (RE- RP- HER2-), les cancers basaux n’expriment
ni les récepteurs hormonaux ni HER2. Ils surexpriment
cependant les régulateurs du cycle cellulaire, notamment
les cyclines, la P-cadhérine et CD44 [67]. Les tumeurs de
type basal expriment également des marqueurs protéiques
tels que l’actine et les cytokératines 5, 6, 14, l’intégrine ␤4
et MMP-7. Par ailleurs, il est possible de subdiviser le soustype basal en A et B [68]. Le sous-type basal B peut être
déterminé par l’expression de marqueurs protéiques tels
que la vimentine. Les carcinomes de type basal regroupent
les carcinomes de type médullaire, les carcinomes liés à
une mutation de BRCA1, les carcinomes canalaires infiltrants (grade 3) et les carcinomes métaplasiques [69]. Le
sous type ERBB2 se caractérise par une forte expression
de HER2 et l’absence de récepteurs aux estrogènes. Il peut
être la cible d’anticorps qui inhibent la voie HER2 tel que
le trastuzumab (Herceptin® ) ou un inhibiteur de tyrosines
kinases tel que le lapatinib [70]. En pratique clinique, ce
type moléculaire correspond aux carcinomes infiltrants de
grades 2 et 3. Le sous-type normal présente une expression
protéique et génique proche de celle du tissu mammaire
normal. Actuellement, il est bien établi que les cancers
du sein inflammatoires contiennent les cinq sous-types
moléculaires avec une prédominance des cancers basaux
et ERBB2 [71, 72]. Les cancers du sein médullaires sont
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Protéomique et cancer du sein
exclusivement basaux, alors que les cancers du sein lobulaires seraient de deux types luminal et normal [73].
Bien que d’importants efforts aient été employés afin de
caractériser les marqueurs protéiques associés à chaque
sous-classe, il reste 10 à 15 % de tumeurs non classées qui
n’appartiennent à aucun des groupes précédemment décrits.
Des analyses plus approfondies sont ainsi nécessaires afin
d’améliorer cette classification moléculaire des cancers
mammaires. À terme, l’intégration conjointe de la classification histologique et de la classification moléculaire
devrait permettre une meilleure approche des traitements,
de la prise en charge des patientes et de la prédiction de la
réponse aux différentes thérapies anti-tumorales.
Cibles protéiques ayant un impact
dans la thérapeutique, le diagnostic
et le pronostic des cancers mammaires
Autrefois considérées comme des méthodes lourdes,
délicates et difficilement reproductibles, les approches protéomiques ont considérablement évolué, ce qui représente
un atout capital quant à leur application clinique [74]. Il
est aussi fort probable que l’analyse protéomique pourrait
se généraliser rapidement en clinique au cours des prochaines années, ce qui pourrait constituer un outil majeur
dans le diagnostic des cancers mammaires, le pronostic, le
suivi post-thérapeutique et l’appréciation de l’efficacité des
traitements. L’application clinique future des biomarqueurs
individuels ou regroupés sous forme de panels (profils protéiques) nécessite, cependant, des étapes de validation, de
standardisation des variables pré-analytiques et analytiques
et de reproductibilité entre les différents travaux [75]. À
cela s’ajoutent les obstacles majeurs qu’il faudra résoudre
et qui seraient liés à l’hétérogénéité des tumeurs, ainsi qu’à
la gestion de l’ensemble des données communes à toutes
les analyses.
L’identification par des approches protéomiques de marqueurs tumoraux impliqués dans le développement de la
pathologie mammaire a permis d’identifier diverses cibles
thérapeutiques potentielles pouvant servir à la mise au point
de médicaments, dans le diagnostic et le pronostic de cette
maladie [76]. Dans ce cadre, Trask et al. ont montré, à la
suite d’une étude comparative par 2-DE, que les cellules
épithéliales mammaires expriment les kératines K5, K6,
K7 et K17, tandis que les cellules tumorales produisent
plutôt les kératines K8, K18 et K19 [77]. Une telle altération de l’expression des kératines a été confirmée in vivo
sur des masses tumorales mammaires et est actuellement
exploitée en histopathologie pour différencier des cellules
épithéliales bénignes de cellules épithéliales malignes [77].
L’approche protéomique combinant la 2-DE/Maldi-Tof, a
montré aussi une surexpression des protéines du cytosquelette notamment la vimentine, la ␤5-tubuline et l’actine G
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dans le cadre des carcinomes canalaires infiltrants mammaires [78]. Ces protéines semblent être impliquées dans
l’invasion tumorale et pourraient avoir un rôle dans le pronostic de la maladie. L’annexine-2, la galectine-1 et la
tropomyosine-1 semblent aussi avoir un rôle important dans
la progression tumorale et seraient potentiellement utiles en
tant que cibles thérapeutiques de la maladie [27].
Reddy a montré qu’un domaine transmembranaire de la
protéine GRP 78 serait capable de former un complexe
avec la pro-caspase 7, bloquant son activation en caspase 7
et inhibant ainsi l’apoptose [24]. La localisation de la protéine cellulaire GRP78 à la surface des cellules cancéreuses
offre, par ailleurs, une excellente opportunité pour cibler
ce marqueur dans le domaine de la thérapie antitumorale
[79]. Une autre étude protéomique, a permis de caractériser la protéine 14-3-3 ␴, comme marqueur précoce de la
cancérisation mammaire. La forme 14-3-3 sigma est fortement inhibée dans les carcinomes primaires du sein ainsi
que dans des lignées cellulaires tumorales (MCF-7, MDAMB-231). Ces résultats ont permis d’attribuer le rôle de
suppresseur de tumeurs à cette protéine [80]. Par ailleurs,
Chen et al. [81] ont souligné l’impact thérapeutique de
ce marqueur protéique dans la carcinogenèse mammaire.
En effet, la protéine 14-3-3 ␴ favoriserait l’activation de
l’apoptose induite par le célécoxib, inhibiteur de la cyclooxygénase 2. La protéine 14-3-3 ␴, potentiel suppresseur de
tumeurs, serait induite à la suite d’une altération de l’ADN
de la cellule et son intervention entraînerait un arrêt du cycle
cellulaire à la phase G2 [82]. Cette protéine est d’ailleurs
inhibée par méthylation dans une grande proportion des carcinomes mammaires suggérant la possibilité d’utiliser cette
voie dans le diagnostic et le traitement de la maladie [83].
Une étude réalisée par Han et al. a montré, par ailleurs,
que la protéine 14-3-3 représenterait une cible thérapeutique potentielle pouvant affecter l’activité antitumorale de
la cisplatine [84].
D’autres études protéomiques ont souligné l’implication
des protéines chaperonnes dans la carcinogenèse mammaire. Une étude récente a souligné, dans ce cadre, qu’une
surexpression de la protéine HSP90 corrélerait avec une
diminution de la survie et serait associée à un statut
Her2/neu positif, à la présence de récepteurs ectrogéniques,
à une taille tumorale large, un grade SBR élevé et à la
présence de métastases ganglionnaires lymphatiques [85].
Par ailleurs, une surexpression de HSP90 au sein des cellules tumorales à la suite d’une induction par le facteur de
croissance FGF-2 a été décrite [86]. L’utilisation d’un inhibiteur spécifique de HSP90, la geldanamycine, a montré
que l’expression de cette protéine chaperonne serait nécessaire à la stimulation mitogénique des cellules MCF7 par le
facteur FGF-2. Ces résultats montrent ainsi le rôle important joué par la HSP90 dans le contrôle de la croissance
des cellules tumorales mammaires ouvrant ainsi la voie
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Synthèse
vers des applications thérapeutiques ciblant cette protéine
moyennant des inhibiteurs spécifiques [86]. D’après nos
travaux, nous avons noté aussi une surexpression d’autres
protéines chaperonnes, notamment la calréticuline dans des
carcinomes canalaires infiltrants mammaires [78]. Des travaux récents soulignent dans cette voie que la transfection
des cellules tumorales mammaires MCF7 par le gène de
la calréticuline et la présentation de cette protéine à la
surface des cellules rendaient celles-ci plus susceptibles à
l’apoptose immunogénique en comparaison à des cellules
témoins [87]. Il est aussi intéressant de noter que des agents
cytotoxiques tels que les anthracyclines seraient capables
d’induire l’exposition de la calréticuline à la surface des
cellules tumorales en voie d’apoptose facilitant ainsi leur
phagocytose par les cellules dendritiques [88].
L’activateur du plasminogène de type urokinase (uPA)
et son inhibiteur principal (PAI-1) sont également des
marqueurs importants dans le cadre de la carcinogenèse mammaire. En effet, le complexe uPA-PAI-1 joue
un rôle important dans l’invasion tumorale, la prolifération, l’adhésion, la migration cellulaire et dans la
néoangiogenèse tumorale. Ce complexe permet aussi de
classer les patientes sans envahissement ganglionnaire et
post-ménopausées (ER+, HER-2, grade II) en groupes pronostiques distincts [89]. La valeur pronostique d’uPA-PAI-1
est atteinte avec un niveau de preuve élevé (LOEI). La
valeur prédictive de réponse à une chimiothérapie de ce
complexe atteint toutefois un niveau intermédiaire (LOEII)
et reste à vérifier, notamment avec un suivi des sujets
étudiés.
Par ailleurs, d’autres études ont montré une corrélation positive entre les concentrations sériques et tissulaires du facteur
VEGF et la surexpression de la protéine P53. Bien que
des étapes de validation soient nécessaires, ce facteur de
croissance pourrait être un marqueur utile à exploiter en
parallèle aux standards cliniques, puisqu’il représente l’une
des molécules clés de l’angiogenèse [90-92]. Le bévacizumab (Avastin® ), anticorps monoclonal ciblant le facteur
VEGF inhiberait, en effet, sa liaison avec son récepteur
spécifique (VEGF-R) et entraînerait une régression des
vaisseaux sanguins et un arrêt de la croissance tumorale
[93]. Hogdall et al. ont signalé, par ailleurs, la surexpression d’une protéine plasmatique, la tétranectine chez des
patientes ayant un carcinome de l’ovaire ou un carcinome
métastasique du sein. Corrélant avec le taux de survie, la
tétranectine serait un bon marqueur qui pourrait être inclus
dans de futures études cliniques [94, 95].
D’autres travaux ont noté une surexpression de HER-2/neu
chez des patientes atteintes de cancers mammaires qui serait
associée à l’agressivité tumorale [96, 97]. Actuellement,
un anticorps monoclonal, le trastuzumab (Herceptin® ),
est utilisé en thérapie anticancéreuse et permet d’inhiber
la fixation de Her2/neu sur son récepteur. Ce traitement
560
est administré en situation adjuvante chez des patientes
atteintes de cancers mammaires et permet de diminuer le
risque de rechute à deux ans de 36 % mais n’augmente
pas, cependant, la survie globale [98, 99]. L’utilisation de
l’Herceptin® dans le traitement du cancer du sein métastatique en association avec la chimiothérapie montre une
amélioration du taux de survie chez les patientes. Les données disponibles dans la littérature montrent, par ailleurs,
que le dosage des concentrations sériques de HER-2/neu
devrait prendre une place plus importante à l’avenir dans la
surveillance des patientes atteintes de cancers mammaires
[100].
D’une manière analogue à HER-2/neu, une surexpression
du récepteur d’estrogène (RE) a été également observée
dans le cancer du sein [101]. Ce marqueur représente,
actuellement, une cible privilégiée de l’hormonothérapie,
qui agit soit par arrêt de la sécrétion du ligand ectrogénique,
soit par interférence avec l’interaction ligand-récepteur
[102]. Cette cible continue de faire l’objet d’intenses
recherches visant à inhiber la prolifération tumorale. De
même, les récepteurs du facteur de croissance épidermique
(R-EGF) peuvent jouer un rôle clé dans le traitement
des cancers mammaires. Deux approches thérapeutiques
visant spécifiquement les récepteurs d’EGF sont particulièrement intéressantes à savoir les anticorps monoclonaux
anti-REGF (Cetuximab® et Theracim® ) et les inhibiteurs
des tyrosines kinases [103].
Avec l’avènement des nouveaux outils de la protéomique,
notamment les techniques de protéomique à haut débit, il
devient aussi possible de déterminer une signature moléculaire d’une tumeur donnée (profil protéomique) associant
une combinaison spécifique de marqueurs déterminés. De
telles signatures, en association avec les paramètres clinicopathologiques, devraient permettre le dépistage de la
maladie à un stade précoce précédant l’apparition des signes
cliniques. La caractérisation de tels profils protéiques associant divers marqueurs tumoraux ayant un intérêt dans le
pronostic et le diagnostic revêt également un intérêt considérable dans la thérapeutique des cancers mammaires. Ce
champ d’investigation est actuellement dominé par la technologie de type Seldi-Tof [104]. De nombreuses études ont
utilisé cette approche afin d’identifier des signatures tumorales caractérisant différents types de cancers, notamment
les cancers de l’ovaire, du pancréas, du foie, de la prostate
et de la vessie [105]. Cette technique présente cependant
un handicap majeur qui relève de la difficulté à identifier ultérieurement les protéines constituant les signatures
protéomiques.
Les premiers succès de cette méthode ont été enregistrés
dans le cadre du cancer de l’ovaire et lors de la différentiation du cancer de la prostate de l’hyperplasie prostatique
bénigne [106]. Dans le cadre des cancers mammaires, de
nombreuses études comparatives ont permis d’identifier des
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Protéomique et cancer du sein
profils protéiques sériques ayant une sensibilité variant de
76-96 % et une spécificité de 85-93 % pouvant différencier les patientes atteintes de cancers mammaires et les
témoins [107]. Une étude rétrospective sur 169 sérums (103
échantillons issus de patientes ayant un cancer mammaire
et 66 extraits de contrôles saines) a montré une surexpression de trois marqueurs sériques : breast cancer protein 1
(BC1 ; 4,3 kDa), breast cancer protein 2 (BC2 ; 8,1 kDa)
et breast cancer protein 3 (BC3 ; 8,9 kDa) [108]. En reprenant la même méthodologie, une autre étude réalisée sur 89
sujets (49 patientes et 40 contrôles) a montré, au contraire,
la présence d’un seul pic de 8 129 Da pouvant correspondre
à BC2, ainsi que la présence de deux autres pics protéiques
nommés BC1a (4 286 Da) et BC1b (4 302 Da) [109].
Une seconde étude, portant sur 176 sérums (93 patientes
et 83 contrôles) a permis d’identifier le marqueur BC1
comme correspondant au fragment de la chaîne lourde H4
de l’inhibiteur inter-alpha de la trypsine ; les pics BC2 et
BC3 dérivent d’une même protéine issue du système du
complément, à savoir, la protéine C3a. BC2 représenterait
une forme clivée de C3a alors que BC3 serait la protéine
C3a, délestée d’une arginine en position C-terminale [110].
Dans le même cadre, Hu et al. ont identifié un panel de 4
marqueurs (17,3, 26,2, 5,7 et 8,9 kDa) à partir d’une série
de 132 sérums [111]. Les profils protéomiques établis par
Becker ont révélé une signature protéique présentant 107
pics, qui serait caractéristique des patientes porteuses d’une
mutation du gène BRCA1 [112]. D’après cette étude, certains pics ayant une masse moléculaire de 4 285 et 4 306 Da
pourraient correspondre aux marqueurs BC1a et BC1b
retrouvés dans le cadre d’autres travaux [109, 110].
L’approche Seldi-Tof a été appliquée également au pronostic et au suivi thérapeutique. En effet, une étude portant sur
98 patientes atteintes d’un cancer mammaire a pu identifier
une signature composée de six pics permettant de prédire l’envahissement ganglionnaire métastatique [113]. Une
autre étude protéomique a permis d’identifier un panel protéique complexe formé de 40 pics permettant l’appréciation
du pronostic. Parmi les protéines identifiées on retrouve
l’haptoglobine, le fragment C3a du complément, la transferrine, les apolipoprotéines C1 et A1 [44]. Une surexpression
conjointe de l’ubiquitine et de la chaîne légère de la ferritine
au niveau d’extraits cytosoliques pourrait aussi être associée
à un bon pronostic dans le cadre des cancers mammaires
[43].
acteurs moléculaires associés au développement et à la
progression des cancers mammaires. Plusieurs études ont
montré cependant que l’impact de marqueurs protéiques
individuels dans le diagnostic, le pronostic ou la thérapeutique reste négligeable. Ainsi, il devient de plus en plus
évident que l’association de plusieurs marqueurs identifiés
par des approches protéomiques ou génomiques dans des
panels protéiques puisse avoir un impact meilleur dans le
diagnostic, la classification et le suivi des patientes. Une
étude menée par Bini et al. a montré, en effet, après comparaison avec les banques de données (Swiss-2D Page), qu’un
profil protéique particulier associant divers marqueurs
tumoraux (GRP94, GRP78, GRP75, HSP60, calréticuline,
PDI, PPIA, aldolase, glycéraldehyde 3P déshydrogénase,
thiorédoxine, cytochrome c oxydase, ␤-tubuline, MIF)
serait un indicateur d’un état néoplasique mammaire [19].
D’autres travaux ont recherché par l’intermédiaire de puces
tissulaires ou tissue microarrays (TMA) l’impact de détecter plusieurs marqueurs protéiques cellulaires à la fois sur
le diagnostic et le suivi thérapeutique des patientes ayant
un cancer mammaire. A titre d’exemple, Charafe-Jauffret
et al. ont étudié l’expression de 8 protéines (E-cadhérine,
EGFR, récepteurs hormonaux ER et EP, MIB1, ERBB2,
MUC1 et p53) sur une série de 80 tumeurs inflammatoires
du sein, qu’ils ont comparé ensuite à une série témoin de
552 tumeurs mammaires non inflammatoires [114]. À la
suite d’une analyse multivariée, ils ont établi un phénotype inflammatoire associant cinq marqueurs protéiques
incluant l’E-cadhérine, les récepteurs hormonaux, MIB1,
HER2 et MUC1, ce qui rend possible le diagnostic du cancer du sein inflammatoire dans 90,5 % des cas. Par ailleurs,
l’expression d’un panel de 33 marqueurs protéiques montre
qu’une signature protéique associant 9 marqueurs hautement prédictifs du risque métastatique (SHARP-2, STAT1,
eIF4E, pmapKAPk-2, pAKT, caveolin, VEGF, FGF-1 et
CK2␣) permet de classer 82,32 % [115] des patientes avec
une sensibilité de 92,55 % et une spécificité de 81,59 %.
Dans le même contexte, Desmetz et al. ont montré que
l’étude de la réponse auto-immunitaire en considérant un
panel d’antigènes tumoraux augmentait la sensibilité du
diagnostic du cancer du sein [116]. Il apparaît d’après cette
étude que la combinaison de 5 antigènes tumoraux (PPIA,
PRDX2, FKBP52, HSP60 et MUC1) au sein d’un même
panel permettait de différencier des patientes présentant des
stades non avancés de sujets sains.
Intérêt de l’identification de signatures
moléculaires (panels protéiques)
dans le cadre des cancers mammaires
Conclusion
À l’heure actuelle, les approches protéomiques en
combinaison avec les études immunohistochimiques ont
largement contribué à la caractérisation de nouveaux
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L’approche protéomique représente actuellement un
exploit extraordinaire et occupe une position clé dans la biologie moderne. Les approches protéomiques actuelles présentent cependant certaines limites. En effet, les altérations
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Synthèse
affectant des cibles primaires faiblement abondantes (proou anti-oncogènes, protéines membranaires) sont souvent
difficiles à mettre en évidence par les approches actuelles.
Une autre limite serait liée aux problèmes de validation,
de standardisation des variables, d’hétérogénéité des résultats ainsi qu’à la gestion globale de l’ensemble des données
communes à toutes les analyses. En dépit de ces handicaps majeurs et bien que des validations dans des études
cliniques futures soient nécessaires, les explorations protéomiques ont abouti ces dernières années à l’émergence de
nouveaux acteurs moléculaires susceptibles de mieux prédire le potentiel évolutif de la maladie. La protéomique a
également ouvert des perspectives prometteuses aussi bien
en recherche fondamentale pour une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires contrôlant le cycle
cellulaire, qu’en biomédecine pour l’identification de nouveaux marqueurs liés à la cancérogenèse et à la thérapie
clinique. Grâce à de tels marqueurs, la recherche de nouvelles voies thérapeutiques ciblées, malgré l’hétérogénéité
des tumeurs, viendra sans doute, dans l’avenir, augmenter
considérablement les chances de traiter les cancers mammaires. L’utilisation combinée de ces nouvelles approches
avec les techniques traditionnelles de diagnostic des cancers mammaires pourrait permettre, à terme, une détection
plus précoce des tumeurs et mener à une meilleure prise en
charge des patientes.
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