Spinal muscular atrophy associated with progressive myoclonic

Spinal muscular atrophy associated with progressive
myoclonic epilepsy is caused by mutations in ASAH1
Les amyotrophies spinales (SMA) sont caractérisées par une
dégénérescence des motoneurones spinaux. Si la forme la plus
fréquente est liée aux mutations du gène SMN1, d’autres formes ont été décrites associant
notamment une SMA à une épilepsie myoclonique progressive (SMA-PME). A partir de l’analyse de 3
familles et en combinant une analyse de liaison génétique pangénomique au séquençage de l’exome
entier, notre équipe a identifié des mutations du gène ASAH1 codant l’acide céramidase, la mutation
prévalente étant une mutation faux sens. Cette mutation conduit à une réduction modérée de
l’activité enzymatique. Le knock-down du gène orthologue chez le zébrafish a révélé des anomalies
marquées des axones moteurs associées à une apoptose des motoneurones. Ces résultats révèlent
un spectre inattendu des phénotypes associés à des mutations de ASAH1 : une activité inférieure à
10% conduit à la maladie de Farber de début très précoce, d’évolution sévère aboutissant au décès
avant 2 ans et caractérisée par des manifestations cutanées, articulaires et laryngées absentes dans
les SMA-PME. Une réduction plus modérée de l’activité enzymatique (30%) conduit au phénotype
SMA-PME débutant plus tardivement par une atteinte du système nerveux central (SNC). La gravité
de la maladie de Farber masque probablement l’atteinte du SNC de survenue plus tardive. Les
approches thérapeutiques développées dans la maladie de Farber peuvent donc s’appliquer aux
SMA-PME de diagnostic désormais possible.
Spinal muscular atrophy (SMA) is characterized by the degeneration of lower motor neurons. The
most frequent form is linked to mutations of the SMN1. Childhood SMA associated with progressive
myoclonic epilepsy (SMA-PME) is a rare autosomal recessive disease unlinked to SMN1 mutation.
Through linkage analysis, homozygosity mapping and exome sequencing in three unrelated SMAPME families, we identified a homozygous missense mutation (c.125C>T) in ASAH1 in affected
children of two families and the same mutation associated with a deletion of the whole gene in the
third one. Expression studies of the missense mutation showed an acid ceramidase activity deficiency
of 32% of the normal value. Morpholino knockdown of ASAH1 ortholog in zebrafish led to a marked
loss of motor neuron axonal branching associated with increased apoptosis in the spinal cord. Our
results reveal a wide phenotypic spectrum associated with ASAH1 mutations. An acid ceramidase
activity below 10% results in Farber disease, an early onset disease starting with subcutaneous
lipogranulomata, joint pains and hoarseness of the voice whereas a higher residual activity may be
responsible for SMA-PME, a later onset phenotype restricted to the CNS and starting with lower
motor neuron disease.
American Journal of Human Genetics, 14 juin 2012
Légende photo : Une réduction modérée (30%) de l’activité de l’acide céramidase conduit, chez l’homme, à une
amyotrophie spinale associée à une épilepsie myoclonique progressive. Le knock down du gène orthologue chez
le zebrafish conduit à des anomalies marquées des axones moteurs (M) par rapport aux contrôles internes (K,
L). Zhou et al sous presse
Contact chercheur :
Judith Melki
UMR-788, Inserm et Université Paris 11
80 rue du Général Leclerc, Hôpital Bicêtre
Tél. : 01 4959 5370
[email protected]