Données actuelles et modalités d`utilisation de l`aripiprazole dans le

L’Encéphale (2008) 34, 82—92
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journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
THÉRAPEUTIQUE
Données actuelles et modalités d’utilisation de
l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Present data and treatment schedule of aripiprazole
in the treatment of schizophrenia
F. Limosin a,∗, J.M. Azorin b, M.O. Krebs c, B. Millet d, J. Glikman e,
V. Camus f, M.A. Crocq g, J. Costentin h, J. Daléry i
a
Service de psychiatrie des adultes, université de Reims, hôpital Robert-Debré, avenue du Général-Koenig, 51092 Reims cedex,
France
b
SHU de psychiatrie adultes, hôpital Sainte-Marguerite, 270, boulevard Sainte-Marguerite, 13274 Marseille cedex 9, France
c
Service hospitalo-universitaire de psychiatrie, hôpital Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France
d
Service hospitalo-universitaire de psychiatrie, 108, avenue du Général-Leclerc, 35011 Rennes cedex, France
e
EPS de Ville-Evrard, 202, avenue Jean-Jaurès, 93330 Neuilly-Sur-Marne, France
f
Clinique psychiatrique universitaire, hôpital Bretonneau, 37044 Tours cedex 9, France
g
Service de psychiatrie de l’adolescent, centre hospitalier, B.P. 29, 68250 Rouffach, France
h
Unité de neuropsychopharmacologie F.R.E 2735 CNRS, faculté de médecine et pharmacie de Rouen et unité de neurobiologie
clinique, CHU Charles-Nicolle, 76000 Rouen, France
i
CHS Le-Vinatier, 95, boulevard Pinel, 69500 Bron cedex, France
Reçu le 17 octobre 2007 ; accepté le 4 décembre 2007
MOTS CLÉS
Aripiprazole ;
Schizophrénie ;
Antipsychotique ;
Tolérance
∗
Résumé Parmi les antipsychotiques de deuxième génération, l’aripiprazole dispose d’un nouveau profil pharmacologique, différencié principalement par un effet agoniste partiel des
récepteurs dopaminergiques D2 et D3. Cinq études d’efficacité à court terme, portant sur
1648 patients souffrant de schizophrénie ou de troubles schizoaffectifs en rechute aiguë, ont
démontré une efficacité supérieure au placebo et comparable à celle de l’halopéridol et de
la rispéridone. Le profil de tolérance à court terme se caractérise par une moindre incidence
des effets secondaires extrapyramidaux et de la somnolence que sous halopéridol. Deux mille
six cents quatre-vingt-cinq patients ont été suivis à long terme (26 à 52 semaines) dans cinq
études cliniques versus placebo et halopéridol, olanzapine, quétiapine et rispéridone : cellesci démontrent une efficacité comparable aux autres antipsychotiques sur le maintien de la
réponse au traitement et sur le délai avant rechute. Les effets secondaires classiques des
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : fl[email protected] (F. Limosin).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2008.
doi:10.1016/j.encep.2007.12.003
Données actuelles et modalités d’utilisation de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
83
antipsychotiques diminuent à long terme ; versus olanzapine, un profil de tolérance glucidique
et lipidique nettement en faveur de l’aripiprazole est complété par une moindre incidence
de l’hyperprolactinémie. L’aripiprazole est efficace sur l’ensemble des dimensions de la schizophrénie : symptomatologie positive et négative, dépressive et anxieuse. Il semble avoir un
intérêt tout particulier sur la dimension cognitive, ce qui devrait inciter à explorer plus complètement sa place dans le traitement des schizophrénies débutantes. Son schéma thérapeutique
et ses modalités d’instauration sont des critères essentiels dans le succès du traitement, en
particulier lors des substitutions aux autres antipsychotiques. L’originalité pharmacologique et
clinique de l’aripiprazole pourrait justifier la terminologie d’ « antipsychotique de troisième
génération ».
© L’Encéphale, Paris, 2008.
KEYWORDS
Aripiprazole;
Schizophrenia;
Anti-psychotic;
Tolerance
Summary Among the second generation antipsychotics, aripiprazole presents a new pharmacological profile, basically differentiated by a partial agonist effect on the D2 and D3
dopaminergic receptors. Five short-term efficacy studies, conducted on 1648 patients presenting with schizophrenia or acute relapse of schizoaffective disorders, demonstrated the
greater efficacy of aripiprazole than the placebo and comparable efficacy to that of haloperidol and risperidone. The short-term tolerance profile was characterised by a lesser incidence
of the extrapyramidal side effects and drowsiness than with haloperidol. Two thousand six hundred and eighty five patients were followed-up over a period of 26 to 52 weeks in five clinical
trials versus a placebo and haloperidol, olanzapine, quetiapine and risperiodone: demonstrated
efficacy in maintaining the response to treatment and on the delay before relapse was comparable to the other antipsychotics. The classical side effects of antipsychotics decreased in the
long-term. Versus olanzapine, a glucid and lipid profile, clearly in favour of aripiprazole, was
completed by a lesser incidence of hyperprolactinaemia. Aripiprazole is effective on all the
dimensions of schizophrenia: the positive and negative and depressive and anxious symptomatology. It appears to be of interest, notably on the cognitive dimension, which should motivate
more in-depth exploration of its place in the treatment in the early stages of schizophrenia.
Its therapeutic schedule and the methods of initiation are an essential criterion to the success
of treatment, notably during the substitution of other antipsychotics. The clinical and pharmacological originality of aripiprazole would justify the terminology of a ‘‘third generation
antipsychotic’’.
© L’Encéphale, Paris, 2008.
Introduction
En dépit des progrès récents dans la compréhension des processus neurobiologiques impliqués, la schizophrénie reste
une maladie complexe dans ses déterminismes et difficile
à traiter. En 1952, l’utilisation des premiers neuroleptiques
définis par J. Delay et P. Deniker a considérablement amélioré le pronostic à court et à long terme de cette pathologie
souvent invalidante.
D’emblée, les questions des résistances, partielles ou
totales, des effets secondaires, notamment neurologiques,
sont venues compliquer l’observance et le suivi des patients
porteurs de cette pathologie. Par la suite, l’arrivée des
« neuroleptiques atypiques », également dénommés antipsychotiques de deuxième génération, parallèlement au
développement des techniques de réhabilitation psychosociale et d’entraînement aux habilités sociales, a permis
d’améliorer l’observance et la qualité de la prise en charge
des patients, de limiter les effets secondaires gênants,
notamment neurologiques et de mieux repérer les cibles
thérapeutiques accessibles à ces nouveaux traitements,
telles les dimensions négatives et cognitives. Même si la
supériorité en terme thérapeutique de ces nouvelles thérapeutiques par rapport aux produits de référence est de plus
en plus discutée, même si de nouveaux effets secondaires
comme la prise de poids sont maintenant bien connus, il
reste certain que ces produits constituent des progrès indéniables.
C’est dans ce contexte et par son mécanisme d’action original que le dernier-né des antipsychotiques, l’aripiprazole,
suscite de grands espoirs, aussi bien en termes d’efficacité
que de tolérance.
Rappels de pharmacologie
L’aripiprazole constitue une stratégie innovante dans la
prise en charge thérapeutique de la schizophrénie. Au
lieu d’annihiler, comme le font les neuroleptiques conventionnels et les premiers « neuroleptiques atypiques », la
transmission dopaminergique excessive qui sous-tend les
expressions productives de la schizophrénie, cet agoniste
partiel des récepteurs D2 et D3 de la dopamine fixe cette
transmission à un niveau modéré. Il réduirait, ce faisant, les expressions positives et corrigerait, en partie, les
expressions déficitaires de l’affection. Cette caractéristique
de base s’enrichit d’autres propriétés pharmacologiques
(antagoniste des récepteurs 5HT2A et agoniste partiel
des récepteurs 5HT1A) qui épaulent et/ou complètent les
84
actions thérapeutiques ainsi développées. Cet antipsychotique, doté d’un nouveau profil pharmacologique, affecte
peu certaines des cibles souvent atteintes par divers autres
antipsychotiques (récepteurs cholinergiques muscariniques,
récepteurs ␣1-adrénergiques) ou les modifie sur le mode
d’une stimulation légère et non d’un blocage complet
(récepteurs D2, D3) ; il s’affranchirait, de ce fait, d’un certain nombre de leurs effets indésirables.
Efficacité et tolérance de l’aripiprazole dans le
traitement de la schizophrénie
Le diagnostic de schizophrénie fait entrer le patient dans un
parcours de soins bien souvent long et difficile. Après une
phase de début pouvant s’exprimer par une symptomatologie variée, positive, négative ou cognitive, l’évolution de
la maladie est émaillée de recrudescences symptomatiques
d’expressions sémiologiques également diverses. Il semble
donc indispensable de démontrer l’efficacité d’une molécule antipsychotique par des études à court et à long terme,
mais également d’évaluer ses effets thérapeutiques sur les
différentes dimensions de la schizophrénie.
Par ailleurs, le profil de tolérance des molécules retentit sur leur efficience, l’apparition d’effets secondaires
en cours de traitement ayant un impact négatif sur
l’acceptabilité du traitement et sur l’observance du patient.
Seront donc abordées ci-dessous les données d’efficacité et
de tolérance de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie, à court et à long terme, puis son activité sur
les dimensions positive et négative, sur la désorganisation,
sur les fonctions cognitives et sur la composante dépressive.
Une place particulière sera réservée à son intérêt dans les
schizophrénies débutantes.
Enfin, des recommandations pratiques d’utilisation permettront au clinicien d’adapter, au cas par cas, les modalités
d’instauration et de maintien du traitement par aripiprazole.
Données d’efficacité et de tolérance à court terme
Efficacité à court terme de l’aripiprazole dans le
traitement de la schizophrénie
L’efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie a été initialement établie par cinq études à
court terme (deux études de phase II et trois études de
phase III) (Tableau 1). Ces études, versus placebo, d’une
durée de quatre à six semaines, ont porté sur un total de
1648 patients, âgés de 18 à 65 ans et présentant une schizophrénie ou un trouble schizoaffectif en rechute aiguë
nécessitant une hospitalisation.
Parmi les études de phase III, une avait comme bras
témoin l’halopéridol [16], et une la rispéridone [30]. Dans
ces deux études, les scores obtenus à l’échelle Positive and
Negative Syndrome Scale (PANSS) [19] et aux échelles Clinical Global Impressions (CGI)-Sévérité et CGI-Amélioration
[13] ont montré que l’aripiprazole était significativement
plus efficace que le placebo et d’efficacité du même ordre
de grandeur que celle obtenue avec l’halopéridol (10 mg/j)
ou avec la rispéridone (6 mg/j). L’amplitude de variation
observée sur le score total de l’échelle PANSS était comparable quelle que soit la posologie utilisée (15 mg/j, 20 mg/j
F. Limosin et al.
ou 30 mg/j), ce qui suggère que, dans cet intervalle de dose,
il n’existe pas en moyenne d’effet-dose avec l’aripiprazole.
Cependant l’expérience clinique montre, qu’au niveau individuel, il peut être bénéfique d’augmenter les doses jusqu’à
la posologie quotidienne de 30 mg.
Plus récemment, l’étude de Cutler et al. [11] a montré l’efficacité à court terme d’une posologie quotidienne
inférieure à celles initialement préconisées. Cette étude,
randomisée en double insu sur six semaines, réalisée chez
367 patients schizophrènes hospitalisés pour rechute aiguë,
a ainsi montré, sur le critère de diminution du score total à
l’échelle PANSS, une efficacité de la posologie de 10 mg/j,
et ce, dès la deuxième semaine de traitement. En revanche,
dans cette même étude, l’efficacité obtenue avec une posologie de 5 mg/j n’était significativement supérieure à celle
obtenue sous placebo qu’au terme des troisième, quatrième
et cinquième semaines, mais pas à six semaines.
L’efficacité de l’aripiprazole à court terme a également
été étudiée dans différents essais en ouvert, notamment
chez des patients schizophrènes résistants à d’autres traitements antipsychotiques. L’étude de Kane et al. [17] a
ainsi porté sur un échantillon de 300 patients répondant aux
critères de résistance à l’olanzapine ou à la rispéridone,
et traités par perphénazine ou aripiprazole. En retenant
comme critère d’efficacité une diminution d’au moins 30 %
du score total initial à l’échelle PANSS ou un score à l’échelle
CGI-Amélioration égal à 1 ou 2, 27 % des patients traités
par aripiprazole (avec une posologie de 15 ou 30 mg/j) et
25 % de ceux traités par perphénazine (8—64 mg/j) étaient
considérés comme répondeurs à six semaines de traitement.
Tolérance à court terme de l’aripiprazole
Les effets indésirables le plus souvent rencontrés à court
terme avec l’aripiprazole sont les suivants : céphalées,
nausées, dyspepsie, vomissements, constipation, insomnie,
étourdissements, somnolence, akathisie et troubles de la
vision (Fig. 1). Certains d’entre eux, comme par exemple
les céphalées, les nausées ou les troubles du sommeil,
pourraient correspondre à l’activité sérotoninergique de
l’aripiprazole [23].
Le plus souvent, ces symptômes sont d’intensité modérée et s’estompent spontanément à partir de la deuxième
semaine de traitement. Dans certains cas, ils peuvent toutefois nécessiter la prescription ponctuelle d’un traitement
symptomatique, qu’il soit antalgique en cas de céphalées
importantes, antiémétique, ou encore hypnotique.
Il faut insister sur le caractère faiblement sédatif de
l’aripiprazole. L’analyse poolée des essais cliniques réalisés à court terme a ainsi permis de montrer que seuls 11 %
des patients sous aripiprazole avaient présenté une somnolence contre 20,5 % dans le groupe halopéridol et 8 % dans
le groupe placebo [25].
En pratique clinique, cet aspect particulier de la tolérance à court terme de l’aripiprazole doit être pris en
considération chez les patients présentant des troubles du
comportement au premier plan et/ou lorsque l’aripiprazole
est substitué à un traitement plus sédatif. Dans ce cas, il
peut être envisagé d’associer transitoirement un traitement
sédatif à type de benzodiazépine ou de neuroleptique sédatif (par exemple, cyamémazine ou lévomépromazine). Il faut
préciser que si l’aripiprazole est un traitement peu séda-
Données actuelles et modalités d’utilisation de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Tableau 1
Méthodologie des études cliniques à court terme.
Étude 1
Étude 2
Étude 3
Méthodologie
Lieu d’étude
Études en double insu, randomisées, multicentriques
États-Unis
États-Unis
États-Unis
Diagnostic patients
Schizophrénie
Durée de l’étude
Dosages/j
4 semaines
Augmentation
progressive
103
Aripiprazole
5—30 mg/j— n = 34
Total patients
Randomisation
Référence
a
b
c
d
85
Placebo
n = 35
Halopéridol
5—20 mg/j—n = 34
Marder et al. [25]
23 centres
Schizophrénie
4 semaines
Fixe
307
Aripiprazole
2 mg/jb —n = 59
10 mg/jb —n = 60
30 mg/jb —n = 61
Placebo
n = 64
Halopéridol
10 mg/jc —n = 63
Marder et al. [25]
Étude 4
Étude 5
États-Unis
EtatsUnis—Canada
57 centres
Schizophrénie
Trouble
schizoaffectifa
6 semaines
Fixe
36 centres
Schizophrénie
Trouble
schizoaffectifa
4 semaines
Fixe
40 centres
Schizophrénie
Trouble
schizoaffectifa
4 semaines
Fixe
414
Aripiprazole
15 mg/j—n = 102
30 mg/j—n = 102
404
Aripiprazole
20 mg/j—n = 101
30 mg/j—n = 101
Placebo
n = 106
Halopéridol
10 mg/j—n = 104
Kane et al. [16]
Placebo
n = 103
Halopéridol
6 mg/jd —n = 99
Potkin et al. [30]
420
Aripiprazole
10 mg/j—n = 106
15 mg/j—n = 106
20 mg/j—n = 100
Placebo
n = 108
McEvoy et al. [27]
Environ 30% des patients atteints de troubles schizoaffectifs (étude 3, n = 132 ; étude 4, n = 115).
Demi-dose à J1.
Demi-dose à J1 et J2.
2 mg/j à J1, 4 mg/j à J2.
tif, il agit néanmoins sur les dimensions associées à certains
troubles du comportement, comme l’hostilité. L’analyse a
posteriori de Volavka et al. [34], qui incluait les données
de cinq études à court terme en double insu versus placebo
(trois d’entre elles comportaient l’halopéridol comme traitement de référence), a ainsi montré qu’à quatre semaines
de traitement, la diminution du score de l’item hostilité
de la PANSS était significativement plus importante avec
l’aripiprazole que sous placebo et non-significativement différente de celle obtenue avec l’halopéridol.
Sur le plan neurologique, les études à court terme ont
mis en évidence le faible potentiel de l’aripiprazole à
induire des symptômes extrapyramidaux. En revanche, dans
l’étude de Potkin et al. [30], l’akathisie avait une incidence
d’environ deux fois plus élevée dans le groupe aripiprazole
(20 %) que dans le groupe placebo (8,7 %). Si on se réfère à
l’analyse poolée des études à court terme [25], l’incidence
de l’akathisie avec l’aripiprazole était néanmoins inférieure à celle retrouvée avec l’halopéridol (respectivement,
10 et 18 %). Il est nécessaire de souligner que l’akathisie
Figure 1 Analyse poolée de cinq essais court terme contrôlés versus placebo. Effets indésirables dont l’incidence est supérieure
ou égale à 10 % et supérieure à celle du placebo [25].
86
est probablement l’effet secondaire neurologique des antipsychotiques le moins bien « circonscrit ». D’une part, en
termes d’hétérogénéité clinique : même si classiquement
le concept d’akathisie correspond à l’incapacité de rester
en place et à la nécessité de se mouvoir, il englobe des
formes cliniques variées, plus ou moins sévères, du simple
sentiment d’« inconfort musculaire » aux formes extrêmes,
agitées, avec marche incessante. En pratique clinique,
l’agitation psychomotrice et l’anxiété peuvent également
être prises à tort pour des manifestations akathisiques.
D’autre part, sur le plan pharmacologique, le mécanisme
sous-tendant l’akathisie ne semble pas être uniquement le
résultat du blocage des récepteurs dopaminergiques, mais
pourrait être lié à la stimulation de récepteurs sérotoninergiques, comme celle des récepteurs 5HT2A au niveau des
ganglions de la base. En cas de survenue d’akathisie, il peut
être recommandé de diminuer la posologie de l’aripiprazole
ou d’associer un traitement par benzodiazépines, voire par
bêtabloquants (par exemple : propranolol).
Dans les études à court terme, le traitement par aripiprazole n’était pas associé à une élévation des taux sériques
de prolactine, à l’inverse de l’halopéridol. Dans l’étude de
Potkin et al. [30], la variation moyenne des taux sériques
de prolactine était significativement supérieure par rapport
au placebo dans le groupe rispéridone (p < 0,001), mais pas
dans le groupe aripiprazole.
Sur le plan cardiovasculaire, le pourcentage de patients
traités par aripiprazole présentant un allongement significatif de l’espace QTc à l’électrocardiogramme était
comparable à celui du groupe placebo [25].
Au total, en termes d’effets indésirables à court terme,
l’aripiprazole présente un profil de tolérance principalement caractérisé par une moindre incidence de symptômes
extrapyramidaux et de somnolence en comparaison avec
l’halopéridol, ainsi qu’une absence d’augmentation du taux
sérique de prolactine par rapport au traitement par halopéridol ou rispéridone.
Données d’efficacité et de tolérance à long terme
Efficacité à long terme de l’aripiprazole dans le
traitement de la schizophrénie
Cinq études à long terme ont permis d’évaluer l’efficacité
à long terme de l’aripiprazole (trois études en double insu
et deux études en ouvert). Ces études, versus placebo et
comparateurs actifs (halopéridol, olanzapine, quétiapine et
rispéridone), d’une durée de 26 à 52 semaines, ont porté
sur un total de 2685 patients, âgés de 18 à 65 ans et présentant une schizophrénie en rechute aiguë ou en phase
chronique stabilisée ayant nécessité une hospitalisation ou
pouvant être suivie en consultation externe (Tableau 2).
L’étude de Kasper et al. [18] montre l’existence d’un
délai d’échec avant rechute qui tend à être plus long avec
l’aripiprazole comparativement à l’halopéridol, lorsque la
réponse est définie par une amélioration supérieure à 30 %
à la PANSS maintenue pendant plus de 28 jours. Le délai
avant arrêt du traitement pour une raison quelconque est
significativement plus long chez les patients traités par aripiprazole. L’efficacité à long terme de l’aripiprazole s’avère
comparable, voire supérieure à celle de l’halopéridol avec,
en particulier, une amélioration supérieure significative des
F. Limosin et al.
scores de la sous-échelle des symptômes négatifs de la PANSS
et du score total de l’échelle MADRS (Montgomery—Asberg
Depression Rating Scale) par rapport à l’état initial.
L’étude de Pigott et al. [32] met en évidence, après
randomisation des patients, un délai avant rechute significativement plus long dans le groupe traité par aripiprazole,
par rapport à celui du groupe recevant le placebo. Les taux
de rechute sont significativement plus élevés sous placebo.
L’aripiprazole apparaît significativement supérieur au placebo sur le score total de l’échelle PANSS, le score de la
sous-échelle des symptômes positifs de la PANSS, le score
total de l’échelle Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) et
sur la CGI, outils mesurant le degré sévérité de la maladie.
L’étude de McQuade et al. [26] montre une efficacité
comparable de l’aripiprazole et de l’olanzapine, tant au
niveau des scores de la PANSS, de la CGI que des taux de
répondeurs (analyse per protocole).
L’étude de Chrzanowski et al. [7] met en évidence une
amélioration comparable des scores de la PANSS dans les
groupes traités par l’aripiprazole et l’olanzapine, que ce soit
chez les patients cliniquement stabilisés à l’instauration du
traitement ou chez les patients ayant présenté une rechute
de la maladie.
L’étude de Kerwin et al. [22] aborde un aspect intéressant des bénéfices attendus d’un traitement antipsychotique
au travers d’une évaluation de l’efficience s’appuyant
sur l’Investigator’s Assessment Questionnaire (IAQ) [32].
Elle montre l’existence d’une efficience supérieure de
l’aripiprazole par rapport à une stratégie de soins standard
utilisant d’autres antipsychotiques atypiques (olanzapine,
quétiapine ou rispéridone), avec une amélioration significative du score total de l’IAQ, comparativement à sa valeur
initiale. Dans cette étude, les scores de l’échelle CGI vont
dans le sens d’une amélioration, de même que ceux évaluant la qualité de vie (Quality of Life Scale) dans le groupe
aripiprazole et le groupe de soins standards. Le délai avant
interruption du traitement est comparable dans les deux
groupes. Cette étude montre également qu’une plus grande
proportion de patients traités par l’aripiprazole manifeste
une préférence pour le traitement à l’étude par rapport au
traitement antérieur, comparativement aux patients traités
par un autre antipsychotique atypique.
Les études cliniques à long terme démontrent une efficacité au minimum comparable aux autres antipsychotiques,
que ce soit sur le maintien de la réponse au traitement [18,26] ou sur le délai avant rechute [29]. Lorsqu’on
s’intéresse à la préférence au traitement exprimée par
les patients, critère d’acceptabilité et de bonne observance, la supériorité d’aripiprazole sur le groupe composé
de l’olanzapine, la quétiapine et la rispéridone est aussi
démontrée [22].
Tolérance à long terme de l’aripiprazole
La tolérance extrapyramidale de l’aripiprazole s’avère supérieure à celle de l’halopéridol dans l’étude de Kasper et
al. [18] et comparable à celle du placebo dans l’étude de
Pigott et al. [29]. Il n’existe pas de différence significative avec l’olanzapine tant dans l’étude de McQuade et al.
[26] que dans l’étude de Chrzanowski et al. [7]. L’incidence
des effets extrapyramidaux est en revanche supérieure avec
l’aripiprazole (versus autres atypiques) dans l’étude de Kerwin et al. [22].
Méthodologie des études cliniques à long terme.
Maintien de la réponse
Méthodologie
Lieu d’étude
Prévention de la
rechute
Études en double insu, randomisées
Tolérance
Extension
Efficience
Étude en double
insu, randomisée
Monde
56 centres
Rechute aiguë
schizophrénie
Étude en ouvert
Étude en ouvert
natural istique
Europe
96 centres
Schizophrénie
Suivi en
consultation
externe
États-Unis
33 centres
Rechute aiguë
schizophrénie
Monde
137 centres
Schizophrénie
chronique
stabilisée
Durée de l’étude
Total patients
Randomisation
52 semaines
1294
Aripiprazole
30 mg/j n = 861
Halopéridol
10 mg/j n = 433
26 semaines
310
Aripiprazole
15 mg/j n = 155
Placebo
n = 155
26 semaines
317
Aripiprazole
15—30 mg/j n = 154
Olanzapine
10—20 mg/j n = 156
Critére d’efficacité primaire
Délai d’échec à
maintenir la réponse
chez les répondeurs
Kasper et al. [18]
Délai de rechute
aprés
randomisation
Pigott et al. [29]
Prise de poids
Efficacité et
sécurité d’emploi
Mc. Quade et al.
[26]
Chrzanowski et al.
[7]
Diagnostic patients
Référence
Monde
31 centres
Schizophrénie
chronique ayant
terminé l’étude vs
placebo ou
rechute aiguë
52 semaines
214
Aripiprazole
15—30 mg/j n = 104
Olanzapine
10—20 mg/j n = 110
52 semaines
550
Aripiprazole
10—30 mg/j n = 284
Olanzapine
5—20 mg/j n = 75
Quétiapine
100—800 mg/j
n = 110
Rispéridone
2—16 mg/j n = 81
Efficience IAQ
Kerwin et al. [22]
Données actuelles et modalités d’utilisation de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Tableau 2
87
88
Les effets sur la prise de poids sont comparables à ceux
observés sous placebo, quel que soit l’index de masse corporelle [29] et dans l’ensemble peu différents de ceux observés
avec l’halopéridol [18]. Comparativement à l’olanzapine,
la prise de poids, en particulier lorsqu’elle est importante
(soit d’au moins 7 % du poids initial), est significativement
moindre avec l’aripiprazole, quel que soit l’index de masse
corporelle [26,7]. Les données de l’étude de Kerwin et al.
[22] confirment cette moindre incidence de prise de poids
comparativement aux autres atypiques.
L’étude de Pigott et al. [29] ne met en évidence aucune
différence significative entre l’aripiprazole et le placebo
sur les taux plasmatiques de glucose, de triglycérides, de
cholestérol HDL et LDL. L’étude de Kasper et al. [18]
n’apporte aucune précision à ce sujet, comparativement à
l’halopéridol. Les deux études versus olanzapine montrent
un profil de tolérance glucidique et lipidique nettement en
faveur de l’aripiprazole avec, en particulier, une incidence
de dyslipidémies plus élevée chez les patients traités par
l’olanzapine. L’étude de Kerwin et al. [22] donne également
un avantage à l’aripiprazole sur ce point par rapport aux
autres atypiques utilisés.
Comparativement au placebo, à l’halopéridol et à
l’olanzapine, l’aripiprazole induit moins d’élévations cliniquement significatives des taux de prolactinémie avec
généralement une diminution de ces taux par rapport aux
valeurs initiales à l’entrée dans les études. Un phénomène
analogue est observé par rapport aux atypiques de référence
dans l’étude de Kerwin et al., axée sur l’efficience [22].
Au cours des études long-terme, aucun des patients traités par aripiprazole n’a montré de QTc supérieur à 500 ms
ou d’élévation du QTc supérieure ou égale à 60 ms.
Efficacité sur les différentes dimensions de la
schizophrénie
Efficacité sur la dimension positive
L’efficacité sur la dimension positive a été testée dans les
deux études pivotales de Kane et al. [16] et de Potkin et al.
[30] et confirmée par l’étude de Kasper et al. [18] menée
sur 52 semaines.
L’étude de Kane et al. [16] randomisée en quatre bras
a comparé les doses d’aripiprazole 15 mg/j et 30 mg/j et
de l’haloperidol 10 mg/j au placebo. Les critères principaux
d’évaluation comprenaient les changements du score total
et des sous-scores des symptômes positifs de la PANSS et
ceux des scores de la CGI. Les résultats présentés en analyse LOCF (Last Observation Carried Forward) montrent une
diminution du sous-score des symptômes positifs de la PANSS
de 4,2 pour l’aripiprazole 15 mg/j et de 3,8 pour la dose
de 30 mg/j, les deux résultats étant significativement supérieurs à celui observé dans le groupe placebo ( = −1,2) et
comparables à l’halopéridol ( = −4,4).
L’étude de Potkin et al. [30], randomisée également sur
quatre bras, a comparé l’aripiprazole aux doses respectives
de 20 et 30 mg/j et la rispéridone (6 mg/j) au placebo. Le
critère de choix principal était la variation du score total
de la PANSS, tandis que d’autres critères, dits secondaires,
évaluaient les sous-scores des symptômes positifs et négatifs
de cette échelle. Les doses d’aripiprazole de 20 mg/j et de
30 mg/j s’accompagnent d’une différence significative sur
F. Limosin et al.
ces scores (respectivement, p = 0,001 et p = 0,02) versus le
placebo.
L’étude de Kasper et al [18] a comparé l’aripiprazole
30 mg/j à l’halopéridol à la dose de 10 mg/j sur une durée de
52 semaines chez des patients schizophrènes présentant une
rechute. Les critères d’évaluation comportaient les variations du score total et du sous-score des symptômes positifs
et négatifs de l’échelle PANSS, celles des scores des CGI- I
et CGI-S et de la MADRS. L’aripiprazole montre une efficacité globale au moins équivalente à l’halopéridol d’après le
score total de l’échelle PANSS, le sous-score des symptômes
positifs et les scores des CGI-S et CGI-I par rapport à l’état
initial.
Ces résultats tendent à démontrer l’absence d’avantage
d’une augmentation de la dose d’aripiprazole pour
l’obtention d’une activité antiproductive. Les deux études
pivotales comparées suggèrent de privilégier la dose de
15 mg/j. Cela ne présage pas de l’inutilité, pour un patient
donné, de posologies supérieures à 15 mg/j comme on
peut l’observer en pratique et comme on le retrouve dans
l’étude de Kasper et al. [18], menée à long terme. Il
faut également noter l’efficacité de l’aripiprazole dès la
première semaine du traitement. Enfin, il convient de souligner l’effet peu sédatif de l’aripiprazole qui explique, en
partie, l’impression d’une efficacité insuffisante chez certains patients sur les aspects productifs dans les premières
semaines. Notons cependant que l’évaluation de la sévérité des symptômes la plus couramment utilisée aujourd’hui
dans les essais cliniques est basée sur l’échelle PANSS, un
instrument de mesure intégrant bien l’aspect « excitation »
du patient dans les sept items constituant le sous-score des
symptômes positifs. Les résultats des études précédemment
présentées sur l’aripiprazole ont démontré l’efficacité sur
les symptômes productifs de ce traitement, y compris chez
les patients en rechute [18].
Efficacité sur la dimension négative
Dans l’échelle PANSS, le sous-score des symptômes négatifs
correspond aux items « affect abrasé, retrait affectif, difficultés dans les rapports, passivité, difficultés d’abstraction,
manque de spontanéité, pensée stéréotypée ».
L’étude de Kane et al. [16] retrouve, après quatre
semaines de traitement par aripiprazole, une diminution
de ce sous-score de la PANSS de —3,6 avec la dose de
15 mg/j et de —2,3 avec la dose de 30 mg/j contre —2,9 avec
l’halopéridol et —1,2 sous placebo, par rapport à l’état initial. L’étude Potkin et al. [30] montre une diminution du
sous-score des symptômes négatifs de la PANSS à quatre
semaines de —3,4 à 20 et 30 mg/j, versus —3,1 avec la
rispéridone et —0,8 avec placebo, par rapport à l’état initial. L’étude de Kasper et al. [18] retrouve une efficacité
de l’aripiprazole supérieure à celle de l’halopéridol sur
l’amélioration des symptômes négatifs.
L’amélioration de la symptomatologie négative apparaît plus marquée avec la dose de 15 mg/j d’aripiprazole
[16] qu’avec les posologies de 20 ou 30 mg/j, sans que
ces différences soient significatives. Il faut enfin souligner
les variations du sous-score des symptômes négatifs à la
PANSS sont plus importantes, favorables à l’aripiprazole
comparativement à celles observées avec l’halopéridol et
la rispéridone.
Données actuelles et modalités d’utilisation de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Les résultats observés dans les études sur les symptômes
négatifs apparaissent correspondre aujourd’hui au constat
de nombreux cliniciens sur cet aspect difficile à traiter de
la maladie : en pratique quotidienne, ils décrivent volontiers
une efficacité de l’aripiprazole sur la dimension négative de
leurs patients.
Efficacité sur les fonctions cognitives
L’étude de Kern et al. [21] a comparé un groupe de patients
traités par olanzapine (n = 93) ou par aripiprazole (n = 76)
évalués avant traitement, puis à deux mois et à six mois. La
batterie des tests neuropsychologiques utilisée comprenait
des mesures de l’attention (le CPT), de la mémoire (California Verbal Learning test, Benton Visual Retention test,
le sous-test de séquençage de lettres et de nombres de la
WAISIII), les fonctions exécutives (test de Wisconsin, Trail
Making Tests A et B), la dextérité manuelle (test de Grooved
Pegboard). Une analyse en composantes principales a été
effectuée, proposant une solution à trois facteurs :
• facteur 1 : fonctionnement cognitif général (mémoire
visuelle, dextérité, mémoire de reconnaissance verbale,
mémoire de travail, fluence verbale, rapidité psychomotrice) ;
• facteur 2 : fonctions exécutives (essentiellement le Wisconsin) ;
• facteur 3 : apprentissage verbal (essentiellement le California Learning test).
Les résultats, en faveur de l’aripiprazole, portent sur
l’amélioration cognitive de l’apprentissage verbal (facteur
3), à l’évaluation à deux mois et six mois. Le facteur 1 est
amélioré dans les deux groupes de traitement à l’évaluation
à deux mois, tandis que le facteur 2 ne retrouve aucune
amélioration pour les deux groupes. Il faut noter que la dose
de 30 mg/j d’aripiprazole, posologie haute de la fourchette
thérapeutique, a été utilisée dans cette étude.
Efficacité sur la dimension anxiodépressive
Dans l’étude de Kasper et al. [18] de 52 semaines,
l’aripiprazole s’avère supérieur à l’halopéridol pour
l’amélioration des scores de dépression à l’échelle MADRS.
Des cas « d’effet rebond » ont été décrits ; ils peuvent
être corrélés au caractère peu sédatif de l’aripipiprazole.
La majorité des études suggèrent, en association à
l’aripiprazole pendant les deux à quatre premières semaines
du traitement, le maintien de l’antipsychotique antérieur
ayant un effet sédatif (olanzapine, rispéridone, neuroleptiques conventionnels) et/ou un anxiolytique (associé
à l’aripiprazole dans 21 % des cas versus dans 10 % avec
l’olanzapine dans l’étude de Kern et al. 2006 [21]).
Efficacité sur les schizophrénies débutantes
—– « Psychoses » débutantes
Les premiers stades de la psychose ont certaines caractéristiques orientant les choix thérapeutiques :
• la fréquence des troubles des émotions (épisode dépressifs inauguraux, bouffées délirantes avec élation de
l’humeur) ;
89
• l’évolution incertaine soit vers la schizophrénie, soit vers
un trouble bipolaire ;
• les troubles de la concentration comme principal motif de
consultation (forme à début insidieux) ;
• la fréquence de la comorbidité avec l’abus ou le mésusage
de substance, en particulier de cannabis (consommation
régulière chez environ un patient sur deux) ;
• enfin, une grande sensibilité aux dystonies et aux effets
extrapyramidaux.
Il y a peu d’arguments directs démontrant l’intérêt
de l’aripiprazole dans les psychoses débutantes, mais les
études ou les cas rapportés suggèrent que le mécanisme
d’action de cette molécule puisse apporter un bénéfice particulier.
L’efficacité montrée dans les troubles bipolaires [20],
renforcée par des observations chez l’enfant [2,4] suggère
une efficacité de l’aripiprazole sur les symptômes thymiques
associés ou s’installant au décours de l’épisode inaugural.
Concernant le mode d’entrée « hébéphrénique », le profil
non sédatif est un atout de même que l’amélioration des
troubles cognitifs, jugée similaire à celle de l’olanzapine
dans une étude randomisée sur un petit échantillon [21].
La consommation de substances est intimement intriquée
avec le début de troubles psychotiques. L’usage de cannabis majore les troubles attentionnels et les signes positifs.
En France, le cannabis et l’alcool sont les substances les
plus consommées. Une étude de substitution en ouvert d’un
traitement antipsychotique par aripiprazole sur une vingtaine de patients bipolaires et schizoaffectifs a montré une
amélioration sur 12 semaines des composantes thymiques et
de la consommation d’alcool et de craving lié à l’alcool et
à la cocaïne, bien que les effets sur la consommation de
cocaïne soient moins tranchés [5]. Un résultat similaire sur
huit semaines a été obtenu chez six patients schizophrènes
dépendants à l’alcool et à la cocaïne, substitué par aripiprazole (monothérapie à 15 mg/j) [3]. Ces observations sont
convergentes avec les études précliniques chez l’animal, où
l’aripiprazole diminue la consommation d’alcool [15] et de
cocaïne [12].
La seule observation publiée concernant une comorbidité
avec un abus de cannabis, chez un adolescent, montre une
bonne tolérance et une efficacité de l’aripiprazole, qui est
resté le traitement de stabilisation en association avec la
ziprasidone [33].
Enfin, les études de tolérance à court et long terme
ont montré la faible prévalence des signes extrapyramidaux, en dehors de l’akathisie. Un cas clinique rapporte une
bonne tolérance de l’aripiprazole chez un sujet jeune particulièrement sensible ayant eu une dystonie avec d’autres
antipsychotiques [9].
Au total, les caractéristiques spécifiques de
l’aripiprazole, en rapport avec son mécanisme d’agoniste
partiel dopaminergique, plaident en faveur de l’intérêt de
cette molécule dans les psychoses débutantes. Le moindre
risque métabolique et l’efficacité rapide de la forme
intramusculaire d’action immédiate seront des atouts
supplémentaires. Cependant, ces arguments sont indirects,
parfois renforcés par des observations en ouvert et/ou des
observations isolées. Une étude contrôlée serait nécessaire
pour conclure à la supériorité d’efficacité et d’efficience
dans ces populations particulières de patients psychotiques.
90
Données sur les schizophrénies résistantes
Certaines études se sont intéressées à la combinaison
d’autres antipsychotiques avec la clozapine. L’intérêt de
l’association clozapine—aripiprazole a été rapporté la première fois par Lim et al. 2004 [24] à partir de trois
patients insuffisamment améliorés par aripiprazole, traitement auquel est ajouté de la clozapine à des doses faibles
(150 mg à 200 mg/j) avec des niveaux de clozapinémie inférieurs à 350 ng/ml. Les trois patients sont améliorés de
façon significative, tant au niveau des symptômes positifs qu’au niveau des symptômes négatifs. Les auteurs
concluent à un mécanisme d’action complémentaire des
deux molécules, expliquant leur effet synergique sur le plan
clinique. Ces données vont être répliquées par de nombreuses études cliniques, mentionnant l’utilité de l’ajout
d’aripiprazole entre 15 mg/j et 30 mg/j sur des groupes de
deux à cinq patients (13 au total) résistants déjà traités
par clozapine [35,8,31,1]. Dans ces différents cas rapportés, l’amélioration semble porter sur le score global de la
PANSS ou de la BPRS, l’amélioration sur la dimension négative semblant être encore plus marquée [1].
Deux études en ouvert ont été menées et constituent à
ce jour les deux seuls essais publiés sur l’intérêt d’une telle
association.
Henderson et al. [14] ont effectué une étude en ouvert
afin d’évaluer comme critère principal, l’effet de la combinaison sur le poids. Sur les dix sujets traités, une diminution
significative de leur poids de base et de ses corrélats métaboliques était observée, sans changement clinique observé
en terme d’efficacité : sept patients présentaient une diminution de leur score à la PANSS tandis que trois présentaient
une aggravation, portant, notamment, sur une recrudescence de la symptomatologie anxieuse.
Ziegenbein et al. [36] ont utilisé cette combinaison chez
11 patients et évalué leurs patients à trois mois à l’aide de
la BPRS. Ils montrent une diminution significative (63,6 %)
du score à la BPRS avec dix patients sur 11 améliorés sur le
plan clinique. Une diminution du poids et une amélioration
de l’hypersalivation attribuée à la clozapine sont observées.
Les auteurs concluent à l’intérêt de cette association en
termes d’efficacité et de tolérance. Plus récemment encore,
Mitsonis et al. [28] ont présenté, lors du CINP 2006 à Chicago une amélioration globale à la PANSS sur un groupe de
27 patients schizophrènes traités par une telle association.
Au total, l’association aripiprazole—clozapine semble
avoir montré, sur plus de 60 patients traités, un gain supplémentaire en termes d’efficacité par comparaison à chaque
produit utilisé individuellement. La tolérance semble être
aussi améliorée lorsque les deux produits sont associés.
Une étude actuellement terminée, menée en double insu
sur un large échantillon de patients contre l’association
clozapine—placebo, devrait permettre de confirmer ces données préliminaires.
F. Limosin et al.
dehors des repas. Au sein de populations particulièrement
sensibles, comme les sujets âgés ou lorsque certaines interactions médicamenteuses sont attendues, il est conseillé de
débuter le traitement à une posologie initiale de 5 mg/j.
L’efficacité et la tolérance devront être évaluées régulièrement au cours des semaines suivant l’instauration du
traitement. Les essais thérapeutiques réalisés ont ainsi montré que l’amélioration symptomatique débutait entre une
et deux semaines après l’instauration et se poursuivait sur
une période d’au moins quatre semaines. Une augmentation
des doses est donc possible après deux semaines de traitement si aucune amélioration clinique n’est constatée. Bien
qu’il n’ait pas été observé d’effet-dose avec l’aripiprazole,
les variabilités interindividuelles observées d’un patient à
l’autre justifient, dans ce cas, une augmentation de la posologie quotidienne jusqu’à 30 mg. Une durée totale de quatre
à six semaines de traitement est nécessaire avant de pouvoir
statuer sur l’efficacité de l’aripiprazole.
Plusieurs observations cliniques avec prescription de
posologies supérieures (60 mg/j) ont été publiées et sont en
faveur d’un bénéfice thérapeutique chez des patients schizophrènes non répondeurs à des doses inférieures [6,10]. Il
n’existe néanmoins pas, à ce jour, d’études contrôlées sur
l’utilisation de telles posologies.
Relais d’un autre traitement
antipsychotique (switch)
La majorité des molécules antipsychotiques agit
comme antagoniste des récepteurs dopaminergiques
D2, ce qui pourrait être à l’origine d’un phénomène
d’hypersensibilisation (up-regulation) des récepteurs
dopaminergiques postsynaptiques. Or, si on interrompt ce
traitement brutalement pour introduire un agoniste partiel
dopaminergique ayant une activité intrinsèque modérée
comme l’aripiprazole, il y a un risque de recrudescence
des symptômes psychotiques dû à la majoration de l’effet
agoniste dopaminergique, lié à l’augmentation de la densité des récepteurs. Afin de limiter ces phénomènes de
rebond, il est préconisé de réaliser une substitution croisée
progressive.
En pratique, on conseille un relais croisé progressif sur quatre semaines (Schéma 1), avec instauration de
l’aripiprazole et maintien du traitement antérieur à la
même posologie, puis, une semaine après l’introduction de
l’aripiprazole, début de diminution du traitement antérieur,
avec arrêt progressif sur trois semaines.
Lorsque l’on substitue l’aripiprazole à un antipsychotique
sédatif, il est nécessaire d’envisager un relais progressif un
Modalités de prescription
Initiation du traitement par aripiprazole
(instauration)
La posologie initiale recommandée d’aripiprazole est de
10 ou 15 mg/j en une seule prise orale, pendant ou en
Schéma 1
semaines.
Substitution croisée progressive sur quatre
Données actuelles et modalités d’utilisation de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Schéma 2
Substitution croisée progressive sur six semaines.
peu plus long, afin d’éviter une levée de sédation trop brutale et d’éventuels troubles du comportement. La durée
conseillée du switch est alors de six semaines (Schéma 2),
avec instauration de l’aripiprazole et maintien du traitement antérieur à la même posologie, puis, deux semaines
après l’introduction de l’aripiprazole, début de diminution
du traitement antérieur, avec arrêt progressif sur quatre
semaines.
Quelle que soit la durée de la substitution, une augmentation de posologie de l’aripiprazole peut être envisagée à
partir de la deuxième semaine de traitement.
Associations médicamenteuses
Du fait de son activité antagoniste des récepteurs ␣1adrénergiques, l’aripiprazole peut augmenter l’effet de
certains antihypertenseurs.
La métabolisation de l’aripiprazole impliquant les
enzymes CYP2D6 et CYP3A4, certaines interactions médicamenteuses doivent être prises en considération et la
posologie de l’aripiprazole ajustée :
• diminuer la dose d’aripiprazole de moitié en cas de
coprescription avec quinidine, fluoxétine, paroxétine,
kétoconazole, itraconazole, antiprotéases ;
• doubler la dose d’aripiprazole avec : carbamazépine,
rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidione, éfavirenz, névirapine, millepertuis.
Populations particulières
L’ajustement posologique n’est pas nécessaire en cas
d’insuffisance hépatique légère à modérée, ni en cas
d’insuffisance rénale ou de tabagisme.
La prescription d’aripiprazole est déconseillée chez le
sujet âgé souffrant de démence et présentant des symptômes psychotiques, du fait d’une majoration du risque
d’accidents vasculaires cérébraux.
En l’absence de données cliniques, l’aripiprazole ne peut
être administré chez la femme enceinte que si le bénéfice
escompté est supérieur au risque encouru par le fœtus. De
même, il est déconseillé d’allaiter en cas de traitement par
aripiprazole.
Conclusions
L’ensemble des études méthodologiquement rigoureuses
démontre l’efficacité globale de cette molécule, au moins
comparable à celle des neuroleptiques typiques et aty-
91
piques. La supériorité en termes de tolérance, aussi bien
neurologique que de prise de poids, est démontrée. Une
action plus spécifique sur la dimension négative et sur
certaines dimensions cognitives paraît maintenant bien
argumentée, même si d’autres études devront le confirmer.
Compte tenu de ce profil d’action, l’aripiprazole devrait
trouver toute sa place dans le traitement à court et à
long terme des patients porteurs de schizophrénie. Dans les
formes à début insidieux, l’aripiprazole devrait également
constituer un traitement de première intention.
En conclusion, l’originalité pharmacologique et clinique
de l’aripiprazole justifie la terminologie d’ « antipsychotique
de troisième génération ».
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