aripiprazole
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ANTIPSYCHOTIQUES VISTA 2010 FOCUS : ARIPIPRAZOLE (ABILIFYMC) Benoît Rouleau, B.Pharm, M.Sc. Pharmacien - Sir Mortimer B. Davis Jewish General Hospital Président – Regroupement des Pharmaciens en Psychiatrie du Québec (APES) Vignette clinique Madame C.L. Aripiprazole (AbilifyMC) 2 mg po die Trazodone (DesyrelMC) 50 mg po die hs Escitalopram (CipralexMC) 10 mg po die Quétiapine XR (Seroquel XRMC) 150 mg po die au souper Combien d’antipsychotiques cette patiente reçoit-elle ? 0, 1, 2, 3 ou 4 ? Vignette clinique Madame B.N. Aripiprazole (AbilifyMC) 2 mg po die Trazodone (DesyrelMC) 50 mg po die hs Escitalopram (CipralexMC) 10 mg po die Quétiapine XR (Seroquel XRMC) 150 mg po die au souper Combien d’antidépresseurs cette patiente reçoit-elle ? 0, 1, 2, 3 ou 2 et demi ? UNMET NEEDS WITH ANTIPSYCHOTICS ? UNMET NEEDS WITH ANTIPSYCHOTICS Troubles moteurs Prise de médicaments anticholinergiques Cognition Prolactine Akathisie Fonction sexuelle Bilan métabolique Sédation excessive Compliance Taux de rémission (efficacité globale, rétablissement fonctionnel,…) … B. Rouleau - Disclosure Speaker Advisory Board Astra Zeneca (Quetiapine, Quetiapine XR) Astra Zeneca Bristol Myers Squibb (Aripiprazole) Click Communications, Toronto, On Eli Lilly Eli Lilly (Olanzapine, Duloxetine, Atomoxetine) Janssen Ortho Janssen Ortho (Risperidone, Paliperidone, ConcertaTM) Novartis (Clozapine) Organon Glaxo Smithkline (Paroxetine CR) Pfizer Glia Communications, Montreal, Qc Lundbeck (Levetiracetam, Escitalopram) Speaker’s Bureau Organon (Mirtazapine, Mirtazapine RD) Pfizer (Ziprasidone) Astra Zeneca Prempharm (Acamprosate) Shire Biochem (Modafinil, Adderall XRTM, VyvanseTM) Bristol Myers Squibb The Health Initiative Communications, Toronto, On Eli Lilly Wyeth Ayerst (Venlafaxine XR) Organon Pfizer :ANTIPSYCHOTIQUES: ÉVOLUTION OU RÉVOLUTION ? ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE 1re génération : typiques, classiques, conventionnels, neuroleptiques : forte affinité pour les récepteurs D2 : sédatifs "low potency" vs incisifs "high-potency" : peu de véritable différence clinique inter-agents Quelques problématiques: -blocage dopaminergique non sélectif au niveau cortical, striatal et pituitaire...troubles cognitifs, moteurs, hyperprolactinémie - non réponse/rémission chez une grande proportion de patients -"neurotoxique" -… Miyamoto S et al. Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol Psychiatry 2005;10:79-104 (391 références) ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE 1re génération (suite) Données PET-scan suggèrent que: > 60 % D2 occupancy → antipsychotic effect > 70 % D2 occupancy → hyperprolactinemia > 80% D2 occupancy → extrapyramidal side effects Kapur S et al. Am J Psychiatry 1998; 155: 921-8 Kapur S et al. Am J Psychiatry 2000; 157: 514-20 Nyberg S et al. Am J Psychiatry 1999; 156: 869-75 Grunder G et al. Am J Psychiatry 2008; 165: 988-95 Kegeles L et al. Neuropsychopharmacology 2008;33:3111-25 Mamo D et al. Am J Psychiatry 2007; 164: 1411-7 ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE 2e génération : atypiques, "multireceptor antipsychotics" vs les molécules de "première génération" : - affinité pour les récepteurs D2 "moins importante" - concept de la puissance de liaison aux récepteurs D2 ("loose" vs "tight" binding) - effets au niveau du système sérotoninergique (5HT) - affinité 5HT2A > affinité D2 -note: certains antipsychotiques atypiques (remoxipride, amisulpride) n’affectent pas, du moins directement, le système 5HT - "neurotrophique" - ... Meltzer HY et al. J Pharmacol Exp Ther 1989; 251: 238-46 Kapur S et al. J Psychiatry Neurosci 2000;25: 161-6 Remington G et al. J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 10): 15-19 Kapur S et al. Am J Psychiatry 1998; 155: 921-8 Kapur S et al. Am J Psychiatry 2000; 157: 514-20 ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE 3e génération : AGONISTES PARTIELS prototype: Aripiprazole (AbilifyTM) AGONISTES PARTIELS - PHARMACOLOGIE Des doses efficaces d’aripiprazole chez des patients atteints de schizophrénie entraînent peu d’ hyperprolactinémie et d’effets extrapyramidaux... et ce, malgré un taux d’occupation des récepteurs dopaminergiques D2 très important ( >90 % !) Occupancy is not just antagonism ! (Grunder G et al. Arch Gen Psych 2003;60) Lawler CP et al. Neuropsychopharmacology 1999;20: 612-27 Kane JM et al. J Clin Psychiatry 2002; 63: 763-71 Mamo D et al. Am J Psychiatry 2007; 164: 1411-7 ANTIPSYCHOTIQUES - L’IMPORTANCE DU RÉCEPTEUR DOPAMINERGIQUE D2 TOUS les antipsychotiques actuellement disponibles ont une activité plus ou moins importante au niveau des récepteurs D2 Seeman P. Dopamine D2 receptors as treatment targets in schizophrenia. Clinical Schizophrenia & Related Psychoses 2010; 4: 56-73 FUN FACT: "ATYPICAL" ANTIPSYCHOTICS ARE NOT CREATED EQUAL ANTIPSYCHOTIQUES "ATYPIQUES" CLOZAPINE (CLOZARILMC) OLANZAPINE (ZYPREXAMC , ZYPREXA ZYDISMC) “TYPIQUES” QUÉTIAPINE (SEROQUELMC ,SEROQUEL XRMC) Halopéridol Chlorpromazine RISPÉRIDONE (RISPERDALMC ,RISPERDAL M-TABMC) Fluphénazine Perphénazine PALIPÉRIDONE (INVEGAMC) Flupenthixol Pimozide ZIPRASIDONE (ZELDOXMC) ARIPIPRAZOLE (ABILIFYMC) … Richelson E et al. Life Sciences 2000;68:29-39 ARIPIPRAZOLE – AFFINITÉ vs ACTIVITÉ INTRINSÈQUE Récepteur Aripiprazole D2 0.34 5-HT1A 5-HT2A 1.7 3.4 Alpha1-adrenergic Histamine (H1) Muscarinic AbilifyTM. Monographie du produit 57 61 >1000 Seeman P. Dopamine D2 receptors as treatment targets in schizophrenia. Clinical Schizophrenia & Related Psychoses 2010; 4: 56-73 ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE 3e génération : AGONISTES PARTIELS ARIPIPRAZOLE TM (ABILIFY ) un véritable thermostat pharmacologique ! ARIPIPRAZOLE – PHARMACOLOGIE /FOCUS DOPAMINE Agoniste partiel D2 / D3 (pré- et post-synaptique) -antagonise sélectivement l’excès dopaminergique qui cause la symptomatologie psychotique -préserve des "niveaux physiologiques" de tonus dopaminergique dans les régions corticales, striatales et pituitaires -activité varie selon le "level of receptor reserves"1, lequel est influencé, entre autres, par la chronicité de la maladie et de ses traitements 1. Tadori Y et al. Receptor reserve-dependent properties of antipsychotics at human dopamine D2 receptors. Eur J of Pharmacology 2009; 607:35-40 Han M et al. Aripiprazole differentially affects mesolimbic and nigrostriatal dopaminergic transmission: implications for long-term drug efficacy and low extrapyramidal side-effects. Int J of Neuropsychopharmacol 2009 (in press) AFFINITÉ VS ACTIVITÉ INTRINSÈQUE Intrinsic Activity Describes the Ability of a Compound to Stimulate Receptors D2 receptor Full receptor activity Full agonist (dopamine) Antagonist (ex: halopéridol) Partial agonist (aripiprazole) Tamminga CA . J Neural Transm 2002; 109 : 411-20 No receptor activity Partial receptor activity (DOPAMINE + ARIPIPRAZOLE) vs (DOPAMINE + HALOPERIDOL) Burris KD et al. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 381-9 . % maximal response 100 100 nM dopamine + aripiprazole 50 Partial agonism 100 nM dopamine + haloperidol 0 Full blocking 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 Concentration (M) :ARIPIPRAZOLE: DOSES vs INDICATIONS ARIPIPRAZOLE – DOSES vs INDICATIONS Effet antipsychotique et antimaniaque -effet dose-réponse curvilinéaire (i.e. "U-inversé") possible -viser 10-15 mg/jour -dose maximale dans la monographie : 30 mg/jour -diminuer dose de moitié avec inhibiteurs du CYP2D6 ou CYP3A4 "Dopamine receptor occupancy appears to reach a plateau at doses above 10 mg, supporting the observation found in dose-response studies that 10 mg/day is the optimal dose for aripiprazole" (...Kapur S. J Clin Psychiatry 2010 (in press)) Stahl SM. CNS Spectrums 2008; 13:279-82 Stahl SM et al. CNS Spectrums 2008; 13 (suppl 9) Pae CU et al. CNS Drugs 2008; 22: 367-88 Manning JS, McElroy SL. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2009; 11: 245-57 ARIPIPRAZOLE – DOSES vs INDICATIONS Effet antidépresseur (en adjuvant) -doses plus faibles que vs (psychose ou manie) 5-20mg/jour (maximum 15mg/jour avec inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4) ; dose de départ: 2-5 mg/jour -doses trop élevées pourraient nuire à ses propriétés antidépressives -aripiprazole comme monothérapie dans la dépression ? ----------------------------------------------------------------------------------------AbilifyTM est disponible en comprimés de 2, 5, 10, 15, 20 et 30 mg Stahl SM. CNS Spectrums 2008; 13:279-82 Stahl SM et al. CNS Spectrums 2008; 13 (suppl 9) Pae CU et al. CNS Drugs 2008; 22: 367-88 Manning JS, McElroy SL. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2009; 11: 245-57 ARIPIPRAZOLE (ABILIFYTM) START LOW, GO SLOW... AND STAY LOW caution: ...steady-state = 2 weeks ARIPIPRAZOLE : AUTRES UTILISATIONS CLINIQUES ABUS DE SUBSTANCES -139 patients atteints de schizophrénie -comparaison des effets de: halopéridol, rispéridone, olanzapine et aripiprazole vs "dépendance à la nicotine" -sévérité de la dépendance à la nicotine + “cigarette craving“ -Fagerström Tolerance Questionnaire + VAS RÉSULTATS: -Dépendance à la nicotine augmente dans le groupe halopéridol -Sévérité de la dépendance à la nicotine + “cigarette craving“ diminue dans le groupe aripiprazole Kim SH et al. The effect of dopamine partial agonists on the nicotine dependency in patients with schizophrenia. Human Psychopharmacology 2009; 25:187-90 AUTRES AGONISTES PARTIELS VEDETTES VARENICLINE (CHAMPIXMC) BUSPIRONE PRAMIPEXOLE, ROPINIROLE BUPRENORPHINE CERTAINS BETA-BLOQUEURS (pindolol, acebutolol,...) Ohlsen RI et al. The place of partial agonism in psychiatry: recent developments. J Psychopharmacology 2005;19: 408-13 Therapeutic Drug Monitoring and Antipsychotics TDM (Therapeutic Drug Monitoring) : To follow plasma levels of a medication in order to prescribe the optimal dose for a specific patient Patients with schizophrenia on 400 mg/day of clozapine... Clozapine plasma levels: 122 – 5847 nmol/L Potkin SG et al. J Clin Psychiatry 1994; 55 (suppl B): 133-6 TDM - Expérience d’un hôpital universitaire suédois Sjoqvist F et al. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 899-902 Olanzapine (ZyprexaTM) CONCENTRATIONS PLASMATIQUES EN FONCTION DE LA DOSE D’OLANZAPINE Gex-Fabry M et al. Ther Drug Monitor 2003;25 :46-53 Olanzapine – TDM (in schizophrenia) ≥23.2 ng/ml 12 hours post-dose 1 Response rate: 52 % vs 25 % [Olanzapine] plasmatique ≥ 20.6 ng/ml (24 hours post-dose) increases the risk of “significant weight gain" 2 1. Perry PJ et al. J Clin Psychopharmacol 2001;21:14-20 2. Perry PJ et al. J Clin Psychopharmacol 2005;25:250-4 THE "ART" OF SWITCHING TO ARIPIPRAZOLE SWITCH AUTRE ANTIPSYCHOTIQUE → ARIPIPRAZOLE Antagoniste D2 (sauf quétiapine et clozapine) Aripiprazole Dose Temps 2-6 semaines Cf : Lambert TJ. Switching antipsychotic therapy: what to expect and clinical strategies for improving therapeutic outcomes. J Clin Psychiatry 2007; 68 (suppl 6): 10-3 L’Aripiprazole et Conseil du Médicament (RAMQ) le AVERTISSEMENT POUR APPRÉCIER PLEINEMENT LES PROCHAINES DIAPOSITIVES, VEUILLEZ METTRE VOS LUNETTES 3-D "Among the devices that we use to impose order upon a complicated world, classification – or the division of items into categories based on perceived similarities – must rank as the most general and most pervasive of all. And no strategy of classification cuts deeper (…) than our propensity for division by two, or dichotomy " Gould, Stephen J. Questioning the millennium. Harmony Books, New York. 1997 ÊPARLONS POLYPHARMACIE POLYPHARMACY MYTH NO.1 MORE ANTIPSYCHOTICS = GREATER TOXICITY POLYPHARMACY MYTH NO.2 TO COMBINE 2 OR MORE "ANTIPSYCHOTICS" IS ABSOLUTELY UNACCEPTABLE CLOZAPINE : POLYPHARMACY IN ONE PILL ! 5HT3,6,7 α2 α1 Neurotensin, substance P/K 5H T 2A 5-HT1A H1 Clozapine NE Reuptake Inhibition D T 2C H 5 D1 M1,3,4 D2 3,4 POLYPHARMACY : THE NEW STANDARD OF CARE IN PSYCHIATRY ? STAR*D : SEQUENCED TREATMENT ALTERNATIVES TO RELIEVE DEPRESSION g STAR*D – LEVEL 1 CITALOPRAM 20 MG PO DIE si nécessaire : augmenter de 20 mg/jour aux 2-4 semaines dose max : 60 mg/jour RÉMISSION = 30 % Trivedi MH et al. Am J Psychiatry 2006 ; 163: 28-40 Stahl SM. Essential Psychopharmacology 2008. Cambridge University Press TO COMBINE OR NOT TO COMBINE…? Blier P et al. Am J Psychiatry 2010; 167: 281-8 4 GROUPS: (study duration : 6 weeks) 1)Fluoxetine 20 mg/day + Placebo 2)Fluoxetine 20 mg/day + Mirtazapine 30 mg/day 3)Bupropion 150 mg/day + Mirtazapine 30 mg/day 4)Mirtazapine 30 mg/day + Venlafaxine 75 mg/day x 1 week 150 mg/day x 1 week 225 mg/day thereafter TO COMBINE OR NOT TO COMBINE…? Blier P et al. Am J Psychiatry 2010; 167: 281-8 Remission HAMD-17 ≤ 7 1)Fluoxétine-Placebo (n=28) 25% 2)Fluoxétine-Mirtazapine (n=25) 52% 3)Bupropion-Mirtazapine (n=26) 46% 4)Mirtazapine-Venlafax ine (n=26) 58% LA STIMULATION DU RÉCEPTEUR 5HT2 POST-SYNAPTIQUE ENTRAÎNE... Dysfonction sexuelle Altération du sommeil Agitation Anxiété / Akathisie 5HT2 Tremblements (+ autres REP) Sudation SIADH Atténuation de la transmission noradrénergique et dopaminergique REP: Réactions extrapyramidales 5HT : Sérotonine … :ARIPIPRAZOLE: INNOCUITÉ ARIPIPRAZOLE - INNOCUITÉ -Peu/pas d’effets significatifs au niveau des récepteurs alpha1adrénergiques, histaminergiques1 ou cholinergiques -Peu d’effet au niveau du poids ou de d’autres paramètres métaboliques -Peu d’effet au niveau de la prolactine -Peu d’effet au niveau moteur -Entraîne peu de sédation (mais sédation possible !) Marder S et al. Schizophrenia Research 2003; 61: 123-36 Pigott T et al. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1048-56 ARIPIPRAZOLE - INNOCUITÉ "Syndrome d’activation“ Akathisie, "Restlessness" Nausées, Dyspepsie, Constipation Céphalées ... Marder S et al. Schizophrenia Research 2003; 61: 123-36 Pigott T et al. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1048-56 ARIPIPRAZOLE – INNOCUITÉ FOCUS : AKATHISIE -Akathisie : "inability to sit or stand still", "inner restlessness", cause importante de non compliance, favoriserait le suicide,... Akathisie avec Aripiprazole -Survient surtout en début de traitement -Sévérité légère – modérée -Ne semble pas être une cause importante de cesssation de traitement Kane JM et al. Evaluation of akathisia in patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, or bipolar I disorder : a post hoc analysis of pooled data from short- and long-term aripiprazole trials. J of Psychopharmacology 2009 (in press) ARIPIPRAZOLE ET PROLACTINE Yasui-Furukori N et al.Dose-Dependent Effects of Adjunctive Treatment With Aripiprazole on Hyperprolactinemia Induced by Risperidone in Female Patients With Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010 (in press) Aripiprazole was concomitantly administrated to 16 female patients with schizophrenia receiving 2 to 15 mg/d of risperidone. Dosages of aripiprazole were gradually increased from 3 to 12 mg/d with 2to 4-week intervals. The plasma concentration of prolactin during aripiprazole administration (3, 6, 9, or 12 mg/d) was significantly lower than that at baseline. The mean (+/-SD) percent reductions at 3, 6, 9, and 12 mg/d were 35% +/- 14%, 54% +/- 17%, 57% +/- 19%, and 63% +/- 17%, respectively. However, neither the plasma concentration of prolactin nor the reduction ratio differed among the dosages of 6, 9, and 12 mg/d of aripiprazole. Three out of 8 patients with amenorrhea improved after 12 mg/d of aripiprazole. The prolactin-reducing effect occured even when a low dosage (3 mg/d) of aripiprazole was used and achieves a plateau at dosages beyond 6 mg/d. +/+ + +/+/- Diabetes Care 2004; 27 :596-601 Canadian Journal of Diabetes 2005;29 :111-2 PHARMACOCINÉTIQUE DU MÉDICAMENT Tabac et Induction du CYP1A2 Hydrocarbures polycycliques aromatiques Fumée du tabac, de marijuana, d'encens,... Grillades sur le charbon de bois L’importance de l’induction n’est pas "nombre de cigarettes"-dépendant Haslemo T et al. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 1049-53 Faber MS et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:178-84 Tabac et Induction du CYP1A2 "A daily consumption of 7-12 cigarettes is probably sufficient for maximum induction of clozapine and olanzapine metabolism...." 1 Certains polymorphismes (ex: CYP1A2*1F) sont moins affectés par le pouvoir inducteur de la cigarette 1. Haslemo T et al. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 1049-53 Faber MS et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:178-84 Cessation du Tabac et "Des-induction" du CYP1A2 CLOZAPINE: convulsions, pneumonie d’aspiration, transfert aux soins intensifs médicaux, décès. HALOPERIDOL : émergence de troubles moteurs,... OLANZAPINE : émergence de sédation, d’akathisie,... THEOPHYLLINE, CAFEINE : tremblements, tachycardie,... BENZODIAZÉPINES: sédation, ralentissement psychomoteur,... Desai HD et al. CNS Drugs 2001;15: 469-94 Evans M et al. Pharmacotherapy 2005;25:1656-9 Olanzapine et Tabac "The results (...) showed that SMOKING had the main effect, rather than gender or age. " Nozawa M et al. Ther Drug Monit 2008;30:35-40 INTERACTIONS MAJEURES - QUÉTIAPINE Effets de la Quétiapine peuvent être potentialisés par : ÉRYTHROMYCINE/CLARITHROMYCINE ITRACONAZOLE/KETOCONAZOLE AMIODARONE, DILTIAZEM JUS DE PAMPLEMOUSSE ... Effets de la Quétiapine peuvent être réduits par: CARBAMAZÉPINE, OXCARBAZÉPINE PHÉNYTOINE PHÉNOBARBITAL, PRIMIDONE ... INTERACTIONS MAJEURES – CLOZAPINE et OLANZAPINE Effets de la Clozapine et de l’Olanzapine peuvent être potentialisés par : FLUVOXAMINE CAFÉINE AMIODARONE ... Effets de la Clozapine et de l’Olanzapine peuvent être réduits par : COMBUSTION DES HYDROCARBURES (ex: TABAC) ... 132 ANTIPSYCHOTIC CLINICAL PEARLS ZIPRASIDONE (ZELDOXTM) Dose « habituelle » = 80-160 mg/jour …meilleure adhérence si titrée rapidement (ex: 120mg/jour vs 40mg/jour au jour 1) Nécessite administration BID (données PET → DIE o.k.) Miceli JJ et al. Psychopharmacology Bulletin 2007;40: 58-68 Preskorn et al. Eur Neuropsychopharmacol 2007 ;suppl 1 Gandelman K et al. J Clin Psychiatry 2009;70:58-62 Hamelin BA et al. Pharmacotherapy 1998;18:9-15 ZIPRASIDONE (ZELDOXTM) DOIT ÊTRE PRISE IMMÉDIATEMENT APRÈS LES REPAS -teneur « en gras » du repas aurait peu d’influence -minimum 500 kcal/repas (attention : 1000 kcal ≈ 500 kcal … 250 kcal ≈ 0 kcal) Miceli JJ et al. Psychopharmacology Bulletin 2007;40: 58-68 Preskorn et al. Eur Neuropsychopharmacol 2007 ;suppl 1 Gandelman K et al. J Clin Psychiatry 2009;70:58-62 Hamelin BA et al. Pharmacotherapy 1998;18:9-15 Citrome L. Using oral ziprasidone effectively : the food effect and dose-response. Adv Ther 2009; 26: 739-48 ZIPRASIDONE (ZELDOXTM) QTc controversy 1)Risk of QTc prolongation not more important with ziprasidone vs other antipsychotics 2)Risk of QTc prolongation not dose/concentrationdependant QUÉTIAPINE XR (SEROQUEL XRTM) Indication Unipolar Major Depressive Disorder Target dose 50-300 mg/day Target dose seems to be 150 mg/day in most patients Titration day 1: 50 mg/day day 2: 50 mg/day day 3: 150 mg/day after day 4: up to 300 mg/day QUÉTIAPINE XR (SEROQUEL XRTM) Indication Bipolar Depression Target dose 300–600 mg/day maximal dose in product labeling: 600 mg/day Titration day 1: 50 mg/day day 2: 100 mg/day day 3 : 200 mg/day day 4 and thereafter: 300 mg/day In clinical trials, doses of 300 mg/day and of 600 mg/day were evaluated; the optimal dose seems to be 300 mg for most patients Rouleau B. When an atypical antipsychotic is also an agent of choice in the treatment of major depressive disorder (MDD). Pharmacy Practice 2009 (in press) QUÉTIAPINE XR (SEROQUEL XRTM) Indication Schizophrenia and Mania Target dose 600–800 mg/day maximal dose in product labeling: 800 mg/day Titration day 1: 300 mg/day day 2: 600 mg/day after day 2: up to 800 mg/day Rouleau B. When an atypical antipsychotic is also an agent of choice in the treatment of major depressive disorder (MDD). Pharmacy Practice 2009 (in press) RISPERDAL CONSTATM Optimal dose seems to be 25 mg IM q 2 weeks for most patients 1,2 No po/IM equivalence 5 No effect for 3 weeks post-1st injection…3 Steady-state reached after 4 injections 4 (…dose changes should be made q 2 months…) Eliminated over 7-8 weeks 4 Formulation “hydrophile” vs dépôts conventionnels “lipophiles” Administration deltoïd = gluteal (Thyssen et al. 1. Kane JM et al. Am J Psychiatry 2003;160:1125-32 2. Davis JM, Chen N. J Clin Psychopharmacol 2004;24: 192-208 3. Marder SR et al. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 16):41-6 4. Harrison TS et al. CNS Drugs 2004;18:113-32 5. Castberg I et al. Ther Drug Monit 2005;27:103-6 J Clin Pharmacol 2010 (in press)) Olanzapine (ZyprexaTM) administered "as needed" J Clin Pharmacology 2006;46:164-71 J Clin Pharmacology 2006;46:164-71 J Clin Pharmacology 2006;46:164-71 MOT DE LA FIN VISION D’AVENIR / RÉFLEXIONS RÉTABLISSEMENT FONCTIONNEL COMME ENDPOINT ? Although treatment goals of response, remission, and recovery have been defined more uniformly, a good "effectiveness" measure mapping onto functional outcomes is still lacking Kane JM, Correll CU. J Clin Psychiatry 2010; 71: 1115-24 VISION D’AVENIR / RÉFLEXIONS QUELLE SERA LA PLACE DES NOUVEAUX ANTIPSYCHOTIQUES DÉPÔTS DANS NOTRE ARSENAL ? PALIPÉRIDONE PALMITATE OLANZAPINE PAMOATE RECOURIR AUX COMBINAISONS PLUS TÔT ? INITIER LA CLOZAPINE PLUS TÔT ? … QUIZ LESQUELLES DE CES MOLÉCULES SONT AFFECTÉES PAR LE STATUT DE FUMEUR ? a) Quétiapine b) Olanzapine a) et d) c) Halopéridol b) d) Rispéridone c), d) et f) e) Aripiprazole a) et c) b) et c) ARIPIPRAZOLE – UN VÉRITABLE MASTODONTE PHARMACOLOGIQUE ! Agoniste partiel 5HT1A Antagoniste 5HT2A Agoniste partiel 5HT2C , D4 , … Agoniste inverse 5HT2B Effets divers au niveau des récepteurs 5HT7, alpha1- et alpha2adrénergiques Shapiro DA et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1400-11 Urban JD et al. Neuropsychopharmacology 2007; 32: 67-77 Natesan S et al. Neuropsychopharmacology 2005; 31: 1854-63 Lawler CP et al. Neuropsychopharmacology 1999;20: 612-27 ARIPIPRAZOLE - PHARMACOCINÉTIQUE Métabolisme hépatique important Substrat du CYP3A4 et du CYP2D6 Métabolite actif : Dehydro-aripiprazole (BMS-337044, OPC-14857) -propriétés pharmacologiques semblables à la substance-mère; représente 40% des concentrations totales, i.e. que la substancemère représente 60%... -métabolisé par le CYP3A4 Substrat de la P-glycoprotéine1 -combinaisons pertinentes avec la rispéridone ou l’olanzapine, lesquelles sont des inhibiteurs de la P-glycoprotéine 2 ? 1. Wang JS et al. Aripiprazole brain concentration is altered in P-glycoprotein deficient mice. Schizophrenia Research 2009; 110: 90-4 2. Wang JS et al. Psychopharmacology 2006; 187:415-23 / Swainston-Harrison TS et al. Drugs 2004; 64: 1715-36 ARIPIPRAZOLE - PHARMACOCINÉTIQUE T1/2 vie : Substance-mère : 75 hres ; Dehydro-aripiprazole : 100 hres steady-state: 2 semaines Lp > 99% (substance-mère et métabolite) Tmax : 3-5 heures Ne semble pas vraiment affecter le métabolisme de d’autres Rx1 -impact clinique de son effet inhibiteur sur carboxylestérase 1 ? 2 Peu de données concernant les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques pertinentes d’un point de vue clinique 3 1. Boulton DW et al. J of Psychopharmacology 2008 (october) 2. Zhu HJ et al. Toxicology 2010; 270: 59-65 3. Spina E, de Leon J. Metabolic drug interactions with newer antipsychotics… Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2007; 100:4-22