«L`aripiprazole est un antipsychotique de premier choix offrant un

PUBLIREPORTAGE
Entretien avec le Prof. Christoph U. Correll, The Zucker Hillside Hospital, Department of Psychiatry, Albert Einstein
College of Medicine, New York (USA)
En cas de schizophrénie et de trouble bipolaire:
«L’aripiprazole est un antipsychotique de premier
choix offrant un bon rapport risque-bénéfice»
Quel rôle l’aripiprazole joue-t-il dans le
traitement de la schizophrénie par
rapport aux autres antipsychotiques
utilisés aujourd’hui?
L’aripiprazole est selon mon expérience un
médicament qui présente plusieurs avantages: D’abord, il provoque moins de symptômes extrapyramidaux que les neuroleptiques
typiques et certains autres atypiques. Ensuite, il présente un risque nettement plus
faible de dyskinésies tardives que les neuroleptiques typiques.4 En outre, on observe
moins de restrictions secondaires cognitives
et de symptômes négatifs. Parmi les avantages de cet atypique très puissant et qui
présente une forte affinité pour le récepteur
dopaminergique D2, comptent une sédation
et une prise de poids faibles par rapport à
presque tous les autres atypiques. Le bénéfice supplémentaire que représentent les
rares troubles du métabolisme lipidique et
du glucose est extrêmement important pour
une prévention à long terme des maladies
cardiovasculaires. Selon les recommandations actuelles de traitement, le plus souvent, le patient devrait recevoir d’abord un
médicament ayant une bonne efficacité et
un faible risque d’effets secondaires. Cela
améliore son état de santé et facilite l’observance thérapeutique. En général, lorsque
les patients sont en surpoids et présentent
d’autres problèmes physiques, ils souffrent
Affinit és approximatives pour les récepteurs et demi-vies de plusieurs antipsychotiques atypiques et typiques
Récepteur
ARI
OLA
PAL
RIS
QUE
ZIP
CLO
HAL
MOL
PER
Profil pharmacodynamique de liaison aux récepteurs
D2
5-HT1A
5-HT2A
5-HT2c
α1
α2
H1
M1
0,66 †,‡
5,5 †,‡
8,7 †
22 †,‡
26
74 ‡
30 ‡
> 1000 ‡
20
610
1,5
4,1
44
280
0,1
2,5 ‡
2,8
3,8
770
480
190
300
1,2
0,15
31
48
32
> 1000
10
2,7
8
80
8
80
3,4
5,2
11
> 10 000 ‡ > 10 000 ‡ 120 ‡
2,6
1,9 †,‡
0,1
0,9
2,6
154
4,6
300 ‡
210
2,6
120
1,4 ‡
‡
‡
160 > 1000
> 1000
420
2,6
61
> 1000 ‡
5‡
4,8
> 1000 > 10 000 ‡ 132 ‡
6,8
17
> 1000 ‡
10
158
600
625
500
3,1
260
> 10 000
8
1,4 ‡ > 10 000 ‡ > 10 000 > 1000
Profil pharmacocinétique: demi-vie
T1/2 : hr
72
30
24
3
7
7
16
20
1,5–3
8–12
• Données reposant uniquement sur des expériences sur des récepteurs du cerveau humain.
• Les données sont exprimées en constante d’inhibition = K i (nM), qui correspond à la concentration nanomolaire
d’un antipsychotique requise pour occuper 50% du récepteur (l’affinité/liaison est d’autant plus élevée que la Ki
es faible).
• †Agonisme partiel; ‡données reposant sur des expériences sur des récepteurs clonés au cerveau humain.
Fig. 1: L’aripiprazole présente l’affinité la plus élevée pour les récepteurs D2 par rapport aux récepteurs étudiés. L’affinité pour le récepteur histaminique H1 n’est que modérément prononcée, ce qui
peut avoir un effet positif sur la sédation et la prise de poids. L’aripiprazole ne présente aucune
affinité notable pour le récepteur muscarinique de l’acétylcholine (récepteur M1). Les affinités des
divers antipsychotiques pour des récepteurs du cerveau sélectionnés jugés essentiels (ARI = aripiprazole, OLA = olanzapine, PAL = palipéridone, RIS = rispéridone, QUE = quétiapine, ZIP = ziprasidone,
CLO = clozapine, HAL = halopéridol, MOL = molindone, PER = perphénazine) sont représentées.10
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d’une mauvaise qualité de vie et sont
insatisfaits. On recommande une utilisation aussi précoce que possible
d’antipsychotiques
à faibles effets secondaires, en se basant sur des données révélant que,
hormis la clozapine
chez les patients
réfractaires, les antipsychotiques présenProf. Christoph U. Correll
tent une efficacité
largement comparable pour la schizophrénie, mais divergent assez fortement en ce
qui concerne les effets secondaires.5,6 C’est
pourquoi l’aripiprazole devrait – selon mon
analyse des faits et après observation des
résultats – constituer un traitement de premier choix utilisé très tôt et ne devrait être
remplacé par un traitement comportant plus
d’effets secondaires qu’en cas de manque
d’efficacité en dépit d’un dosage et d’une
durée de traitement adéquats.
Comment évaluez-vous l’aripiprazole pour
traiter les phases maniaques aiguës du
trouble bipolaire de type I par rapport aux
stabilisateurs de l’humeur classiques et
autres antipsychotiques?
À ce sujet, les résultats obtenus avec l’aripiprazole étaient particulièrement bons, car
les patients maniaques présentent souvent
des niveaux fonctionnels supérieurs. Il leur
est particulièrement pénible de prendre des
médicaments sédatifs et anticholinergiques,
c’est-à-dire qui pourraient diminuer leur
acuité mentale. Une prise de poids peut
également représenter un fardeau supplémentaire pour les patients souffrant d’un
trouble bipolaire, car ils surveillent souvent
davantage leur aspect physique. Lorsqu’une
sédation est souhaitée, par ex. en cas d’insomnie, il est judicieux d’ajouter une benzodiazépine ou un autre sédatif pour la
nuit, mais il faut éviter une sédation excessive pendant la journée.
En ce qui concerne le profil d’efficacité, les
atypiques, y compris l’aripiprazole, agissent
en général plus rapidement que les thymorégulateurs conventionnels. Une étude a
démontré que l’aripiprazole permettait une
réduction plus précoce des symptômes maniaque par rapport au lithium.7 Tandis que
l’aripiprazole se distinguait déjà du placebo
après deux jours sur le plan de l’efficacité, il
fallait compter dix jours pour le lithium.
Les patients maniaques ont besoin d’un
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Pour traiter la schizophrénie, le médecin dispose d’une série de médicaments appelés
neuroleptiques atypiques, en plus des médicaments traditionnels typiques. Ils offrent
un large spectre d’action et très souvent, une plus grande tolérance. Ainsi, dans le
traitement des phases maniaques aiguës de patients atteints de trouble bipolaire de
type I, ces «atypiques» sont souvent utilisés à côté des classiques stabilisateurs de
l’humeur. Le neuroleptique atypique moderne aripiprazole (Abilify®) se caractérise
par un profil de liaison aux récepteurs favorable et a déjà démontré dans des études
cliniques son efficacité, sa fiabilité et sa bonne tolérance pour traiter les deux tableaux
cliniques.1–3 Le Prof. Correll, de New York, a expliqué, dans un entretien, les conséquences sur la pratique.
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Dans quels cas indiquer le passage à un
autre médicament selon vous et à
quoi faut-il veiller lors du «switching»?
Un changement est indiqué par ex. en cas
d’apparition d’effets secondaires à long
terme tels que la dyskinésie tardive, une
prise de poids persistante, des effets indésirables du métabolisme ou des troubles de la
fonction sexuelle. Ces effets diminuent
souvent la qualité de vie du patient ou
conduisent à une interruption volontaire
du traitement par ex. si ce dernier entraîne
des troubles de la fonction sexuelle. Sur ce
point, l’aripiprazole présente un avantage.
Il n’augmente que très peu voire pas du
tout le taux de prolactine. Chez les patients
présentant déjà un taux élevé de prolactine
induit par des médicaments, il peut normaliser les taux même en maintenant l’antipsychotique initialement responsable de
l’hyperprolactinémie.12 Outre le switch
d’effets secondaires, il existe le switch de
détresse, par ex. en cas d’agranulocytose, le
switch dû à une non-adhésion thérapeutique menaçante, c’est-à-dire lorsque les
patients ne se sentent pas bien en suivant
le traitement et enfin le switch dû à un
manque d’efficacité de la préparation.
Selon les études actuelles, le changement
de traitement intervient très souvent en cas
de manque d’efficacité ou d’effets secondaires trop lourds, en particulier la prise de
poids, les symptômes extrapyramidaux et les
troubles de la fonction sexuelle.13
Comment jugez-vous les faibles composants
sédatifs de l’aripiprazole? Dans quelle
mesure cet aspect intervient dans le choix
du médicament dans le traitement à
court terme ou à long terme?
Nous devons penser long terme à temps.
Cela signifie que lorsqu’un médicament est
employé en phase aiguë, il faut déjà penser
au médicament qui deviendra le traitement
à long terme du patient. Idéalement, on
choisira pour le traitement de la phase
aiguë le même médicament qui sera utilisé
pour le traitement à long terme, car toute
tentative de changement représente toujours un risque de déstabilisation pour le
patient. Beaucoup de cliniciens déclarent:
«Au début, j’ai besoin d’un médicament
quelque peu sédatif» et s’ensuivent des effets secondaires à long terme tels que la
prise de poids ou les risques cardiométaboliques pour obtenir une sédation dès les
premiers jours du traitement. Mais il ne
s’agit pas des trois premières semaines, il
s’agit des trois, voire des dix prochaines années de traitement. Si c’est nécessaire, on
peut ajouter pour deux ou trois semaines un
médicament sédatif qui n’entraînera aucun
effet secondaire puisqu’il sera possible d’arrêter à nouveau de l’administrer. Il s’agit des
benzodiazépines, du valproate, des antihistaminiques ou éventuellement d’antipsychotiques typiques faiblement puissants.
Bon nombre d’antipsychotiques entraînent
une prise de poids et des troubles du
métabolisme. Quels sont les avantages
de l’aripiprazole par rapport aux autres
médicaments?
Aux Etats-Unis, la durée de vie des patients
souffrant de sévères troubles psychiques est
Switch croisé progressif
antipsychotique précédent
aripiprazole
2 semaines
100
0
Fig. 2: Passage d’un traitement par antipsychotiques à un traitement par aripiprazole en suivant le
schéma du switch croisé progressif. Il faut d’abord maintenir le dosage de l’antipsychotique précédent
tout en démarrant le traitement par aripiprazole à faible dose. Progressivement, le dosage efficace de
l’aripiprazole est atteint. Après environ deux semaines de co-administration des deux antipsychotiques,
le premier antipsychotique est peu à peu remplacé (selon 11).
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L’efficacité et la tolérance d’un antipsychotique sont influencées par le profil de
liaison aux récepteurs. Qu’est-ce que cela
signifie dans la pratique?
La pharmacologie clinique peut nous aider
à mieux prévoir nos solutions thérapeutiques. Lors d’un changement de traitement,
il est particulièrement important de savoir
si les blocages des récepteurs entre l’antipsychotique pré-switch et l’antipsychotique
post-switch se différencient fortement. Si
c’est le cas, cela peut entraîner des fameux
symptômes de rebond ou de sevrage. Ainsi,
si le patient passe trop rapidement d’un
médicament fortement antihistaminergique et anticholinergique à l’aripiprazole,
moins antihistaminergique et anticholinergique (fig. 1), ces récepteurs sont d’abord
fortement régulés. Ainsi, ils deviennent hypersensibles à l’histamine ou à l’acétylcholine interne. Cela peut paradoxalement conduire à une aggravation initiale. Certains
des symptômes possibles sous aripiprazole
ne sont donc pas dus au principe actif aripiprazole en soi, mais à ce phénomène de
changement, que l’on peut éviter.
Ceci est également significatif pour l’efficacité antipsychotique. Lorsque le patient
passe trop rapidement d’un antagoniste
complet du récepteur de la dopamine à
l’agoniste partiel aripiprazole, les récepteurs de la dopamine, qui étaient bloqués
par l’antagoniste et donc fortement régulés, sont soudain occupés par l’aripiprazole
en raison de l’affinité élevée. On n’obtiendra pas immédiatement une efficacité complète en raison de l’agonisme partiel de
l’aripiprazole, ce qui peut entraîner une aggravation initiale en raison de l’interaction
pharmacodynamique au niveau du récepteur. Dans ce cas, il est important de ne pas
changer brusquement de traitement, il
vaut mieux suivre le schéma «switch-croisé
progressif» (fig. 2). Il est possible d’utiliser
temporairement des benzodiazépines comme adjuvants pendant la phase aiguë du
changement.
Niveau de la dose (%)
contrôle rapide de leurs symptômes, c’est
pourquoi cette différence est cliniquement
significative. Une autre étude de Vieta et al.
a montré que sous aripiprazole, on obtient
globalement un taux de réponses plus élevé
que sous halopéridol.8 On dispose aussi de
données sur les traitements combinés qui
indiquent que les atypiques – y compris
l’aripiprazole – combinés avec du lithium
ou du valproate, agissent nettement plus
rapidement et mieux que les thymorégulateurs seuls.9 En monothérapie, l’aripiprazole
agit, selon mon expérience, plus rapidement
ou au moins aussi efficacement que les thérapies conventionnelles. La thérapie combinée à base de thymorégulateurs présente
une efficacité supérieure par rapport à la
monothérapie. Etant donné que les thérapies combinées constituent la règle générale
dans le traitement du trouble bipolaire, il
est important de choisir des médicaments
qui ne se complètent pas et n’accentuent
pas encore davantage les effets indésirables.
Lorsque, par exemple, un atypique est combiné avec un thymorégulateur à effet sédatif ou provoquant des restrictions cognitives, il faudrait utiliser un médicament qui
ne présente pas les mêmes effets. Dans cette
mesure, l’association d’un antipsychotique
entraînant moins d’effets indésirables, tel
que l’aripiprazole, permet judicieusement
d’optimiser l’efficacité et l’observance thérapeutique et de réduire au minimum le
nombre d’effets secondaires.
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d’environ 25 ans inférieure à celle de la
moyenne de la population générale.14 En
Europe, ce chiffre passe à 15 ans. L’effet sur
le raccourcissement de la vie est dû pour
70 % environ aux facteurs de risques cardiométaboliques qui peuvent être négativement influencés par la maladie psychique elle-même, par un mode de vie peu
sain voire même par des médicaments. On
pense en particulier à la prise de poids et
aux troubles du métabolisme lipidique et
glucidique, qui n’apparaissent que peu
voire jamais sous aripiprazole. C’est un
avantage immense que peuvent offrir seuls
quelques autres médicaments, tels que la
ziprasidone et des antipsychotiques très
puissants de la première génération, qui
provoquent d’autres problèmes d’effets secondaires. Il semble que d’autres facteurs
indépendants du poids apparaissent en
plus sous olanzapine et sous clozapine et
qu’ils peuvent provoquer des troubles du
métabolisme lipidique et glucidique, même
si le patient n’a pas pris du poids.15,16
Comment procédez-vous lors du choix
d’un antipsychotique pendant la situation
aiguë pour garantir de bons résultats du
traitement à long terme?
D’après moi, les différences d’efficacité entre les antipsychotiques sont assez faibles
aussi bien dans le traitement de la schizophrénie que de la manie. Exceptions à la
règle: la supériorité de la clozapine chez les
patients réfractaires, l’amélioration de
l’adhésion à long terme et les taux réduits
de rechute dans le cadre d’une schizophrénie traitée par antipsychotiques atypiques
par rapport aux antipsychotiques typiques,
ainsi que l’induction de phases dépressives
lors d’un trouble bipolaire.17,18,19,20 Même
lorsque l’on observe chez certains patients
des différences notables d’efficacité des antipsychotiques individuels, il est impossible
de le prédire sans avoir démarré un essai thérapeutique. Comme mentionné ci-dessus,
le choix du traitement de première intention devrait reposer sur le profil d’effets indésirables, qui est bien plus prévisible. Pour
le traitement à long terme, il est important
de savoir si le patient est vulnérable à certains effets secondaires ou s’il refuse absolument de supporter certains effets. En outre,
nos traitements psychiatriques ne devraient provoquer aucune maladie clinique
chronique. Etant donné que le patient doit
rester en bonne santé à la fois physique et
psychique et qu’il faut minimiser les restrictions fonctionnelles par des effets secondaires sédatifs ou anticholinergiques,
l’aripiprazole constitue à mes yeux l’un des
antipsychotiques de premier choix grâce à
son remarquable équilibre risques/bénéfices.
Monsieur Correll, un grand merci pour cet
entretien.
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Cette publication a pu voir le jour grâce au soutien financier de Bristol-Myers Squibb
* L’aripiprazole est autorisé en Suisse sous le nom d’Abilify® pour le traitement de la schizophrénie et pour le traitement et le traitement d’entretien sur 3 mois d’épisodes
maniaques moyennement sévères à sévères des troubles bipolaires de type I. Vous trouverez de plus amples informations dans le Compendium suisse des médicaments
2009 (www.documed.ch).
Contact: Bristol-Myers Squibb SA, Neuhofstrasse 6, 6341 Baar; téléphone +41 41 767 72 00; fax +41 41 767 73 05
ABILIFY®: antipsychotique atypique, liste B.
Composition: aripiprazole; COMP.: comprimés à 5, 10, 15 et 30 mg, comprimés orodispersibles à 10 et 15 mg. INJ.: solution injectable (i.m.) à 7,5 mg/ml ou 9,75 mg par
flacon-ampoule (1,3 ml). Indication: COMP.: schizophrénie, traitement initial et traitement d’entretien de trois mois des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I. INJ.: pour contrôler rapidement l’agitation et les troubles du comportement chez les patients atteints de schizophrénie ou présentant des épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires de type I. Posologie: COMP.: schizophrénie: dose initiale 10–15 mg, une fois par jour, dose d’entretien recommandée
15 mg; épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires de type I: dose initiale 15 mg, une fois jour en association ou non avec des thymorégulateurs, il est en principe recommandé d’associer un tranquillisant (p. ex. benzodiazépine) en début de traitement. Posologie 10–30 mg/jour: INJ.: dose initiale 9,75 mg (1,3 ml) administrée en
une seule injection intramusculaire. 2 e injection au plus tôt deux heures après la première injection. Maximisation i.m. Dose quotidienne 30 mg/24h.
Contre-indications: hypersensibilité aux composants. Mesures de précaution: grossesse, allaitement, abaissement du seuil de convulsions, dyskinésies tardives, syndrome
neuroleptique malin, hypotension orthostatique, patients âgés souffrant de démence. Interactions: inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP2D6 et du CYP3A4.
Effets indésirables: insomnie, nausée, maux de tête. Présentation: COMP.: 28 comprimés*: 5, 10, 15 et 30 mg. 28 comprimés orodispersibles*: 10 et 15 mg. INJ.: Flaconampoule de 9,75 mg.
* admis aux caisses; (06/2009)
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Informations détaillées dans le Compendium Suisse des Médicaments ou auprès de Bristol-Myers Squibb SA, Baar, www.bms.ch
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