Adreno leukodystrophie

Kindernetzwerk e.V.
für Kinder, Jugendliche und (junge) Erwachsene mit
chronischen Krankheiten und Behinderungen
Krankheitsübersicht
Adreno
leukodystrophie
KINDERNETZWERK
AN ALLE BEZIEHER UND NUTZER DIESER KRANKHEITSÜBERSICHT
Mit den in dieser Krankheitsübersicht enthaltenen Informationen bietet das
Kindernetzwerk e.V. lediglich einen ersten Überblick über die Erkrankung, die
Behinderung oder das entsprechende Schlagwort.
Alle Informationen werden nach bestem Wissen – mit tatkräftiger Unterstützung
unseres pädiatrischen Beraterkreises und wissenschaftlichen Fachbeirats – aus
diversen Quellen ( Fachbücher, Fachartikel, Kindernetzwerk-Archiv sowie aus dem
Internet ) zusammengestellt.
Bei der Krankheitsübersicht wird darauf geachtet, dass die Informationen verständlich
und gut leserlich geschrieben sind. Wir möchten Eltern, Betroffenen und
Nichtmedizinern dadurch ermöglichen, insbesondere auch seltene Erkrankungen
besser zu verstehen.
Wir streben einen möglichst hohen Grad an Aktualität an, können aber wegen des
rapiden medizinischen Fortschrittes nicht in jedem Fall garantieren, stets den
allerneusten Stand des Wissens komplett abzubilden. Gerade deshalb empfehlen wir,
sich immer an einer der zuständigen Selbsthilfegruppen zu wenden (siehe beiligende
Adressen) um dort weiteres aktuelles Material anzufordern und individuelle Beratung
einzuholen!
Die Krankheitsübersicht ist nur für Ihren persönlichen Gebrauch bestimmt. Eine
Weitergabe an Dritte ist aus urheberrechtlichen Gründen nicht gestattet. Die
Unterlagen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Inhalte der beigefügten
Materialien stellen keine Bewertung von Seiten des Kindernetzwerks dar, sondern
dienen der übersichtlichen Zusammenfassung vorhandener Informationsmaterialien
in kompakter Form.
Bei einem Teil der Krankheitsbildern liegen beim Kindernetzwerk noch umfassendere
Informationen (Infopakete) vor. Näheres erfahren sie über die Geschäftsstelle.
Aufgrund der Seltenheit vieler Erkrankungen ist es nicht möglich, bei allen
Krankheitsübersichten ein Fallbeispiel darzustellen. Falls Sie uns dabei unterstützen
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Adrenoleukodystrophie
(ALD)
Siemerling-Creutzfeldt-Krankheit
Addison-Schilder-Krankheit
Morbus Addison (Bronzekrankheit) mit Hirnsklerose
melanodermic leucodystrophy
Adrenomyeloneuropathie (AMN)
neonatale Adrenoleukodystrophie (Zellweger-Spektrum)
Zusammengestellt für das Kindernetzwerk von:
Prof. Dr. Gerhard Neuhäuser, Gießen
01 /2011
Kurzbeschreibung
Geschlechtsgebunden rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung infolge einer peroxisomalen Störung mit
Verhaltensauffälligkeiten und Demenz
Dystonie und spastischer Bewegungsstörung
sowie Anfällen und Nebennierenrindeninsuffizienz
AMN mit peripherer Neuropathie.
Autosomal rezessiv vererbte neonatale ALD (Zellweger- Spektrum) mit Muskelhypotonie und
schwerer Beeinträchtigung.
Symptome, Formen, Krankheitsverlauf
Nach zunächst ungestörter Entwicklung kommt es im Alter von 5 bis 10 Jahren (Durchschnitt
7,1 + 1,7; selten früher oder in der Pubertät) zum Auftreten von Verhaltensauffälligkeiten mit
vermehrter Unruhe, Konzentrationsstörung, Gedächtnisschwäche und emotionaler Labilität
(Fehldiagnose Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom).
Früh können auch epileptische Anfälle (partiell und generalisiert; bei 30%) auftreten.
Die kognitiven Fähigkeiten und damit auch die Schulleistungen lassen nach.
Bald machen sich Bewegungsstörungen bemerkbar mit Gangunsicherheit und Ungeschicklichkeit sowie zunehmenden dystonen und spastischen Symptomen. Innerhalb
von Monaten bis Jahren kommt es zu dementiellem Abbau und zu schwerer Behinderung bei nur noch geringer Reaktionsfähigkeit.
Sehstörungen resultieren aus verminderter Sehschärfe, Gesichtsfeldausfällen sowie Opticuatrophie; Hörminderung ist häufig.
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Durch Artikulationsschwäche bei Dysarthrie wird das Kommunikationsvermögen beeinträchtigt, es kommt auch zu Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme.
Eine Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison), die sich nach Auftreten der neurologischen Symptome bemerkbar macht, führt zu vermehrter Pigmentierung vor allem in
Hautfalten, auch auf den Handflächen und im Bereich der Schleimhäute („Bronzehaut“).
Rezidivierendes Erbrechen, Infektanfälligkeit, rasche Ermüdbarkeit, niedriger Blutdruck, Austrocknung, Gewichtsverlust und allgemeine Schwäche (Adynamie) sind Folge des Cortisolmangels.
Bei der milde verlaufenden AMN entwickeln sich im Alter zwischen 20 und 30 Jahren
(Durchschnitt 27,6 + 8,7 Jahre) spastische Lähmungen (spastische Paraparese) mit Symptomen einer peripheren Neuropathie (sensible Ausfälle), autonomen Störung (Miktionsstörung, Impotenz, Hypogonadismus) und Nebennierenrindeninsuffizienz; die Progredienz ist
langsam; psychische Veränderungen sind nur gering ausgeprägt, mitunter wird ein der Schizophrenie ähnliches Bild beobachtet.
Die neonatale ALD äußert sich in Muskelhypotonie, Retinitis pigmentosa, Schwerhörigkeit,
Anfällen und Hepatosplenomegalie (Vergrößerung von Leber und Milz) unmittelbar nach der
Geburt; sie wird heute als zum Zellweger-Spektrum gehörig angesehen und hat unterschiedlich schwer ausgeprägte Symptome (Zellweger-Syndrom, infantile Form des Refsum-Syndroms, rhizomele Form der Chrondrodysplasia punctata). Die Entwicklung betroffener Kinder
macht keine wesentlichen Fortschritte, es treten Atem- und Ernährungsstörungen auf. Die
Lebenserwartung ist gering.
Die schwere kindliche cerebrale Form umfasst etwa 30 bis 40%, die AMN etwa 50%; daneben gibt es Nebennierenrindeninsuffizienz ohne neurologischeSymptome, eine cerebrale
Form des Erwachsenen und asymptomatische Verläufe.
Diagnostik
Die Diagnose ist nach dem Verlauf und aufgrund des klinischen Bildes zu vermuten.
Hinweis auf eine peroxisomale Störung gibt die Bestimmung der gesättigten langkettigen
Fettsäuren (very long chain fatty acids, VLCFA; länger als C22, bis C30) in Serum und Plasma, auch in Fibroblastenkulturen, wobei besonders die C26-Fettsäuren (auch die Quotienten
C26/C24, C26/C22, C24/C22) vermehrt sind.
Die Aktivität des Enzyms Azetyl-Coenzym-A-Synthetase ist vermindert.
Im MRT beobachtet man eine Leukodystrophie vor allem der Hinterhauptslappen mit rubrocaudal verlaufender Demyelinisierung des Centrum semiovale, auch von Corpus callosum
und Fornix sowie Capsula interna, Seh- und Hörbahn; zusätzlich können entzündliche Veränderungen auftreten (Vermehrung von Immunglobulinen im Liquor).
Bei der MR-Spektroskopie sind die Signale für N-Acetylaspartat und für Cholin deutlich erhöht, auch schon vor der Entmarkung.
Im EEG zeigt sich neben einer Allgemeinstörung hypersynchrone Aktivität. Die visuell und
akustisch evozierten kortikalen Potentiale sind verändert, die Hirnstammpotentiale bleiben
normal.
Verminderte Basiswerte für ACTH und Cortisol deuten auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz hin; nach ACTH-Gabe kommt es zu mangelndem oder fehlendem Anstieg des Cortisol.
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Bei der pathologischen Untersuchung werden lamelläre zytoplasmatische Einschlüsse im
zentralen und peripheren Nervensystem, in der Nebennierenrinde und in den Hoden nachgewiesen.
Verfügbarkeit/Indikation für molekulargenetische Diagnostik:
Das auf dem Chromosom Xq28 lokalisierte ALD-Gen für den ABCD-Transporter kann molekulargenetisch nachgewiesen werden, es gibt zahlreiche Mutationen.
Früherkennung:
Bei entsprechendem Hinweis aus der Familienanamnese ist durch pränatale Diagnose
(Nachweis des ALD-Gens) eine Früherkennung möglich. Treten Symptome auf, die für eine
ALD sprechen, kann durch Bestimmung der VLCFA frühzeitig die Diagnose gestellt werden,
auch mit einer MR-Spektroskopie durch Veränderungen im Signalmuster.
Ursache der Erkrankung
Ätiologie/ Pathogenese/ Genetik
Verantwortlich ist eine geschlechtsgebunden rezessiv vererbte Genmutation (Xq28), die von
der Mutter übertragen sein kann oder spontan auftritt (sporadische Erkrankungen).
Das Gen der X-ALD kodiert ein integrales ATP-abhängiges Membranprotein (ALDP bw.
ABCD) der Peroxisomen. (Peroxisomen: Zellorganellen, die Enzyme enthalten). Da für die
Beta-Oxydation der Fettsäuren(Fettsäureabbau) wichtige Enzyme (VLCFA-CoA-Synthetase)
nicht oder nur unzureichend in die strukturell normalen Peroxisomen transportiert werden
können, kommt es zur Anreicherung der VLCFA (gesättigte langkettige Fettsäuren =very
long chain fatty acids) sowie zu einer pathologischen Zusammensetzung von Cholesterinestern, Gangliosiden, Myelin und anderen für das Nervensystem wichtigen Substanzen.
Die gestörte Fettsäurezusammensetzung der Ganglioside löst möglicherweise eine Autoimmunreaktion aus, ähnlich wie bei multipler Sklerose.
Fettsäuren häufen sich auch in den Nebennieren an.
Bei der neonatalen Form der ALD ist ein Defekt bei der Bildung von Peroxisomen für
die Störung im Stoffwechsel der VLCFA verantwortlich
Es wurden bisher zahlreiche Mutationen des Gens nachgewiesen, was die Variabilität der
Erkrankung erklärt, für die aber zusätzlich ein autosomal lokalisiertes „modifier gene“ und
epigenetische Faktoren verantwortlich sind (unterschiedlicher Krankheitsverlauf ist selbst bei
eineiigen Zwillingen möglich), Beziehungen zwischen Genotyp und Phänotyp gibt es offenbar nicht, auch nicht zwischen der Vermehrung von bestimmten VLCFA und der Symptomausprägung.
Asymptomatische Formen kommen vor, in 50% tritt ein Morbus Addison isoliert auf. Bei Patienten mit zerebralen Symptomen wird in 90% eine Nebennierenrindeninsuffizienz gefunden
Bei 15% der Konduktorinnen (Träger des Gens) treten in der 3./4. Lebensdekade neurologische Symptome auf (Ataxie, Paraparese, vermindertes Vibrationsempfinden, periphere Neuropathie), die zu Beginn fälschlicherweise als multiple Sklerose gedeutet werden können.
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Häufigkeit
Die Häufigkeit des Auftretens der ALD bei Knaben wird mit 1:20 000 angegeben. In den
USA ist eine Frequenz von 1:16 800 Erkrankten und Überträgerinnen ermittelt worden.
Differentialdiagnose / Verwandte Krankheiten /
Begleitfehlbildungen
Zu Beginn wird nicht gelegentlich eine multiple Sklerose vermutet.
Ähnliche Symptome können bei der globoidzelligen Leukodystrophie Krabbe, bei der
metachromatischen Leukodystrophie oder bei Morbus Canavan (spongiöse Dystrophie)
beobachtet werden, allerdings ohne die Symptome einer Nebennierenrindeninsuffizienz.
Standardtherapie
Versuche, durch Vermeiden von VLCFA die Erkrankung zu beeinflussen, waren nicht erfolgreich (Verminderung der täglichen Aufnahme von 12-40 mg auf weniger als 3 mg), da es zu
endogener Synthese kommt.
Zusätzliche Gabe einer Mischung von Olein (C18) - und C-22-Erukasäure-Triglyzeriden
(Lorenzo’s Öl, bestehend aus Glyzerintrioleat (GTO) und Glyzerintrierukat (GTE) im Verhältnis 4:1) wirkt über kompetitive Hemmung von Enzymen, die für die körpereigene Synthese der VLCFA verantwortlich sind:
Die Blutwerte werden normal, eine Demyelinisierung jedoch ist nicht zu verhindern; auch
können Nebenwirkungen auftreten. Beste Erfolge sind bisher offenbar bei nicht symptomatischen Jungen erreicht worden; ob die Erkrankung aufgehalten werden kann, ist allerdings
fraglich.
Durch eine Knochenmarktransplantation (KMT) wird erreicht, dass sich hämatopoetische
Stammzellen zu Mikrogliazellen differenzieren können, die überlangkettigen Fettsäuren abgebaut und eine Demyelinisierung verhindert werden, allerdings nur bei Patienten mit der zerebralen Form und gerade beginnenden neurologischen Symptomen. Das Fortschreiten der
Erkrankung ist durch die risikoreiche Therapie aber nicht aufzuhalten (Sterblichkeit bei KMT
20%).
Wichtig sind symptomatische und palliative Maßnahmen:
•
Die Nebennierenrindeninsuffizienz ist mit Hydrocortison und Fludrocortison auszugleichen.
•
Immunmodulatorische Substanzen (Beta-Interferon, Cyclophosphamid, Immunglobuline, Thalidomid) haben sich nicht als wirksam erwiesen.
•
Physiotherapie sollte erfolgen, die spastische Tonusvermehrung mit Neigung zu Kontrakturen ist durch Diazepam oder Baclofen, evtl. auch mit Injektionen von BotulinumToxin zu beeinflussen; gegebenenfalls kommen auch orthopädische Maßnahmen in
Frage.
•
Wegen starker Unruhe und Verhaltensauffälligkeiten sind mitunter Neuroleptica erforderlich.
•
Bei zerebralen Anfällen werden die üblichen Antikonvulsiva gegeben.
•
Im späten Krankheitsstadium kann das Anlegen einer PEG-Sonde die Ernährung erleichtern.
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Weitere Therapien, zum Teil noch in der Erforschung:
Untersuchungen zur Wirksamkeit der autologen Knochenmarkstransplantation mit genetisch
korrigierten hämatopoetischen Stammzellen und der pharmakologischen Gentherapie werden gegenwärtig in klinischen Studien geprüft. Günstige Effekte konnten in Zell- und Tiermodellen gezeigt werden, von denen auch weitere Aufschlüsse zur Pathogenese zu erwarten
sind.
Behandlungsversuche mit den Medikamenten Lovastatin und 4-Phenylbutyrat waren nicht
erfolgreich.
Prognose
Die Prognose ist ungünstig. Bei fortschreitendem Verlauf (subakut oder chronisch) tritt der
Tod nach 6 Monaten bis zu 10 Jahren (spätestens im 2. Lebensjahrzehnt) ein.
Bei der AMN ist die Lebenserwartung nur wenig verkürzt.
Neugeborene mit ALD sterben meist im Verlauf des ersten Jahres.
Beratung der Familien
Eine intensive Beratung betroffener Familien ist nötig, wegen des unterschiedlichen Krankheitsverlaufes aber auch recht schwierig.
Die genetische Beratung wird durch den Nachweis von heterozygoten Anlageträgern mit
Mutationsanalyse präzisiert und kann ein Wiederholungsrisiko bestimmen (50% für Knaben,
wenn Mutter Überträgerin).
BUNDESVERBÄNDE
Bei folgenden BUNDESWEITEN ANLAUFSTELLEN können Sie
Informationsmaterial anfordern. Fragen Sie dort auch nach Ansprechpartnern des
jeweiligen Verbandes in der Umgebung Ihres Wohnortes! Falls vorhanden, sind
auch Auslandsadressen mit aufgelistet. Bitte haben Sie dafür Verständnis, daß wir
in Bereichen, in denen bereits bundesweite Ansprechpartner existieren, primär
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jederzeit wieder an das Kindernetzwerk wenden!
Myelin Projekt
Bundesverein Leukodystrophie e.V.
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Schriftführer)
Bürozeiten: Mo 18.30-20.30, Mi 10-13 u. 15-18 Uhr
MITGLIED IM KINDERNETZWERK
Informationen zu folgenden Krankheitsbildern:
- Adrenoleukodystrophie
- Leukdystrophie
- Morbus Alexander
- Morbus Canavan
- Morbus Krabbe
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- Pelizaeus-Merzbacher-Syndrom
- Zellweger-Syndrom
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ANGEBOTE:
- Patiententreffen
- Information und Beratung
- Öffentlichkeitsarbeit
United Arab Emirates
WEGWEISER - Schweizer Selbsthilfe-
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CLIMB
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(Children Living with Inherited Metabolic
Diseases)
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GB- CW2 6BG Crewe
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