Tuberculose au Sud_1_Dr Marcy

Lutte contre la tuberculose
Progrès et enjeux de santé publique
Olivier Marcy
Master SPI – ISPED 2014
[email protected]
Plan du cours
• La tuberculose
– Epidémiologie
– Stratégie de lutte et progrès globaux
– Diagnostic
– Traitement
• La tuberculose chez l’enfant
• La tuberculose chez les patients VIH+
• La tuberculose multirésistante
Introduction
•
•
•
•
Maladie infectieuse bactérienne
Sans traitement ~ 50% de décès
1/3 humanité a été en contact avec le bacille
Estimations mondiales 2013 (OMS)
– 9,0 millions de cas
– 1,5 millions de décès
Brève histoire de la tuberculose
Année
~70000 av JC
Emergence présumée des souches de tuberculose
~10000 av JC
Développement des souches « modernes » de tuberculose (Beijing)
~2000 av JC
Tuberculose osseuse sur les momies égyptiennes
460 av JC
Description des signes cliniques de la tuberculose par Hippocrate
1650 - 1900
Epidémie de tuberculose en Europe → responsable d’1/5 décès
1882
Découvert du bacille tuberculeux par Robert Koch (24 mars)
1890
Tuberculine (Koch)
1894
Radiographie (Roentgen)
1898
Diagnostic microscopique (Ziehl-Neelsen)
1921
Vaccin BCG (Calmette et Guérin)
1943
Découverte de la Streptomycine
1963
Découverte de la Rifampicine
1998
Séquençage complet du génome de la tuberculose
Agent de la tuberculose
• Mycobactérie: bacille tuberculeux (bacille de Koch)
• Complexe Mycobacterium tuberculosis
• M. tuberculosis +++
• M. bovis (modifié pour donner le BCG)
• M. africanum
• Transmission interhumaine
• Mise en évidence du bacille
– Bacilles Acido-Alcoolo Résistants (BAAR)
– Coloration de Ziehl-Neelsen et microscopie
• Croissance lente
• Capacité de « dormance »
Transmission
• De personne à personne
• Inhalation de bacilles contenus dans des
microgoutelettes expectorées
– Concentration en bacilles
– Durée du contact
• +++ chez des patients “bacillifères”
– Patients avec un examen microscopique +
• Les patients à TB pulmonaire à microscopie
négative restent infectieux
Histoire naturelle de la tuberculose
• Point d’entrée pulmonaire
• Primo-infection (30% des proches contacts)
– Localisée au parenchyme pulmonaire +/- ganglion
– Maitrisée par l’immunité cellulaire le plus souvent
• Détectée par l’intradermo-réaction à la tuberculine
• Infection tuberculeuse latente (bacilles dormant)
– 5% d’évolution rapide vers une tuberculose maladie
(++ chez les enfants et sujets VIH+)
• Tuberculose de ‟réactivation” ou secondaire
– 5% des infections tuberculeuses latentes (tardive)
– Forme typique de la tuberculose de l’adulte
– Bacillifère +++  propagation de l’épidémie
Histoire naturelle de la tuberculose (2)
%?
5%
5%
30%
Formes de tuberculose
• Tuberculose pulmonaire: 80 à 85% des TB
– Microscopie positive (TPM+) ~ 60%
– Microscopie négative (TPM-)
• Tuberculose extrapulmonaire:
– 15 à 20% des formes de TB
– Atteintes:
•
•
•
•
Ganglionnaires +++
Système Nerveux Central
Os, articulation
Génito-urinaires
– ++ chez les enfants et les patients VIH+
– 2011: 15% des nouveaux cas notifiés à l’OMS
Infection tuberculeuse latente
• Pas de gold standard
• Définie par la notion de contage et les tests
immunologiques
– Intradermo-réaction à la tuberculine
– Tests de détection de l’interféron gamma
• Recouvre un continuum de situations
– Trace immunologique d’une primo-infection guérie
définitivement
– Infection latente (dormance) maîtrisée par le système
immunitaire
– Infection non maîtrisée infra-clinique
Etapes de la tuberculose
Transition in TB
Susceptible
Exposed
Infected
Diseased
Infectious
Sick
Accessed care
Recognized
Diagnosed
Treated
Completed
Cured
Gratitude Don Enarson
Mortalité en l’absence de traitment
Tiemersma EW, van der Werf MJ, Borgdorff MW, Williams BG, et al. (2011) Natural History of Tuberculosis: Duration and Fatality of Untreated
Pulmonary Tuberculosis in HIV Negative Patients:
A Systematic Review. PLoS ONE 6(4): e17601. doi:10.1371/journal.pone.0017601
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0017601
Transmission
Chaque cas conduit à 2 cas
-_-_-
1 cas infectieux
2 cas
de TB
1 non-infectieux
20 contacts
Risque plus élevé de TB
maladie chez les enfants et
patients VIH+
Le « fardeau » global de la tuberculose
• 8,7 millions de cas de TBC incidents (8.3–9.0)
– ~ 125 cas/100.000 PA
– 13% VIH+
– 5,8 millions de nouveaux cas notifiés à l’OMS (66%)
• Répartition des cas:
– Asie (59%)
– Afrique (26%)
– 82% dans les 22 “high TB burden countries”
• 1,4 million de décès dus à la TB:
– 900.000 chez VIH négatifs
– 430.000 chez VIH+
Estimated TB incidence rates
WHO, Global TB report 2012
22 pays les + touchés par la TB
• Pays avec le plus grand nombre de cas
Incidences comparées
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bénin:
Burkina Faso:
Cameroun:
Côte d’Ivoire:
Mali:
Mauritanie:
Sénégal:
France:
Vietnam:
Brésil:
Cambodge:
Chine:
Inde:
Afrique du Sud:
70 (58–83)
cas /100.000 PA
57 (48–66)
243 (200–290)
191 (165–218)
62 (59–65)
344 (283–410)
136 (112–162)
10 (9.7–11)
199 (153-250)
42 (35-50)
424 (364-489)
75 (66-85)
« 22 high-burden
countries »
181 (163-199)
993 (819-1180)
HIV prevalence in new TB cases
WHO, Global TB report 2012
Cas manqués - 2012
Evolution incidence 1990 - 2011
Evolution mortalité 1990 - 2011
Historique de la lutte contre la tuberculose
Nature reviews.
Microbiology. Juin 2012
Historique de la lutte contre la tuberculose - 2
Nature reviews.
Microbiology. Juin 2012
Les cinq piliers du DOTS – OMS 1995
• Engagement politique et financier des gouvernements
• Détection des cas par dépistage passif par microscopie des
frottis d'expectoration chez les patients présentant des
symptômes respiratoires
• Traitement par des protocoles de chimiothérapie de courte
durée contenant de la rifampicine, administré sous
observation directe pendant au moins les 2 premiers mois
de traitement
• Sécuriser un approvisionnement régulier des médicaments
antituberculeux essentiels
• Établir un système fiable de suivi, enregistrement et de
rapport pour la supervision et l’évaluation des programmes
DOTS, directly observed therapy, short course
Stratégie Halte à la TBC - 2006
« UN MONDE SANS TUBERCULOSE »
• 6 composantes
1. Poursuivre l’extension et le renforcement d’une stratégie DOTS de
qualité (accès universel à des soins de qualité de toutes les personnes
atteintes de tuberculose)
2. Prendre en charge la co-infection tuberculose-VIH, la tuberculose
multirésistante et répondre aux besoins des populations pauvres et
vulnérables
3. Contribuer au renforcement des systèmes de santé sur la base de
soins de santé primaires
4. Impliquer tous les soignants
5. Par des partenariats, donner les moyens d'agir aux malades de la
tuberculose et aux communautés
6. Favoriser et promouvoir la recherche (mise au point de nouvelles
technologies et permettre leur utilisation effective au plus vite)
Global TB Control Targets
2015: Goal 6: Combat HIV/AIDS, malaria and other diseases
Target 8:
Indicator 23:
Indicator 24:
to have halted by 2015 and begun to reverse the
incidence…
incidence, prevalence and deaths associated with TB
proportion of TB cases detected
and cured under DOTS
2015: 50% reduction in TB prevalence and deaths by 2015
2050: elimination (<1 case per million population)
1990-2011: diminution globale de
l’incidence, la prévalence, la mortalité
HIV neg
seulement
Globale
HIV+ seulement
Stop TB partnership target:
Réduction de 50% par rapport à 1990
Bilan de la stratégie DOTS 1995 à 2011:
51 millions de personnes traitées / DOTS parmi les 60 M traités
20 millions de vies sauvée
WHO, Global TB report 2012
1990-2011 Evolution incidence et mortalité
TB/VIH
Indicateurs d’efficacité - stratégie DOTS
• 70% de patients nouveaux cas TPM+ détectés
– 2012: 66%
• 85% de patients en succès thérapeutique:
– Définition
• Guérison bactériologique
• Traitement complété et amélioration symptomatique
– 2011: 87% de succès thérapeutique chez les
patients PTM+ (85% global)
Issues des TB déclarées en France en 2008
Diagnosis of pulmonary tuberculosis
• Symptom-based diagnostic
approaches
• Direct detection of AFB : smear
examination, culture & PCR
• Indirect : TST, Interferon-
gamma based assay
(QuantiFERON-TB® Gold test,
T-SPOT® TB assay)
Diagnostic radio-clinique
• Symptômes
– Fièvre
– Sueurs nocturnes
– Toux chronique
– Perte de poids
– Crachats hémoptoïques
• Faible performance chez les patients BAAR– Se 38.1% et Sp 74.5% (Tanzanie, VIH- BAAR- n=268)
• Signe d’appel pour faire un examen des crachats
Sway, BMC Inf Dis, 2011
Mise en évidence du bacille tuberculeux
• Microscopie (bacilloscopie)
– Coloration de Ziehl Neelsen et
microscope standard
– Auramine et microscope à
fluorescence (LED)  Se
– Limite de détection 10000 UFC/ml
• Culture
– Milieu solide (Lowenstein Jenssen)
– Milieu liquide (MGIT)  Se
– Limite de détection 10-100 UFC/ml
The TB diagnostics pipeline
Stop TB partnership. Adapted by Wallis et al, Lancet, 2010
34
Xpert MTB/RIF assay
• New automated molecular test (PCR)
• Simultaneously detection of MTB and RIF susceptibility
– LOD: 131 CFU/ml
•
•
•
•
Using the Cepheid GeneXpert System (Sunnyvale, CA, USA)
Single disposable plastic cartridge containing all reagents
Reduced risk of contamination for the manipulator.
Results are available within 2 hours.
Performance of Xpert MTB/RIF
Boehme et al., NEJM, 2010
• 561 culture-positive TB patients
• Detection of MTB Complex
– Sensitivity:
• Smear-positive patients: 98.2%
• Smear-negative patients: 72.5%
– (3 times) increased up to 90.2% w/ repeated tests (x3)
– Specificity was of 99.2% in patients without tuberculosis.
• Identification of RIF-resistant:
– Sensitivity of 97.6%
– Specificity of 98.1%
• Endorsed by WHO in December 2010: widespread use in
– HIV-infected patients TB suspects
– MDR-TB suspects
• Cost: 17 USD / test - > 17000 USD / machine
36
Diagnostic accuracy of Xpert MTB/RIF
for PTB in adults
• 27 studies, 9558 participants
• Pooled Se: 88% (95% CrI 84% - 92%)
– Smear +: 98% (95% CrI 97% - 99%)
– Smear neg: 68% (95% CrI 61% - 74%)
• Pooled Sp: 99% (95% CrI 98% - 99%),
New recommandations for Xpert MTB/RIF
WHO, November 2013, Policy Update on Xpert MTB/RIF System
• Diagnosis of Pulmonary TB and RIF resistance in adults and children
– Xpert MTB/RIF should be used rather than conventional microscopy, culture
and DST as the initial diagnostic test in adults and children presumed to have
MDR-TB or HIV-associated TB
– Xpert MTB/RIF may be used rather than conventional microscopy and culture
as the initial diagnostic test in all adults and children presumed to have TB
– Xpert MTB/RIF may be used as a follow-on test to microscopy in adults
presumed to have TB but not at risk of MDR-TB or HIV associated TB, especially
in further testing of smear-negative specimens
• Diagnosis of extrapulmonary TB and RIF resistance in adults and children
– Xpert MTB/RIF should be used in preference to conventional microscopy and
culture as the initial diagnostic test in testing cerebrospinal fluid specimens
from patients presumed to have TB meningitis
– Xpert MTB/RIF may be used as a replacement test for usual practice (including
conventional microscopy, culture, and/or histopathology) for testing of specific
non-respiratory specimens (lymph nodes and other tissues) from
patients presumed to have extrapulmonary TB
Intradermo-réaction à la tuberculine
• 5 UI tuberculine
• Positif si induration à 48/72 h
– ≥ 10 mm en général
– ≥ 5 mm si VIH+
• Difficultés
– Opérateur dépendant
– Nécessite 2 visits
– Réactions croisées avec BCG et NTM
Interferon Gamma
Releasing Assays
• Detection of INF ɣ released by T
Lymphocytes incubated with MTB
antigens
– ESAT-6 and CFP-10 (+/- TB7.7)
• 2 tests available
– ELISPOT: T-SPOT® TB (Oxford
Immunotech)
– ELISA: QuantiFERON-TB ® Gold inTube (Cellestis)
• Positive control (PHA)
– Differentiation between
indeterminate and negative results
WHO recommendations on IGRA
October 2011
• Use as public health intervention in resource
constrained settings not recommended
• Insufficient data & low quality evidence about
performance in high TB and/or HIV burden areas
• Cannot
• predict the risk of TB in LTBI
• diagnose active TB disease
• Compared to TST:
• Comparable performance
• Cost & technical complexity >
41
Traitement antituberculeux de 1ère
ligne recommandé chez l’adulte
• 2HRZE/4HR
• Phase d’attaque (2 mois) 4 médicaments HRZE
– Phase d’entretien (4 mois) 2 médicaments HR
Type d’action
Prise quotidien Prise trihebdo
(mg/kg)
(mg/kg)*
Isoniazide (H)
Bactéricide ++
5 (4-6)
10 (8-12)
Rifampicine (R)
Bactéricide ++
10 (8-12)
10 (8-12)
Pyrazinamide (Z)
Bactéricide
25 (20-30)
35 (30-40)
Ethambutol (E)
Bactériostatique
15 (15-20)
30 (25-35)
*Possible uniquement si non VIH
OMS, 2010
Pourquoi traiter 6 mois
• Phase d’attaque:
– Durée 2 mois, intensive
– Stériliser les lésions tuberculeuses
– Obtenir une conversion de la culture +/- de la
microscopie à 2 mois
– Charges bacillaire +++: éviter les résistances
• Phase d’entretien:
– Eliminer les bacilles persistants
– Eviter les rechutes
Combinaisons à doses fixes
Médicament
Nb de cp
H 300 mg
1
R 150 mg
3
Z 400 mg
3
E 400 mg
2,5
TOTAL
9,5
•
•
•
•
FDC
H 73 R 150 Z 400 E 275
Nb de cp
3
3
Evitent les erreurs de prescription
Facilitent l’adaptation au poids corporel
Evitent que le patient « sélectionne » ses mdcts
Réduisent le risque de monothérapie et donc
d’acquisition de résistance
• Améliorent l’adhérence
DOT & Evidence-Based Medicine
•
•
•
•
TB Rx & IPT
11 studies eligible with 5609 patients
TB cure: 4 trials and 1603 patients
RR= 1.02 [0.86 – 1.21]
“The results of randomized controlled trials conducted in low-, middle-, and high-income
countries provide no assurance that DOT compared with self administration of treatment
has any quantitatively important effect on cure or treatment completion in people
receiving treatment for tuberculosis. »
Volmink, Cochrane coll. 2012
Autres traitements standardisé
• Traitement des nouveaux patients
– Alternatives:
• 2 HREZ / 4 (HR)3 si DOT
• 2 (HREZ)3 / 4 (HR)3 si DOT et non-VIH
– TBEP SNC et os/articulation:
• + long: 9 à 12 mois
• Strepto remplace E dans les TB méningées
– Zone de monoR isoniazide ++ : 2 HRZE / 4HRE
• Retraitement avec des anti-TB de 1ère ligne
– 2 HRZES / 1 HRZE / 5 HRE (perdus de vue ou
rechute)
Traitement de l’infection tuberculeuse latente
• Diagnostic:
– Contage
– Immunologique
• IDR tuberculine: Se 77% (TB active) Sp 59% (BCG) 97% (non-BCG)
• IGRA: Se 70-90% et Sp 93-96%
– Ne prédisent pas le risque de 10% de réactivation
• Grandes études de prophylaxie / INH:
– 11 RCT, ~ 75000 patients
– Prévention de la TB active
• Efficacité 6 mois d’INH: RR 0.40 (IC95% 0.31-0.52)
• Populations à haut risque de développement de la TB:
– VIH+
– Enfants de moins de 5 ans
Vaccination par le BCG
• Bacille de Calmette et Guérin (1921) = M.
bovis inactivé
• Intégré dans le programme élargi de
vaccination
• Prévient
– la méningite tuberculeuse et les formes miliaires
de l’enfant
• Ne prévient pas
– l’infection tuberculeuse latente
– les formes secondaires pulmonaires
Des candidats pour remplacer le BCG
LA TUBERCULOSE PEDIATRIQUE
Le fardeau de la tuberculose pédiatrique
• Estimations OMS 2013
– 530.000 cas
– 74.000 décès
• Notifications 2012
– 327.000 cas
• Orphelins (2011)
– 9.7 M dus à un décès TB
Tuberculose pédiatrique et PNLT
• Approche de santé publique: l’identification et le traitement des
formes infectieuses de tuberculose préviendront la TB pédiatrique
• Historiquement faible priorité
accordée dans les programmes
nationaux de luttre contre la TB:
–
–
–
–
Difficultés diagnostiques
Enfants habituellement peu infectieux
Ressources limitées
Pas d’enregistrement et de reporting
Ceci ne tient pas compte de l’impact de la TB sur la morbidité
et la mortalité pédiatrique
Le challenge diagnostique de la TB
pédiatrique
• Maladie le plus souvent paucibacillaire
• Difficulté de recueil des expectorations avant 10 ans
• Méthodes de collection des échantillons respiratoires
– Aspiration gastrique (invasive
• 10 à 15% des cas sont confirmés par l’examen direct
• Diagnostic basé sur la combinaison:
–
–
–
–
54
Notion de contage
Radiographie pulmonaire
IDR à la tuberculine
Signes cliniques
“Clinical challenges are the diagnostic
challenges”
• Jeune âge
• Pneumonie aiguë sévère
• Infection par le VIH
• Malnutrition
• Multirésistance
S. Graham
Risque de tuberculose et âge
• Risque spécifique de TB par classe d’âge
suivant une infection primaire (pre-BCG)
100%
90%
80%
70%
60%
Miliary or TBM
50%
Pulmonary
40%
No disease
30%
20%
10%
0%
0-1 year
1-2 years
2-5 years 5-10 years >10 years
Adapté de Marais B, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2004
Tuberculose pédiatrique - Malawi en 1998
Childhood TB caseload: Malawi 1998
Harries AD et al. Int J Tuberc Lung Dis 2002
Malawi NTP, 1998
N (% des cas
pédiatriques)
Proportion
des cas
totaux
Cas totaux
Cas pédiatriques
0-4 ans
5-14 ans
22,982
2,739
1,615 (58.9%)
1,124 (41.1%)
11.9%
7%
4.9%
TBPM+
TBPMTBEP
127 (4.6%)
1,804 (65.9%)
808 (29.5%)
1.3%
21.3%
15.9%
Evolution des TB de l’enfant traitées
• Malawi, 1998
SmearSmearpositive PTB negative
PTB
EPTB
Total
127 (5%)
1804 (66%)
808 (29%)
2739
Treatment
complete
Died
97 (76%)
750 (42%)
393 (49%)
1239 (45%)
14 (11%)
343 (19%)
119 (15%)
476 (17%)
Defaulted
12 (9%)
246 (14%)
95 (12%)
353 (13%)
Unknown
4 (4%)
397 (21%)
150 (23%)
551 (21%)
Children
registered
Scoring systems
• « Historical » weighted scoring systems:
– Stegen, Jones & Kaplan, Chile, 1969
– Edwards, PNG, 1987
• Later adapted in many countries
• Mostly based on expert opinion and not validated
• General use of: CXR, TST, contact, cough, nutritional
assessment
•
Edwards et al. IJTBLD, 2007
Difficultés de prélèvement
Aspiration gastrique
- Plus compliquée que les crachats
- Plus invasive
- A jeun le matin 3 jours de suite
- Hospitalisation
Alternative specimen collection methods
String test: Entero-test® (HDC
corporation, Milpitas, USA)
Nasopharyngeal aspirate (NPA)
Gastro-duodenal parasites and H. pilori
Associated to induced sputum: Yield
> to GA (Zar, 2005).
Better detection of MTB than induced
sputum in HIV+ adults (Vargas, 2005)
Less invasive than GA
Good acceptability in children as young
as 4 years (Chow, 2006)
Induced sputum (IS): risk of
nosocomial exposure if no TB
infection control is in place.
Reduced intra-gastric downtime from 4
to 1-2 hours (Bae, 2009)
NPA without prior nebulisation:
Same yield as IS (Owens, 2007).
Taking Induced sputum to the field…
• Technique
Process
Needs
Bronchodilatation
Drugs & inhalation chamber
Nebulisation of hypertonic saline
Nebulisator
Sampling by aspiration or expectoration
Mucus aspirator
Infection control
Trained healthstaff
• Performance equivalent or superior to GA
– Pediatric referral hospitals (Zar et al, Lancet 2005)
• 250 TB suspect children: 25% culture or smear +
• Yield: IS: 22%, GA 13% (1 IS≈ 3GA)
– Community-based study (Hatherill et al, ADC 2008)
• 1869 TB suspect cases: 10% culture +
• Yield IS: 5.8%, GA 6.8% (1 IS ≈ 1 GA)
62
1st results of Xpert MTB/RIF in children
• 452 children with suspected PTB (Cape Town)
– Median age 19.4 months
– HIV-infected 108 (24%)
• Number of cases detected on 2 IS:
– Smear +
– Culture (MGIT)
27 (6%)
70 (15%)
Culture + Possible
Not TB
TB
TB
63
Total
Treated for TB
69
147
0
216
Not treated
1
69
166
236
Total
70
216
166
452
MP. Nicol et al, Lancet Inf. Dis. 2011
1st results of Xpert MTB/RIF in children
Culture +TB
Possible TB
Not TB
Total
Positive
Xpert MTB/RIF
52
6
0
58
Negative
Xpert MTB/RIF
18
210
166
394
Total
70
216
166
452
• Detection of culture confirmed TB cases
– Sensitivity 74%
– AFB +: 100%
– AFB neg: 58%
– Specificity 98%
[95% CI 64.1-84.5]
[95% CI 96.9-99.5]
• Median time to positive results : 1 d Vs. Culture 12 d
MP. Nicol et al, Lancet Inf. Dis. 2011
Reduced time to TB diagnostic
confirmation
P. Clowes et al., IUATLD Conf. 2011. PC-1027-29
Review of Xpert accuracy in Children
Pooled sensitivity of Xpert MTB/RIF
ES/IS
66% (95% CrI 52%-77%)
GLA
66% (95% CrI 51%-81%)
smear-positive
96% (95% CrI 90%-99%)
smear-negative
55% (95% CrI 41%-69%)
HIV-infected
75% (95% CrI 57%-88%)
HIV-uninfected
57% (95% CrI 41%-71%)
Pooled specificity ≥ 98%
Importance de la détection des cas
contact pédiatriques
• Prévalence élevé de l’infection tuberculeuse chez les enfants
contacts de patients TB
• Mortalité plus élevées chez les enfants contacts de cas TB que la
mortalité globale au même âge
– Enfants < 5 ans mortalité augmentée de 66% : MRR 1.66 (95% CI 1.2-2.3)
– SI la mère avait la TB, augmentation x 8: MRR 7.82 (95% CI 2.1-30)
AF Gomes et al, Thorax 2011
• Opportunités manquées de prophylaxie par l’isoniazide sont
nombreuses chez des enfants diagnostiqués ensuite avec une TB
– 614 enfants avec TB confirmée par la culture
– Parmis ceux éligible pour la prophylaxie (n=221), opportunités manquées
dans 156 cas (71%)
– 81% âge <3 ans, 25% de TB disséminée, 5% de décès
– Le cas index de TB était le père ou la mère dans 74/156 (47.4%) des cas
K Du Preez et al, Ann Trop Paediatr 2011
Risque d’infection et de maladie chez des
enfants contact
Etude
Pays
Contacts
TB infection
TB maladie
Andrew et al.
Inde
398
39 %
5.5 %
Narain et al.
Inde
790
24 %
NR
Kumar et al.
Inde
142
NR
3 %*
Singh et al.
Inde
281
34 %*
3 %*
Rathi et al.
Pakistan
151
27 %
NR
Salazar et al.
Philippines
153
69 %
3%
Tornee et al.
Thailande
500
47 %
NR
Nguyen et al.
Lao
148
31 %
NR
Okada et al.
Cambodge
217
24 %*
9 %*
* Seulement âge < 5 ans; NR: non rapporté
Triasih, J Trop Med, 2012
Prise en charge des contacts pédiatriques
• Recommandée mais rarement faite
• Comment combler le gap recommandation - pratiques
– Absence de connaissance du personnel de santé sur le rationnel
– Dépistage basé sur les symptomes
• IDR et radiographie non nécessaire, plutôt barrières
– Approche communautaire et familliale intégrée
– Focus sur les cas index à haut risque
• Management issues
– Disponibilité de l’isoniazid en monothérapie
– Problème d’adhérence
Changement des doses d’antituberculeux
recommandées chez l’enfant
Médicament
WHO 2006
(mg/kg/day)
5 (04-06)
WHO 2010
(mg/kg/day)
Change
10 (10-15)
x2
Rifampicine
10 (08-12)
15 (10-20)
x 1.5
Ethambutol
20 (15-25)
20 (15-25)
=
Pyrazinamide
25 (20-30)
35 (30-40)
 x 1.5
Isoniazide
• Rationnel du changement de dose
– Arguments pharmacologiques
– Pas relié à l’efficacité clinique et microbiologique
• Problème de disponibilité des formes combinées
– Formes actuelles: RHZ 60/30/150
– Suggestion WG pédiatrique Stellenbosh 05/2012
• RHZ 75/50/150 et RH 75/50
• Progrès: WHO prequalification et une EoI (expression of interest)
• Problèmes: petit marché et approvisionnement des PNLT
TUBERCULOSE ET VIH
• ≥ 1/3 des PVVIH (34 M) ont une Inf. TB latente
– Risque de TB 20 à 34 x plus élevé chez PVVIH
• 1.1 M de nvx cas de TB chez des PVVIH
– 79% en Afrique Sub-Saharienne
• TB: principale cause de mortalité (25%)
– 430.000 décès de TBC associée au VIH
• Risque ++ de TB MDR et XDR
Incidence of TB among TB-infected persons
HIV (+) vs HIV(-)
TB Infection
HIV (-)
HIV (+)
5-10%
every year
>30%
lifetime
5%
first 2 years
<10%
lifetime
World Health Organization
Estimated TB incidence vs
HIV prevalence
Estim ated TB incidence
(per 100K, 1999)
800
600
400
200
0
0,0
0,1
0,2
0,3
HIV prevalence, adults 15-49 years
0,4
TB death rates per HIV status, 2009
Numbers under bars indicate the number in each cohort, “not evaluated” outcomes not included
76 | Collaborative TB/HIV activities, 2010
Recommandations TB/VIH
• Proposer un test VIH à tous les patients TB
• Fournir, quel que soit le niveau de CD4
– Traitement Antirétroviral (ART)
– Prophylaxie des infections opportunistes par le
cotrimoxazole (CPT)
• Mettre en œuvre la stratégie 3 Is
– Intensified case finding (screening TB des PVVIH)
– Isoniazid preventive therapy
– Infection control
• Utiliser le Xpert MTB/RIF pour le diagnostic de la TB
chez les patients VIH+
Challenges dans la prise en charge des
patients co-infectés VIH/TB
• Diagnostic
• Prévention: traitement préventif par
l’isoniazide
• Traitement:
– Délai d’introduction du traitement antirétroviral
– Syndrôme de restauration immunitaire
– Interactions médicamenteuses, pharmacologie
TB diagnosis in HIV-infected patients
• diagnosis of TB in HIV-infected more
difficult
• more smear-negative TB or
extrapulmonary TB
– 20% EPTB
– 50% patients with both forms of TB
• use of clinical algorithms that include
the use of chest X-ray and culture to
improve the ability to diagnose TB in
smear-negative patients living with HIV
Implementation of the 3Is strategy
• Intensified case finding:
– Symptoms based screening
– Diagnosis work up (Xpert MTB/RIF)
• If TB ruled out
– Isoniazid prophylaxis (IPT) for 6
months
– If TST +, IPT for 36 months
• Infection control
ART in TB-HIV: early or late?
START TB TREATMENT
AND ART
SIMULTANEOUSLY
START TB TREATMENT
FIRST AND DELAY ART
PROS
PROS
Lower risk of HIV disease Avoid overlapping side effects
progression
or
death
in Avoid PK interactions
advanced patients (CD4 < 50 Lower pill burden
cells/mm3)
Lower risk of IRIS
CONS
CONS
Overlapping side effects
PK interactions
Higher pill burden
Immune reconstitution disease
Higher risk of HIV disease
progression
or
death
in
advanced patients (CD4 < 50
cells/mm3 )
Adapted from J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 46: S9-S18.
WHO recommendations
2003: CD4 < 200/mm3:
- Start TB treatment.
- Start ART as soon as TB treatment is
tolerated (between 2 weeks and 2 months)
2010: - Start ART in all HIV+ with active TB, irrespective
of the CD4 cell count.
- Start TB treatment first, followed by ART as
soon as possible afterwards (and within the
first eight weeks).
CAMELIA trial
Severely immunosuppressed (CD4 ≤
200/mm3) HIV-infected adult patients with
newly diagnosed AFB+ TB in Cambodia
Switch D4T to AZT
ENDPOINT
=
MORTALITY
ANRS 1295/12160 - CIPRA KH001/10425
study
Patient characteristics at enrollment (n=661)
Early arm (N=332)
Gender
Male
Female
Age, years
Median (IQR)
BMI, kg/m2
Median (IQR)
CD4, cells/mm3
Median (IQR)
Location of TB
Pulmonary
Pulm & EPTB
Extra-pulmonary
Drug resistance
Multidrug resistant
Late arm (N=329)
p
0.80
215 (64.8)
117 (35.2)
210 (63.8)
119 (36.2)
0.38
35 (30 – 41)
36 (30 – 42)
0.90
16.7 (15.3 – 18.3)
16.8 (15.2 – 18.6)
0.61
25 (11 – 56)
25 (10 – 55)
0.97
221 (69.1)
71 (22.2)
28 (8.7)
222 (68.3)
73 (22.5)
30 (9.2)
0.10
6 (1.9)
7 (2.2)
ANRS 1295/12160 - CIPRA KH001/10425
study
SIGNIFICANT REDUCTION OF MORTALITY
IN THE EARLY ARM
N
Deaths Follow-up time*
Mortality rate** (95% CI)
Early arm 332
59
712.4
8.28 (6.42 – 10.69)
Late arm
90
653.7
13.77 (11.20 – 16.93)
329
p
0.002
* expressed in person-years
** per 100 person-years
1.00
0.95
0.90
0.85
12 patients (1.8%) lost to follow-up.
8,955 protocol visits, <2% missed visits.
0.80
0.75
0.70
0.65
0.60
0
50
100
150
200
Time from TB treatment initiation (weeks)
Early arm
250
Late arm
ANRS 1295/12160 - CIPRA KH001/10425
TB-IRIS in HIV-infected patients
• Inflammatory manifestations of new or reccurent OI caused by the
immune reconstitution due to ART
• IRIS is a common complication after ART initiation, particularly in
patients treated for TB
• TB-IRIS incidence: 10-40%
• 2 clinical presentations: paradoxical / unmasking TB-IRIS
• Major recognized risk factors:
– disseminated TB
– low nadir CD4 cell count
– short interval between starting TB therapy and ART
87
IRIS significantly more frequent in the early
arm
N
PR/IRI
S
Follow-up
time*
Incidence** (95%
CI)
Early arm
332
110
2 728.5
4.03 (3.34 – 4.86)
Late arm
329
48
3 333.5
1.44 (1.09 – 1.91)
p
<0.0001
* expressed in person-months
** per 100 person-months
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
42
44
46
48
50
0.00
Time
aftre
initiation(weeks)
(weeks)
Time
afterTB
TBtreatment
treatment initiation
Early arm
Late arm
ANRS 1295/12160 - CIPRA KH001/10425
2 autres études sur le même sujet
• Réduction de la mortalité limité aux patients avec
CD4 < 50/mm3
• IRIS +++ dans le bras traitement précoce
Percentage of TB patients with known HIV
status by country, 2012a
90 | Collaborative TB/HIV activities, 2012
Percentage of TB patients with
known HIV status, 2004-2012
91 | Collaborative TB/HIV activities, 2010
Number of HIV-positive TB patients enrolled on
co-trimoxazole preventive therapy (CPT) and
antiretroviral therapy (ART), 2004-2012
92 | Collaborative TB/HIV activities, 2012
Intensified TB case-finding among people
living with HIV, 2005-2012
93 | Collaborative TB/HIV activities, 2010
Provision of isoniazid preventive therapy (IPT) to
people living with HIV without active TB, 2005-2012
94 | Collaborative TB/HIV activities, 2010