Docteur Olivier NEYROLLES, chercheur, IPBS – CNRS

La recherche sur la tuberculose en Europe
Olivier Neyrolles
Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale
CNRS - Université de Toulouse
La tuberculose dans le monde
(Source: OMS 2006)
1,6 millions de morts
14 millions de malades
~2 milliards de porteurs
Les tuberculoses multi-résistantes (MDR)
1.
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Azerbaïdjan, Baku (22,3%)
Moldavie (19,4%)
Ukraine, Donetsk (16%)
Russie, Tomsk (15%)
Ouzbékistan, Tashkent (14,8%)
Estonie (13,3%)
Russie, Mari El (12,5%)
Lettonie (10,8%)
Lituanie (9,8%)
Arménie (9,4%)
Russie, Orel (8,8%)
Chine, Mongolie intérieure (7,3%)
Chine, Heilongjiang (7,2%)
Géorgie (6,8%)
Les tuberculoses extrême-résistantes (XDR)
40,000 nouveaux cas/an
Estonie = 24%!
Prévisions de l’OMS pour 2020
• 1 milliard de personnes infectées
• 200 millions de malades
• 35 millions de décès
Objectifs
 Nouveau vaccin
 Nouveaux traitements
 Nouveaux tests de diagnostic
Séquençage des génomes complets de mycobactéries
M. africanum
M. bovis
BCG
M. canetti
M. leprae
M. marinum
M. microti
M. tuberculosis
« This history, together with the clues to conquer the tubercle bacillus, is written in its genome. (…) we now
have the sequence of every potential drug target and of every antigen we may wish to include in a
vaccine …»
« … But can we convert this mass of information into a usefull understanding? »
Douglas B. Young 1998
Analyses génomiques
Génomique comparative
Génomique fonctionnelle
Post-génomique
(Transcriptomique / Protéomique)
Gènes candidats
Nouveaux candidats vaccins
Structure
Criblage de drogues à haut débit
6ème Programme-Cadre 2002-2006
Budget R&D Maladies de la pauvreté : plus de 255 M€
Plus de 75 projets - 250 groupes publics/privés
Diagnostic
(3%)
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Traitement
(48%)
Prophylaxie
(49%)
« TB-VAC »
« Design and testing of vaccine candidates against tuberculosis:
Identification, development and clinical studies »
33 partenaires - 13 pays européeens et africains - 17 M€ - 60 mois (2004-2008)
 Optimisation des candidats vaccins
existants pour des essais de phase 1
 Nouveaux vaccins
TB-VAC
Découverte et développement pré-clinique




5 nouveaux vaccins (vivants & sous-unités)
15 biomarqueurs
3 adjuvants
Modèle animaux pré-cliniques pour tester
• L’efficacité
• L’immunogénicité
• La sécurité
• La vaccination post-exposition
TB-VAC
Développement clinique






Groupes de développement pour 6 vaccins
Production GMP pour 2 vaccins
3 vaccins en phases I/IIa
3 vaccins en phase de développement clinique
1 adjuvant en phase de développement clinique (DDA/TDB)
2 nouveaux sites Africains pour les essais cliniques (AHRI, Ethiopia;
Ledantec, Senegal)
Vaccins les plus prometteurs…
Vaccins sous-unité
 Protéines purifiées
 Met-HBHA
 Mtb 72F
 Ag85-ESAT6
 ADN
 Ag85
 Mtb 72F
 Rv3407
 Vecteurs recombinants
 rMVA-Ag85
Candidat
Type
Statut
Vaccins vivants atténués
Mtb 72F / ASO2A
Sous-unité
Phase I
 Mutants délétés de M. tuberculosis
 ICL PDIM HBHA PhoP/PhoR Mutants auxotrophes de M. tuberculosis ou BCG
 Met-, leu-, ilv-BCG
 MetB, proC-, trpD-M. tuberculosis
 BCG recombinants
 rBCGure-Hly
 rBCG-Ag85
Ag85-ESAT6 / IC31
Sous-unité
GMP  Phase I
rMVA-Ag85
Vecteur
recombinant,
« prime / boost »
Phase I
rBCG-Ag85
Vivant atténué
Phase I
rBCG ure-Hly
Vivant atténué
GMP  Phase I
« Prime / Boost »
 BCG / Ag85
 BCG / DNA(Rv3407)
 BCG / DNA(Mtb 72F)
 BCG / rMVA::Ag85
« NM4TB »
« New medicines for tuberculosis »
22 partenaires - 10 pays - 11,1 M€ - 60 mois (2006-2010)
 Objectifs: développer de nouveaux antibiotiques
pour le traitement de la tuberculose
• Haute efficacité pour réduire la durée du traitement
• Activité contre les bacilles dormants
• Inhibition de nouvelles cibles
• Activité contre les formes MDR
• Spécificité contre M. tuberculosis
 Résultats attendus
• Développement / implémentation de nouvelles
technologies
• Validation de cibles
• Structures
• Développement et criblage de chimiothèques
Antibiotiques à l’essai…
Composé
Classe
Statut
Production
Premiers résultats
Gatifloxacine
Fluoroquinolone
Phase 2-3
Bayer / TB
Alliance
Durée du
traitement?
Moxifloxacine
Fluoroquinolone
Phase 3
IRD / OMS / CE
Durée du
traitement?
TMC207
Diarylquinoline
Phase 2
Tibotec (J&J)
Dosage?
PA-824
Modulateur
ATPase
Phase 1
TB Alliance
LL-3858
Pyrrole
Phase 1
Lupin Pharma.
Durée du
traitement?
SQ-109
Diamine
Phase 1
Sequella Pharma.
NIH
Durée du
traitement?
OPC-67683
Nitroimidazole
Phase 2
Otsuka, TB
Alliance
Durée du
traitement?
7ème Programme-Cadre 2007-2013
 HEALTH-2007-2.3.2-2 Highly innovative approaches for research into host-pathogen interaction in TB
 HEALTH-2007-2.3.2-3 Development of fast tests for the diagnosis of MDR strains of HIV, malaria and TB, and LTBI
 HEALTH-2007-2.3.2-5 Paediatric formulations of drugs against HIV/AIDS, malaria and TB
 HEALTH-2007-2.3.2-14 Next generation of researchers for HIV/AIDS, malaria, TB and neglected infectious diseases
A Euro-Asian collaborative project on Mycobacterium tuberculosis
W-Beijing genetic diversity and differential virulence and immune
responses (www.tb-vir.org)
CNRS
Pasteur Institute - Paris
Ruijin Hospital
Inse rm-Transfe rt
M ax Planck Institute
University of Zaragoza
Fudan Univ ersity
Pasteur Institute - Seoul
IntegraGen S.A.
Ruijin Hospital
CDC Shanghai
GATC Biotech
France
France
China
France
Germany
Spain
China
Korea
France
China
China
France
*Partners at the Sino-French Research Center in Life Science & Genomics
O. Neyrolles
B. Gicquel
J. Zhang
J. Weinbach
S. Kaufmann
C. Martin
Q. Gao
P. Brodin
F. Rousse au
J. Zhang
J. Mei
P. Pohl
La famille « W-Pékin » de M. tuberculosis
Emerg Infect Dis 2006
Répartition de la R&D pour les « maladies de la pauvreté »
Mortalité
Paludisme (11%)
R&D (Monde)
Paludisme (28%)
Tuberculose (14%)
VIH/SIDA (51%)
Tuberculose (21%)
VIH/SIDA (75%)
Des efforts encore insuffisants…
TAG*
2006
GAP
Basic
480
100
380
Diagnostics
90
31
59
Drugs
600
144
456
Vaccines
360
78
222
Operational
470
75
395
Total
2B
428*
1,512
*Treatment Action Group July 2008
Courtesy of P. Small, BMGF