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Cours 1:
NOTION DE RECEPTEURS
PLAN
I.
Cibles des médicaments
1. Liaison du médicament à sa cible
2. Diversité des cibles
3. Notion de sélectivité
II. Les récepteurs
1. Définition
2. Types de récepteurs
3. Ligands des récepteurs
III. Les seconds messagers
IV. Interaction médicament- récepteur
I. CIBLES DU MEDICAMENT
1. Liaison du médicament à sa cible
Les médicaments agissent en se fixant sur une cible :
Cette liaison, ou interaction entre le médicament et sa cible, implique:
- une reconnaissance mutuelle des 2 partenaires
- une affinité l’un pour l’autre
• Conséquences de la liaison : réponses cellulaires
Voies de transduction
Médicament
Cible
moléculaire
Mécanisme de
signalisation
(Activation/inhibition d’enzymes,
modulation de canaux ioniques….)
Modification de
fonctionnement d’un organe
Effet thérapeutique
Effet pharmacologique
Modification d’une
fonction de l’organisme
Réponse
cellulaire
2. Diversité des cibles
Répartition des molécules utilisées comme
médicament en fonction de la cible
3. Notion de sélectivité
II. LES RECEPTEURS
1. Définition
Types de ligands :
2. Types de récepteurs
R transmembranaires
R canaux ioniques
R à activité enzymatique
R couplés aux protéines G
R intracellulaires
Principe des R canaux :
Schéma d’un R couplé à Protéine G
Principe de fonctionnement du R couplé à Protéine G,
avec activation d’une enzyme :
Ligand
Principe de fonctionnement du R couplé à Protéine G,
avec activation d’un canal ionique :
Exemple : R tyrosine kinase
- Fixation du ligand sur le R
- Liaison des 2 molécules du R
formant un dimère
- Phosphorylation des
protéines cibles qui
deviennent actives
III. LES SECONDS MESSAGERS
•
•
•
•
Protéine G : possède 3 sous unités : a, b, g
PG agissent grâce à la fixation de GTP
Au repos, liaison au GDP
Après activation du R, fixation de GTP et dissociation
de a , puis action sur effecteurs
IV. INTERACTION MEDICAMENT - RECEPTEUR
• En présence du R, le PA est attiré par des forces
électrostatiques
• Fixation par des liaisons de Van der Waals ou liaisons
Hydrogènes
Loi d’action des masses
k1
L + R
K-1
LR
Avec: L: [ ] molaire de ligand libre
R: [ ] molaire de récepteur libre
LR : [ ] molaire du complexe ligand-récepteur
k1 : constante cinétique d’association
k-1 : constante cinétique de dissociation
K-1
k1
KD = concentration de ligand permettant d’occuper
50 % des récepteurs
LA RELATION DOSE EFFET
PLAN
I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
Généralités
Approche expérimentale
Action des agonistes
Action des antagonistes
Index thérapeutique
Variabilité de la réponse
I. Généralités
Courbes dose - réponse
Détermination de la dose recommandée d’un médicament
II. APPROCHE EXPERIMENTALE
1. Etude de la liaison PA - Récepteur
Méthode par saturation :
Liaison spécifique = liaison totale - liaison non spécifique
Liaison non spécifique: présence d’une quantité de ligand
non radioactif suffisante pour empêcher la fixation de L* sur
ses sites spécifiques
En ajoutant quantité croissantes de ligand, on obtient
des courbes de saturation
Ligand lié/ligand libre
Représentation de Scatchard
= R total
Ligand lié
On déduit KD et R total
Méthode par déplacement (ou compétition) :
Courbe de compétition entre un ligand marqué L* et un ligand non marqué
Plus CI50 est petite, meilleure est l’affinité du ligand non marqué pour R
Exemple: comparaison de l’affinité de plusieurs molécules
Affinité C1 > C2 > C3
2. Etudes fonctionnelles : courbes dose - réponse
a. Réponse du « tout ou rien »
Histogramme de fréquences
Courbe de fréquences cumulées
DE50
b. Réponse graduelle
Courbe effet - dose
Importance de la pente
indique la maniabilité du médicament
Danger potentiel :
III. ACTION DES AGONISTES
Efficacité
Activité intrinsèque d’une série d’agonistes
Notion d’agoniste entier – agoniste partiel
Exemple :
• DE 50 (ou CE 50):
Distinction puissance et efficacité
Comparer A et B :
A + efficace que B
B + puissant que A
Comparer A et C:
Même efficacité
A + puissant que C
Comparer A,C,D:
Même efficacité
Puissance: A > C > D
Notion de récepteur de réserve
Pas de R de réserve
Présence de R de réserve
IV. ACTION DES ANTAGONISTES
1. Définition
2. Antagonisme surmontable :
Agoniste
seul
3. Antagonisme insurmontable :
Agoniste
seul
4. Détermination de la puissance d’un antagoniste
a. Etude préliminaire de l’effet d’un antagoniste
b. Détermination du pA2 d’un antagoniste
Agoniste
seul
Définition graphique du pA2 :
Quand log (dose-ratio – 1) = 0, dose-ratio = 2
pA2
Plus pA2 grand, plus affinité de l’antagoniste pour le R est grande
V. INDEX THERAPEUTIQUE
Médicaments à marge thérapeutique étroite :
Exemple: digoxine
DE: 0,5 à 1,5 ng/ml
EI: 3 à 4 ng/ml
Nécessite dosages plasmatiques
VI. VARIABILITE DE LA REPONSE
1. Liée à la prise
2. Liée au patient
3. Liée à la sensibilité des récepteurs

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