3 THÉORIE D`OCCUPATION DES RÉCEPTEURS

THEORIES D’OCCUPATION DES RECEPTEURS
I) Le modèle loi d’action de masse
k1
L+R
LR
k-1
L = concentration molaire de ligand libre
R = concentration molaire de récepteur libre
LR = concentration molaire du complexe ligand-récepteur
k1 = constante cinétique d’association, exprimée en M-1.min-1
k-1 = constante cinétique de dissociation, exprimée en min-1
Ce modèle est basé sur l’équilibre dynamique entre les formes du ligand libres et celles
associées à son récepteur. Il suppose que la liaison intervient quand le ligand et le récepteur se
rencontrent selon une simple diffusion mais avec une orientation spatiale favorable des deux
partenaires.
Pour définir cet équilibre, on considère :
- La vitesse d’association L×R×k1, correspondant au nombre de phénomène de
liaison par unité de temps.
- La vitesse de dissociation LR×k-1, correspondant au nombre de phénomène de
dissociation par unité de temps.
L’équilibre est atteint quand ces 2 vitesses sont égales.
Constante de dissociation à l’équilibre : KD
L x R x k1 = LR x k-1
k-1
LxR
=
=
LR
k1
KA : agoniste, KB : antagoniste.
KD
Avec KD en mol.L-1
Des ligands, pour un même récepteur, peuvent avoir des KD différents. Les valeurs de k1
sont assez semblables (108/109 mol-1.L.min-1). En revanche, les k-1 sont très variables (de
quelques secondes à plusieurs jours).
KD = concentration de ligand nécessaire pour occuper 50% des récepteurs à l’équilibre
Clark, en 1933, a écrit que la réponse d’un agoniste était directement proportionnelle au
pourcentage de récepteurs occupés par une concentration donnée du ligand.
A+R
AR
AR
=
Rt (R + AR)
AR, réponse :
Récepteurs
fixés par
agoniste
!
Réponse =
A
A+ R
ou KA=
A + KA
AR
Cette loi reste la base pour les études fonctionnelles des antagonistes.
!
!
II) Evolution de la théorie d’occupation des récepteurs
Dans les années 50, Ariens remarque que la réponse maximale obtenue pour une gamme de
concentrations variait d’un agoniste à l’autre. Il propose un facteur de proportionnalité propre
à chaque agoniste qu’il appela α.
α = activité intrasèque de l’agoniste.
"A
Réponse =
A + KA
Grâce à cette réponse, on pourra dire si un agoniste est entier (α=1) ou partiel (0<α<1)
Ariens a montré que la réponse ne suivait pas la courbe d’occupation maximale.
!
Les récepteurs
non occupés sont les récepteurs de réserve, ils ne sont pas impliqués dans la
réponse observée.
III) Les différents états conformationnels du récepteur
Comparaison du modèle « loi d’action de masse » et du modèle à 2 états par
l’agoniste
En absence d’agoniste, 100% des récepteurs sont en conformation inactive (R). Lorsque le
récepteur est actif (R*) et ne fixe pas d’agonistes, on dit qu’il est constitutivement actif (sa
voie de signalisation est activée).
Modèle représentatif de l’interaction d’un ligand sur les récepteurs canaux.
Un troisième partenaire s’ajoute à l’agoniste et au récepteur, c’est la protéine G.