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VOLUME 1 . NUMÉRO 3 . MAI/JUIN 2009
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
A R T I C L E
O R I G I N A L
Place du trastuzumab après progression dans le cancer
du sein avancé pour le récepteur 2 du facteur de croissance
épidermique humain : étude 03-05 du German Breast
Group 26/Breast International Group
* GBG Forschung GmbH, Neu-Isenburg ;
Dr. Horst-Schmidt-Kliniken, Breast Unit,
Wiesbaden; University Women’s Hospital,
Mayence; University Women’s Hospital, Kiel;
University Women’s Hospital,
Francfort/Main; Schwarzwald-Baar
Klinikum, Vilingen-Schwenningen;
University Women’s Hospital, Marbourg;
Klinikum Mutterhaus der
Borromaeerinnnen, Trêves; Klinikum
Deggendorf et Gemeinschaftpraxis
Papcke/Uleer, Hildesheim, Allemagne;
Institut de Cancérologie, Ljubljana, Slovénie;
Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam; et Reinier de
Graaf Gasthuis, Delft, Pays-Bas; Division
Clinique d’Oncologie, Département de
Médecine I, Université Médicale de Vienne
et Central European Cooperative Oncology
Group, Vienne, Autriche; Rigshospitalet
University Hospital, Copenhague,
Danemark; et University College London
Hospitals, Londres, Royaume-Uni.
Manuscrit soumis le 15 août 2008, accepté
le 9 décembre 2008, publié en ligne
avant impression à l’adresse www.jco.org
le 16 mars 2009.
Travaux supportés par Roche AG,
Allemagne et par le Comprehensive
Biomedical Research Centre (RCS)
de l’UCLH/UCL (University College London
Hospitals/University College London) .
Les déclarations des auteurs quant
à d’éventuels conflits d’intérêt
et les contributions des auteurs
se trouvent à la fin de cet article.
Lien de dépôt des essais cliniques
disponible à JCO.org.
Auteur correspondant : Gunter von
Minckwitz, MD, PhD, GBG Forschungs
GmbH, University of Frankfurt,
Schleussnerstrasse 42,
Neu-Isenburg, Germany 63263 ;
courriel : Gunter.vonMinckwitz@german
breastgroup.de.
L’annexe est incluse dans la version
intégrale de cet article, disponible en ligne à
l’adresse www.jco.org. Elle n’est pas incluse
dans la version PDF (via Adobe® Reader®).
© 2009 American Society of Clinical
Oncology.
0732-183X/09/2712-1999/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6618
Traduit de l’anglais par Kraus Biomédical
184
Gunter von Minckwitz, Andreas du Bois, Marcus Schmidt, Nicolai Maass, Tanja Cufer, Felix E. de Jongh, Eduard
Maartense, Christoph Zielinski, Manfred Kaufmann, Wolfgang Bauer, Klaus H. Baumann, Michael R. Clemens,
Ralph Duerr, Christoph Uleer, Michael Andersson, Robert C. Stein, Valentina Nekljudova et Sibylle Loibl*
R É S U M É
Objectif
Le trastuzumab présente une efficacité clinique dans le cancer du sein, en phase précoce ou avancé,
positif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Dans l'étude 03-05
du German Breast Group 26/Breast International Group, nous avons cherché à savoir si le trastuzumab
doit être poursuivi après la survenue d'une progression.
Méthodes
Des patientes atteintes d'un cancer du sein HER-2-positif progressant sous traitement par le
trastuzumab ont été randomisées entre la capécitabine (2500 mg/m² de surface corporelle les jours
1 à 14 [1250 mg/m² par demi-journée]) seule ou associée à la poursuite du trastuzumab (6 mg/kg
de poids corporel) en cycles de 3 semaines. Le critère de jugement principal était le temps jusqu'à
progression.
Résultats
Nous avons randomisé 78 patientes à la capécitabine et 78 à la capécitabine plus trastuzumab. Au
cours des 15,6 mois de suivi, 65 événements et 38 décès se sont produits dans le groupe capécitabine
contre 62 événements et 33 décès dans le groupe capécitabine plus trastuzumab. Le temps médian
jusqu’à progression a été de 5,6 mois dans le groupe capécitabine et de 8,2 mois dans le groupe
capécitabine plus trastuzumab, avec un risque relatif non ajusté de 0,69 (IC à 95 %, 0,48 à 0,97;
p = 0,0338 au test du log-rank bilatéral). Le taux de survie globale a été de 20,4 mois (IC à 95 %, 17,8
à 24,7) dans le groupe capécitabine et de 25,5 mois (IC à 95 %, 19,0 à 30,7) dans le groupe
capécitabine plus trastuzumab (p = 0,257). Le taux de réponse globale a été de 27,0 % avec la
capécitabine et de 48,1 % avec l’association capécitabine-trastuzumab (odds ratio, 2,50; p = 0,0115).
La poursuite du trastuzumab après une progression n'a pas été associée à une augmentation de la
toxicité.
Conclusion
La poursuite du trastuzumab plus capécitabine a entraîné une amélioration significative du taux de la
réponse globale et du temps jusqu’à progression par rapport à la capécitabine seule chez des femmes
atteintes d’un cancer du sein HER-2-positif ayant présenté une progression au cours du traitement par
le trastuzumab.
J Clin Oncol 27:1999-2006. © 2009 American Society of Clinical Oncology
INTRODUCTION
Le changement de traitement lors d’une progression de la maladie est un principe général en cancérologie. On ignore si cela est valable pour les
nouveaux agents biologiques comme le trastuzumab (Herceptin ; Roche, Grenzach-Wyhlen, Allemagne), un anticorps monoclonal humanisé dirigés
contre le domaine extracellulaire du récepteur de
type 2 du facteur de croissance épidermique humain
(HER-2 ; également appelé HER-2/neu ou ErbB-2)
Les données précliniques indiquent que le trastuzumab est efficace vis-à-vis de la prolifération des
cellules tumorales aussi longtemps qu'il est présent, alors que son arrêt induit rapidement une
reprise de la croissance de ces cellules.1,2 De plus, le
trastuzumab renforce significativement l'effet antitumoral des taxanes sur les tumeurs qui progressent
sous trastuzumab seul.3
J OURNAL
OF
C LINICAL O NCOLOGY
Essai du trastuzumab après progression
Les données cliniques concernant le traitement par le trastuzumab après une progression, seul ou associé à une chimiothérapie
différente, proviennent à ce jour de diverses études rétrospectives.4-7
Ces résultats pourraient cependant être faussés par la méconnaissance des raisons qui auraient pu influencer la décision des médecins d’arrêter ou de poursuivre le trastuzumab. Les tentatives faites
aux États-Unis (M.D. Anderson Cancer Center et South West Oncology
Group) avec la vinorelbine et en Europe pour évaluer le trastuzumab
après une progression dans des essais prospectifs randomisés ont
échoué à ce jour car la forte présemption des médecins et des
patientes de la supériorité de cette approche a entraîné un recrutement insuffisant.
Récemment, le lapatinib, une petite molécule inhibant les tyrosine kinases de HER-2 et du récepteur de type 1 du facteur de croissance épidermique (également appelé EGFR, HER-1, ErbB-1), en association avec la capécitabine, s’est montré supérieur à la capécitabine
seule chez des patientes précédemment traitées avec le trastuzumab.9,10 On ignore si cette observation reflète l’absence de résistance
croisée des deux agents anti-HER-2 ou traduit plutôt une synergie
générale des traitements anti-HER-2 associés à des agents cytotoxiques.
La capécitabine est une prodrogue orale d’un antimétabolite, le
fluoro-uracile ; elle est fréquemment utilisée chez les patientes
atteintes d’un cancer du sein métastasé après traitement par taxanes
et elle donne des taux de réponse constants pour une toxicité acceptable.11,12 L’association de capécitabine et de trastuzumab a obtenu
un taux de bénéfice clinique de 63-70 % chez des patientes déjà lourdement traitées pour un cancer du sein avancé HER-2-positif.4,13
Nous avons réalisé cette étude de phase III pour déterminer si,
le temps jusqu’à progression des patientes qui ont été traitées, après
progression, avec le trastuzumab associé à une chimiothérapie de
deuxième intention, a été plus long que chez celles traitées avec la
chimiothérapie seule.
MÉTHODES
Plan de l’étude
L’étude 03-05 du German Breast Group (GBG) 26/Breast International Group (BIG) est un essai de phase III, multicentrique, international, comparant des groupes traités en ouvert. Les patientes ont
été randomisées selon un rapport de 1/1 entre trastuzumab plus
capécitabine et capécitabine en monothérapie. La randomisation a
été stratifiée en fonction du traitement précédent (à savoir, taxanes
et trastuzumab en traitement adjuvant, taxanes et trastuzumab en
première ligne thérapeutique d’un cancer métastasé et trastuzumab
seul ou associé à des agents cytotoxiques autres que la capécitabine
ou les taxanes en première ligne thérapeutique) et du centre participant. Une liste de randomisation a été préparée au préalable
pour chaque strate ; la méthode de permutation de blocs avec une
taille de bloc de 4 a été utilisée.
Le temps jusqu’à progression était le critère de jugement principal de l’étude et était défini comme le temps écoulé entre la randomisation et une progression documentée de la maladie ou le
décès lié à la maladie. La réponse des lésions tumorales était basée
sur les évaluations des investigateurs selon les critères RECIST (Critères d’évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs
solides). En raison de l’absence d’évaluation centrale des réponses,
un risque potentiel de biais lié à l’absence d’insu pour l’investigateur
www.jco.org
était possible. Les données manquantes sur l’évaluation de la
réponse ont été classées comme absence de réponse. Le bénéfice clinique était défini comme une réponse complète, une réponse partielle ou une stabilisation de la maladie d’une durée supérieure à
24 mois. La durée de la réponse était définie comme le temps
écoulé entre la première notification d’une réponse et la date d’une
progression documentée, du décès lié à la maladie ou de la sortie de
l’étude. La survie globale était définie comme le temps écoulé entre
la randomisation et le décès de toute cause. Les patientes qui ont
retiré leur consentement ou qui ont été perdues de vue en cours de
suivi ont été censurées à la date du dernier contact. La toxicité a été
évaluée suivant les Critères Communs de Toxicité version 2.0 du
National Cancer Institute.
Sélection des patientes
Des femmes atteintes d’un cancer du sein confirmé par l’examen anatomo-pathologique, HER-2-positif, localement avancé ou
métastasé, ont été incluses dans l’étude, à condition de signer un
consentement éclairé écrit. Le statut de HER-2 était considéré positif en cas de détection d’une surexpression par le tissu tumoral primaire ou métastatique en immuno-histo-chimie (intensité de coloration de grade 3+) ou en hybridation en fluorescence in situ. La
durée du traitement précédent par le trastuzumab devait être de 12
semaines au moins et le temps écoulé depuis la fin du dernier cycle
de trastuzumab devait être inférieur à 6 semaines. Les patientes
pouvaient avoir reçu jusqu’à un agent de chimiothérapie pour une
maladie métastatique. Les patientes devaient avoir un indice de performance de Karnofsky égal ou supérieur à 60 %, une espérance de
vie supérieure à 3 mois et une fonction hématologique, rénale,
hépatique et cardiaque correcte, cette dernière étant confirmée
échocardiographiquement par une fraction d’éjection ventriculaire
gauche (FEVG) égale ou supérieure à 50 %.
Traitement
Les patientes ont reçu la capécitabine 2 500 mg/m² (1 250 mg/ m²
par demi-journée) du jour 1 au jour 14, suivie d’un intervalle libre
d’une semaine, ou le même protocole de capécitabine associé au trastuzumab 6 mg/kg de poids corporel, en perfusion de 30 minutes
toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. La dose de capécitabine était arrondie au plus proche, car elle était fournie sous la forme de comprimés
dosés à 500 mg et 150 mg. Le traitement pouvait être retardé d’une
durée allant jusqu’à 2 semaines pour permettre la récupération d’une
toxicité aiguë. À l’arrêt de la capécitabine, le traitement par le trastuzumab pouvait être poursuivi à la discrétion des investigateurs.
Des recommandations spécifiques pour la modification des
doses ont été fournies pour la diarrhée de grade ≥ 2, les nausées et
vomissements de grade ≥ 2, la toxicité cutanée de grade ≥ 2, la neutropénie fébrile, la diminution de la FEVG à moins de 45 % et les
autres toxicités de grade ≥ 3. Les participantes ont été soumises à un
examen clinique pour évaluer les symptômes tumoraux et la toxicité et à des examens hématologiques (hebdomadaires) et biochimiques sanguins toutes les 3 semaines pendant le traitement et tous
les 3 mois ensuite. L’échocardiographie était répétée en cas d’indication clinique.
Méthodes statistiques
Les valeurs du temps jusqu’à un événement ont été déterminées par
la méthode des limites de produit de Kaplan-Meier et le test du log185
von Minckwitz et coll
Patientes randomisées
(n = 156)
N’ont pas commencé
le traitement
* retrait du consentement (n = 3)
* raison inconnue (n = 1)
Arrêt prématuré
* événements indésirables (n = 10)
* souhait de la patiente (n = 6)
* fin de la chimiothérapie
inconnue (n = 5)
Capécitabine seule
(n = 78)
Capécitabine +
trastuzumab (n = 78)
N’ont pas commencé le traitement
* raison inconnue (n = 1)
Ont reçu au moins
un cycle du traitement
assigné (n = 74)
Ont reçu au moins
un cycle du traitement
assigné (n = 77)
Traitées jusqu’à
une progression
ou le décès (n = 53)
Traitées jusqu’à
une progression
ou le décès (n = 55)
rank a été utilisé pour comparer les données entre les groupes de traitement. Le test exact de Fisher a été utilisé pour les données binaires.
La taille de l’échantillon a été calculée avec l’hypothèse que le
temps jusqu’à progression dans la population ciblée serait de 4 mois
pour la capécitabine seule et que la poursuite du trastuzumab entraînerait une amélioration de 27,5 %, soit une durée de 5,1 mois. Nous
avons choisi un test de signification unilatéral et une erreur de type I
de 5 %, une puissance statistique de 80 % et un taux d’abandons de
10 %, car nous ne nous attendions pas à ce que l’addition du trastuzumab diminue l’effet de la capécitabine. La période de recrutement de 24 mois et la période de suivi de 12 mois ont requis l’inclusion de 482 patientes.
Deux analyses intermédiaires du critère de jugement principal,
programmées après la survenue de 150 et de 300 événements,
étaient prévues. La première analyse intermédiaire a cependant été
réalisée le 9 décembre 2006, après le recrutement de 119 patientes
(82 événements) et un suivi d’au moins 3 mois, à la demande du
Comité Indépendant de Surveillance (CIS) après la publication de
données concernant le lapatinib dans le même cadre d’étude.10 Le
seuil de signification α a été fixé à 0,0015, conformément à la règle
de O’Brien-Fleming pour les trois groupes. Le CIS recommandait de
poursuivre le recrutement des patientes jusqu’à ce que le lapatinib
soit disponible en Europe. Nous avons alors procédé à un calcul
hypothétique de la taille de l’échantillon en nous basant sur les
résultats de l’étude du lapatinib, qui indiquaient qu’il avait été possible de mettre en évidence l’effet du lapatinib sur le temps jusqu’à
progression sur moins de 90 patientes. Comme le recrutement se
ralentissait, nous avons mis fin à l’essai en accord avec le CIS le
1er juillet 2007 et nous pensions rejeter le traitement par le trastuzumab après progression avec une puissance statistique suffisante si
le résultat de l’essai était négatif.
L’analyse principale a été une analyse en intention de traiter
(Fig. 1). Un modèle des risques proportionnels de Cox a été adapté
aux facteurs pronostiques influant sur le temps jusqu’à progression.
Une analyse per protocole a été réalisée pour confirmation. Toutes
les patientes incluses dans l’analyse en intention de traiter ont été
incluses dans l’analyse de la tolérance.
La seconde analyse intermédiaire n’ayant pas été effectuée, le
seuil de signification de l’analyse finale a été fixé à α = 0,0467, valeur
186
Traitement en cours à la fermeture
de la base de données (n = 6)
Arrêt prématuré
* effets indésirables (n = 8)
* souhait de la patiente (n = 3)
* fin de la chimiothérapie
inconnue (n = 5)
Fig. 1. Répartition des patientes (diagramme de
CONSORT) de l’étude 03-05 du German Breast
Group 26/International Breast Group. Cent cinquante six patientes ont été randomisées en proportions égales entre les deux groupes de traitement. Le traitement a été arrêté pour d’autres
raisons qu’une progression de la tumeur ou le
décès lié à la maladie chez 16 patientes (23,2 %)
du groupe capécitabine et 11 (16,7 %) du groupe
capécitabine plus trastuzumab. Le trastuzumab a
été poursuivi après l’arrêt de la capécitabine chez
16 patientes (20,8 %).
qui correspondait à la seconde analyse d’une séquence de O’Brien
Fleming en deux phases. Toutes les valeurs de p rapportées proviennent de tests bilatéraux. Comme la taille de l’échantillon avait
été initialement calculée pour un test unilatéral, une valeur unilatérale de p correspondante est également fournie pour le critère de
jugement principal.
Le protocole a été examiné par tous les comités d’éthique
locaux concernés. La conduite de l’essai a été supervisée par un CIS.
RÉSULTATS
Valeurs initiales
L’étude du GBG 26 a débuté en septembre 2003 et s’est déroulée ensuite dans 64 centres d’Allemagne, d’Autriche, des Pays-Bas, de
Slovénie, du Danemark et de Grande-Bretagne. Cent cinquante-six
patientes y ont été incluses au cours des 45 mois suivants (Fig. 1).
Les caractéristiques initiales des 156 patientes sont présentées dans
le Tableau 1.
Le traitement de première ligne précédemment administré
pour une maladie métastatique était une association d’un taxane et
de trastuzumab chez 111 patientes, le trastuzumab seul ou associé
à une chimiothérapie ne comportant pas de taxane chez 42 patientes. Un traitement adjuvant incluant un taxane et le trastuzumab a intéressé 3 patientes. La durée médiane du traitement précédent par le trastuzumab était de 45 semaines (valeurs extrêmes,
7 à 235 semaines) dans le groupe capécitabine et de 44 semaines
(valeurs extrêmes, 10 à 284 semaines) dans le groupe capécitabine
plus trastuzumab.
Observance
Au total, 586 cycles de capécitabine (médiane par patiente, 6 ;
valeurs extrêmes, 1 à 42) ont été administrés dans le groupe capécitabine ; 819 cycles de capécitabine (médiane par patiente, 9 ;
valeurs extrêmes, 1 à 39) et 934 cycles de trastuzumab (médiane par
patiente, 9 ; valeurs extrêmes, 1 à 60) ont été administrés dans le
groupe capécitabine plus trastuzumab. Le 1er jour d’un cycle de
capécitabine a été retardé pendant 3 jours ou plus dans 125 cycles
(23,7 %) dans le groupe capécitabine et dans 82 cycles (11,3 %) dans
J OURNAL
OF
C LINICAL O NCOLOGY
Essai du trastuzumab après progression
Tableau 1. Caractéristiques initiales des patientes inckuses dans l’analyse
Traitement
Caractéristique
Âge, ans
Médiane
Valeurs extrêmes
Indice de Karnofsky
100
90-80
70-60
Statut de la ménopause
Non ménopausées
Ménopausées
Stade T lors du diagnostic initial
1
2
3-4
Stade N lors du diagnostic initial
Négatif
Positif
Stade M lors du diagnostic initial
0
1
Grade lors du diagnostic initial
2
3-4
Statut du récepteur hormonal
ER et PgR négatif
ER et/ou PgR positif
Site de métastases
Loco-régionales
Foie
Poumon
Os
SNC
Autre
Traitement antérieur
Trastuzumab plus taxane en traitement adjuvant
Trastuzumab plus taxane pour maladie métastatique
Trastuzumab avec ou sans chimiothérapie
pour maladie métastatique
Anthracyclines
Taxanes
Durée du traitement précédent par le trastuzumab, semaines
< 12
12-24
> 24
Capécitabine seule
(n = 78)
Nombre
%
Capécitabine plus trastuzumab
(n = 78)
Nombre
%
59,0
33 - 82
52,5
28 - 78
39
35
2
51
46
3
34
41
2
44
53
3
12
64
16
84
17
58
23
77
30
30
11
43
43
14
20
27
24
28
38
34
15
58
21
79
12
59
17
83
55
17
76
24
58
13
82
18
31
47
40
60
34
44
44
56
28
43
39
62
32
41
44
56
7
39
30
17
2
18
9
50
38
22
3
23
14
40
27
14
1
29
18
51
35
18
1
37
0
56
0
72
3
55
4
70
22
53
64
28
68
82
20
55
68
26
71
87
5
11
61
7
14
79
1
12
57
2
17
81
Abréviations : ER, récepteur des œstrogènes; PgR, récepteur de la progestérone. * Toutes les valeurs exprimées en pourcentages sont des pourcentages
valides.
le groupe capécitabine plus trastuzumab. Des interruptions du traitement ont eu lieu dans 42 cycles (8,0 %) dans le groupe capécitabine et dans 74 cycles (9,3 %) dans le groupe capécitabine plus
trastuzumab. Une diminution de la dose de capécitabine a été
nécessaire chez 43 patientes (58,9 %) du groupe capécitabine et chez
43 patientes (57,3 %) du groupe capécitabine plus trastuzumab. Le
trastuzumab a été ajourné pendant 3 jours ou plus dans 64 cycles
(7,5 %) ; aucune diminution de la dose n’a été effectuée.
Au total, six patientes ont reçu le lapatinib comme médicament
suivant (deux patientes du bras X et quatre patientes du bras capécitabine/trastuzumab [XH]).
www.jco.org
Efficacité
Au cours du suivi, d’une durée médiane de 15,6 mois, 65 événements se sont produits dans le groupe capécitabine et 62 dans le
groupe capécitabine plus trastuzumab. Le temps médian jusqu’à
progression de l’analyse en intention de traiter a été de 5,6 mois (IC
à 95 %, 4,2 à 6,3) dans le groupe capécitabine et de 8,2 mois (IC à
95 %, 7,3 à 11,2) dans le groupe capécitabine plus trastuzumab
(risque relatif [RR] = 0,69, p = 0,038, test du log-rank bilatéral ;
p = 0,0169, test unilatéral ; Fig. 2A). Dans une analyse de la sensibilité qui a exclu trois patientes qui n’avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie, une patiente sans documentation du sta187
von Minckwitz et coll
A
X
XH
Censurées
p = 0,0338, test de log-rank
Survie sans progression (probabilité)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
10
20
30
40
Temps (mois)
Nombre de patientes à risque
X 74
40
15
XH 77
55
29
8
12
5
4
3
3
2
1
1
1
1
1
B
X
XH
Censurées
p = 0,2570, test de log-rank
Survie globale (probabilité)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
10
20
30
40
Temps (mois)
Nombre de patientes à risque
X 74
66
50
XH 77
68
59
33
47
21
27
10
15
8
6
3
1
2
1
Fig. 2. Estimations d’après Kaplan-Meier de la progression de la maladie ou (A) du
décès lié à la maladie et (B) du décès. Dans le groupe capécitabine, le temps médian
jusqu’à progression a été de 5,64 mois (valeurs extrêmes, 4,16 à 6,30 mois) ; 65 événements se sont produits et neuf patientes ont été censurées en raison d’un suivi
incomplet. La durée médiane de la survie globale a été de 20,39 mois (valeurs extrêmes,
17,77 à 24,66 mois) ; 38 événements se sont produits et 36 patientes ont été censurées à cause d’un suivi incomplet. Dans le groupe capécitabine plus trastuzumab, le
temps médian jusqu’à progression a été de 8,16 mois (valeurs extrêmes, 7,25 à
11,21 mois) ; 62 événements se sont produits et 15 patientes ont été censurées à cause
d’un suivi incomplet. La durée médiane de la survie globale a été de 25,48 mois
(valeurs extrêmes, 19,02 à 30,69 mois) ; 33 événements se sont produits et
44 patientes ont été censurée à cause d’un suivi incomplet. Les risques relatifs non ajustés obtenus dans la population en intention de traiter ont été de 0,685 (IC à 95 %, 0,482
à 0,974 ; p = 0,338, test du log-rank bilatéral ; p = 0,169, test du log-rank unilatéral) pour
le temps jusqu’à progression et de 0,763 (IC à 95 %, 0,477 à 1,220 ; p = 0,2570, test
du log-rank bilatéral) pour la survie globale.
188
tut positif de HER-2 et une patiente sans documentation de lésions
tumorales, le risque relatif a été de 0,65 (p = 0,0164, test du log-rank
bilatéral ; p = 0,0082, test unilatéral). Le RR ajusté du modèle multivarié des risques proportionnels de Cox a été de 0,66 (p = 0,049).
Les autres facteurs pronostiques significatifs influant sur le temps
jusqu’à progression ont été le statut positif des récepteurs des œstrogènes (ER) et de la progestérone (PgR) et un site métastatique à faible risque (Tableau 2).
La réponse au traitement a été évaluée chez 68 patientes
(91,9 %) du groupe capécitabine et 75 patientes (97,4 %) du groupe
capécitabine plus trastuzumab. Une réponse complète ou partielle a
été rapportée chez 20 patientes (27,0 % ; IC exact à 95 %, 17,4 à 38,6)
dans le groupe capécitabine et chez 37 patientes (48,1 % ; IC exact
à 95 %, 36,5 à 59,7) dans le groupe capécitabine plus trastuzumab
(odds ratio, 2,50 ; p = 0,0115). Vingt autres patientes du groupe capécitabine et 21 du groupe capécitabine plus trastuzumab ont présenté
une stabilisation de la maladie pendant plus de 24 semaines, ce qui
a donné un taux de bénéfice clinique de 54,1 % (IC exact à 95 %,
42,1 à 65,7) dans le groupe capécitabine et de 75,3 % (IC exact à
95 %, 64,2 à 84,4) dans le groupe capécitabine plus trastuzumab
(odds ratio, 2,59 ; p = 0,0068). La durée de la réponse a été de 3,4
mois (IC à 95 %, 3,0 à 5,9) dans le groupe capécitabine et de 3,9 mois
(IC à 95 %, 1,8 à 5,6) dans le groupe capécitabine plus trastuzumab
(RR, 1,08 ; p = 0,8159). Cinq patientes (8,3 %) du groupe capécitabine et 8 (13,8 %) du groupe capécitabine plus trastuzumab ont
développé des métastases du système nerveux central.
Trente-huit décès au total se sont produits dans le groupe capécitabine et 33 dans le groupe capécitabine plus trastuzumab. La
durée médiane de survie globale a été de 20,4 mois (IC à 95 %, 17,8 à
24,7) dans le groupe capécitabine seule et de 25,5 mois (IC à 95 %,
19,0 à 30,7) dans le groupe capécitabine plus trastuzumab (RR,
0,76 ; p = 0,2570, test bilatéral ; p = 0,13, test unilatéral ; Fig. 2B).
Tolérance
Des toxicités de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 49 patientes
(66,2 %) sur 81 (13,8 %) cycles dans le groupe capécitabine et chez
49 patientes (63,6 %) sur 95 (10,2 %) cycles dans le groupe capécitabine plus trastuzumab (p = 0,865). Une différence a été observée
entre les deux bras en ce qui concerne l’anémie de grade 1 à 4, qui
a été plus fréquente dans le bras XH (p = 0,021 ; Tableau 3).
Des événements cardiaques sévères ont été observés chez quatre
patientes du groupe capécitabine plus trastuzumab (une insuffisance
cardiaque congestive, une tachyarythmie et une hypertension artérielle). Une diminution de la FEVG à moins de 40 % ou de plus de
10 % par rapport à la valeur initiale a été observée chez une pa-tiente
(1,3 %) du groupe capécitabine plus trastuzumab et aucune patiente
du groupe capécitabine. Aucun décès lié au traitement n’a été noté.
DISCUSSION
L’introduction du trastuzumab a amélioré le pronostic des femmes
atteintes d’un cancer du sein HER-2-positif métastasé au-delà de celui
des femmes à tumeur HER-2-négative.14 Il s’ensuit que des lignes
ultérieures de traitement sont plus fréquemment requises. Cette
étude GBG 26/BIG 03-05 démontre que la poursuite du traitement
par le trastuzumab après une progression améliore l’efficacité de la
chimiothérapie ultérieure chez les patientes atteintes d’un cancer du
sein HER-2-positif.
J OURNAL
OF
C LINICAL O NCOLOGY
Essai du trastuzumab après progression
Tableau 2. Facteurs associés au temps jusqu’à progression
Analyse
Caractéristique
Âge, ans
≤ médiane‡
> médiane
Indice de Karnofsky
80-100‡
< 80
Manquant
Stade pT lors du diagnostic initial
1 ou 2‡
3 ou 4
Manquant
Grade de la tumeur
III‡
I ou II
Manquant
Statut ganglionnaire lors du diagnostic initial
Négatif‡
Positif
Manquant
Statut des métastases lors du diagnostic initial
0‡
1
Manquant
Statut ER/PgR lors du diagnostic initial
Négatif/négatif‡
Autre
Manquant
Traitement précédent
Trastuzumab plus taxane‡
Trastuzumab avec ou sans autre chimiothérapie
Trastuzumab plus taxane en adjuvant
Site de métastases
À faible risque‡§
À risque élevé||
Traitement alloué
Capécitabine seule‡
Capécitabine plus trastuzumab
RR
Univariée
IC à 95 %
p*
RR
Multivariée
IC à 95 %
1,03
0,73 à 1,46
0,867
0,237
1,04
0,71 à 1,53
0,841
0,568
2,24
1,52
0,82 à 6,13
0,48 à 4,82
0,118
0,475
0,520
1,74
1,287
0,57 à 5,29
0,36 à 4,61
0,331
0,698
0,107
1,08
0,68
0,70 à 1,66
0,33 à 1,41
0,719
0,304
0,322
1,60
0,65
0,93 à 2,74
0,25 à 1,68
0,089
0,375
0,403
0,77
0,75
0,53 à 1,11
0,38 à 1,51
0,157
0,423
0,861
0,76
0,84
0,50 à 1,14
0,39 à 1,82
0,182
0,666
0,435
0,89
0,84
0,56 à 1,40
0,36 à 1,96
0,615
0,683
0,891
0,75
1,16
0,44 à 1,28
0,36 à 3,74
0,290
0,799
0,487
0,89
0,99
0,57 à 1,41
0,50 à 1,96
0,631
0,966
0,056
0,74
0,44 à 1,24
0,250
0,899
0,003
0,86
2,9
0,60 à 1,23
1,04 à 8,10
0,395
0,42
0,572
0,66
1,06
0,44 à 0,99
0,46 à 2,44
0,045
0,017
0,469
0,91
0,49
0,61 à 1,36
0,12 à 2,01
0,642
0,964
0,82
0,51
0,53 à 1,26
0,12 à 2,21
0,363
0,367
1,54
1,05 à 2,26
0,028
1,73
1,15 à 2,60
0,009
0,69
0,48 à 0,97
0,035
0,66
0,43 à 0,99
0,049
p*
Abréviations : RR, risque relatif; ER, récepteur des œstrogènes; PgR, récepteur de la progestérone. * Régression de Cox univariée, Wald χ² pour les paramètres comportant plus de deux catégories, test global pour le paramètre et χ² pour chaque catégorie. † Régression de Cox multivariée, Wald χ², modèle complet; pour les variables comportant plus de deux catégories, test de type 3 pour le paramètre et Wald χ² pour chaque catégorie. ‡ Groupe de référence.
§ Os, ganglions lymphatiques, peau, poumon uniquement. || Foie, système nerveux central, poumon plus un autre.
Il semble paradoxal d’observer la persistance d’une réponse au traitement alors que celui-ci a échoué. La plupart des agents anticancéreux agissent essentiellement par l’intermédiaire d’un effet antiprolifératif. Le trastuzumab exerce indiscutablement un tel effet
antiprolifératif dont la médiation passe par une inhibition des
échanges de signaux assurés par le HER-2 dans les modèles précliniques.2 Il en résulte des altérations des régulateurs du cycle cellulaire,15 une diminution de l’activité des voies de réparation de
l’ADN2,16 et une activité anti-angiogénique médiée par HER-2.17
Cependant, le mécanisme de sensibilisation à la chimiothérapie par
le trastuzumab1,2 dépend probablement de capacités spécifiques
d’anticorps monoclonaux. Le trastuzumab peut induire une mort
des cellules cibles faisant intervenir des mécanismes immunitaires
et secondaire à une cytotoxicité à médiation cellulaire, anticorpsdépendante.2,18-20 Nous émettons l’hypothèse que, sous la pression
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sélective de l’exposition continue à des anticorps, les cellules cancéreuses mammaires sont capables de court-circuiter l’action antiproliférative du trastuzumab, mais laissent intact un mécanisme de
sensibilisation à la chimiothérapie. Des données récentes suggèrent
que la réintroduction ou la poursuite du trastuzumab améliore
même l’efficacité d’autres agents non cytotoxiques, comme le lapatinib, le pertuzumab, la ténispimycine ou le DM1, chez les patientes
atteintes de cancer du sein métastasé déjà lourdement prétraitées.21
En comparant nos résultats avec ceux de l’étude du lapatinib et
de la capécitabine,9,10 il convient de tenir compte de certaines différences de conception des études. Alors que 38 % des patientes
bénéficiaient d’un intervalle libre sans trastuzumab supérieur à
8 semaines dans l’essai du lapatinib, toutes les patientes devaient
poursuivre le trastuzumab dans les 6 semaines suivant la dernière
perfusion dans notre essai. Plusieurs agents de chimiothérapie
189
von Minckwitz et coll
Tableau 3. Événements indésirables selon les CCT du NCI par traitement randomisé par la capécitabine seule ou par capécitabine plus trastuzumab
Événement indésirable
Grade maximal
Neutropénie
Neutropénie fébrile
Thrombopénie
Anémie
Vomissements
Diarrhée
Mucite
Réaction allergique
Œdème
Fatigue
Altérations cutanées*
Altérations unguéales
Neuropathie sensorielle
Infection
Fièvre
Dyspnée
Affection cardio-vasculaire†
1-2
3-4
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
Capécitabine seule
Nombre
%
18
3
0
20
1
30
2
9
3
16
14
16
2
2
0
13
1
35
4
39
18
14
0
16
4
17
6
3
0
6
5
1
2‡
26,09
4,35
0
27,78
1,39
41,67
2,78
12,16
4,05
21,62
18,92
21,62
2,70
2,70
0
17,57
1,35
47,30
5,41
52,70
24,32
18,92
0
21,62
5,41
22,97
8,11
4,05
0
8,11
6,76
1,35
2,70
Capécitabine plus trastuzumab
Nombre
%
16
4
2
25
0
48
0
10
1
24
12
20
1
2
0
21
0
33
3
37
25
15
3
25
2
23
2
4
1
12
2
6
4§
21,33
5,33
2,60
33,33
0
64,00
0
12,99
1,30
31,17
15,58
25,97
1,30
2,60
0
27,27
0
42,86
3,90
48,05
32,47
19,48
3,90
32,47
2,60
29,87
2,60
5,19
1,30
15,58
2,60
7,79
5,19
p, test exact de Fisher
Nombre
%
0,7123
1,000
NA
0,5989
0,4969
0,4898
0,0208
0,2382
0,8225
0,3602
0,5123
0,6685
0,7132
0,6151
1,0000
NA
0,2513
0,4901
0,5165
0,7156
0,6915
0,2849
0,5539
0,2453
0,2980
0,4360
0,8633
0,1612
0,7195
1,0000
0,6640
0,2696
0,0792
0,6815
Abréviations : CCT du NCI, critères Communs de Toxicité du National Cancer Institute, version 2.0; SO, sans objet. * inclut le syndrome main-pied. † Selon
la classification de la New York Heart Association. ‡ Une hypertension artérielle et une affection cardiaque générale. § Une hypertension artérielle, une suspicion d’infarctus du myocarde, une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et un épanchement péricardique.
étaient autorisés pour une maladie métastatique dans l’étude avec
le lapatinib, alors que, dans la nôtre, l’immense majorité des
patientes commençaient la capécitabine en traitement de deuxième
ligne d’une maladie métastatique. Cela pourrait expliquer le temps
plus court jusqu’à progression dans le groupe de la capécitabine seule
dans l’étude du lapatinib (4,4 mois)9 par rapport à celui observé dans
notre étude (5,6 mois). Pour l’évaluation des bénéfices et des risques
de ces deux approches, les RR des évaluations des investigateurs ont
dû être comparés (0,72 pour le lapatinib et 0,71 pour le trastuzumab).22 L’addition du lapatinib à la capécitabine s’est accompagnée
d’un plus grand nombre de diarrhées et d’éruptions cutanées10 ; l’addition du trastuzumab n’a pas accru le nombre de toxicités cliniquement significatives (Tableau 3). Cette hypothèse qui repose
néanmoins sur une comparaison d’événements, n’est pas ajustée aux
différences de populations de patientes et n’a pu être confirmée que
par une comparaison directe dans un essai clinique contrôlé.
Notre étude présente plusieurs forces et faiblesses. Les résultats montrent constamment une efficacité supérieure de la poursuite du trastuzumab aux analyses ajustées et de sensibilité. Notre essai évaluait
de façon prospective et directe la conduite à tenir au-delà d’une pro190
gression, car toutes les patientes avaient présenté une progression
pendant le traitement par le trastuzumab. Les patientes du groupe
capécitabine ont probablement bénéficié d’une poursuite de l’exposition au trastuzumab, du fait de la longue demi-vie de ce médicament.23 Cette hypothèse est étayée par la forme des courbes (Fig.
2A) du temps jusqu’à progression, qui ne se séparent pas au cours
des 3 premiers mois, et par le taux de réponse globale qui est supérieur à celui rapporté précédemment pour la capécitabine seule.11,12
On ne peut pas exclure non plus un éventuel biais de l’évaluation
des taux de réponses lié à l’absence d’insu pour l’investigateur.
Le nombre de patientes incluses dans l’essai est faible en raison de
sa fin prématurée ; c’est cependant, à notre connaissance, le seul essai
dans le monde à avoir atteint une taille d’échantillon suffisante pour
permettre une analyse statistique. Les essais actuellement en cours vont
comparer le trastuzumab directement au lapatinib ou à une association de lapatinib et de trastuzumab, de sorte que l’activité propre du
trastuzumab après une progression ne sera toujours pas évaluée.
Les expériences menées in vitro en laboratoire n’ont pas indiqué que le fluoro-uracile exerce une activité additive ou synergique
avec le trastuzumab.24 Cependant, les modèles de xénogreffe avec
J OURNAL
OF
C LINICAL O NCOLOGY
Essai du trastuzumab après progression
injection intratumorale de capécitabine et de trastuzumab ont mis
en évidence une activité antitumorale au moins additive in vivo.25
On peut penser que le trastuzumab au-delà d’une progression pourrait même être plus efficace avec d’autres agents chimiothérapiques,
les dérivés du platine par exemple.26
En conclusion, ces données confirment une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la réponse et du temps
jusqu’à progression avec la poursuite du trastuzumab après une
progression dans le traitement des femmes atteintes d’un cancer du
sein HER-2-positif avancé. À ce jour, il n’a pas été possible de démontrer un impact statistiquement significatif sur la survie. Nous ignorons aussi comment ces résultats se compareront au passage à la
capécitabine plus lapatinib.
DÉCLARATION D’ÉVENTUELS CONFLITS D’INTÉRÊT
DES AUTEURS
Bien que tous les auteurs aient rempli la déclaration de divulgation,
les auteurs ci-après ont indiqué un intérêt financier ou autre en rapport
avec le sujet de cet article. Certaines relations marquées d’un « U » n’ont
fait l’objet d’aucune indemnisation ; celles marquées d’un « C » ont été
indemnisées. Pour obtenir une description détaillée des catégories
de divulgation ou un supplément d’information sur la politique de l’ASCO
vis-à-vis des conflits d’intérêt, veuillez vous reporter à la Déclaration
de Divulgation des Auteurs et à la rubrique Divulgations d’éventuels
conflits d’intérêt de l’Information aux Contributeurs.
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consultative : aucun. Détention d’actions : aucune. Honoraires :
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Christoph Zielinski, Roche AG ; Manfred Kaufmann, Roche AG ;
Sibylle Loibl, Roche AG. Bourse de recherche : Gunter von
Minckwitz, Roche AG ; Sibylle Loibl, Roche AG. Témoignage
d’expert : aucun. Autre rémunération : aucune
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www.jco.org
CONTRIBUTIONS DES AUTEURS
Conception et plan : Gunter von Minckwitz, Andreas du Bois,
Manfred Kaufmann, Robert C. Stein, Sibylle Loibl
Soutien financier : Gunter von Minckwitz
Soutien administratif : Gunter von Minckwitz, Sibylle Loibl
Fourniture du matériel d’étude ou recrutement de patientes :
Gunter von Minckwitz, Andreas du Bois, Marcus Schmidt,
Nicolai Maass, Tanja Cufer, Felix E. de Jongh, Eduard Maartense,
Christoph Zielinski, Manfred Kaufmann, Wolfgang Bauer, Klaus
H. Baumann, Michael R. Clemens, Ralph Duerr, Christoph Uleer,
Michael Andersson, Robert C. Stein, Sibylle Loibl
Collecte et assemblage des données : Gunter von Minckwitz,
Andreas du Bois, Marcus Schmidt, Nicolai Maass, Tanja Cufer,
Felix E. de Jongh, Eduard Maartense, Christoph Zielinski,
Manfred Kaufmann, Wolfgang Bauer, Klaus H. Baumann, Michael
R. Clemens, Ralph Duerr, Christoph Uleer, Michael Andersson,
Robert C. Stein, Valentina Nekljudova, Sibylle Loibl
Analyse et interprétation des données : Gunter von Minckwitz,
Valentina Nekljudova, Sibylle Loibl
Rédaction du manuscrit : Gunter von Minckwitz, Andreas
du Bois, Marcus Schmidt, Nicolai Maass, Tanja Cufer, Felix E.
de Jongh, Eduard Maartense, Christoph Zielinski, Manfred
Kaufmann, Wolfgang Bauer, Klaus H. Baumann, Michael R.
Clemens, Ralph Duerr, Christoph Uleer, Michael Andersson,
Robert C. Stein, Valentina Nekljudova, Sibylle Loibl
Approbation finale du manuscrit : Gunter von Minckwitz,
Andreas du Bois, Marcus Schmidt, Nicolai Maass, Tanja Cufer,
Felix E. de Jongh, Eduard Maartense, Christoph Zielinski, Manfred
Kaufmann, Wolfgang Bauer, Klaus H. Baumann, Michael R.
Clemens, Ralph Duerr, Christoph Uleer, Michael Andersson,
Robert C. Stein, Valentina Nekljudova, Sibylle Loibl
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Remerciements
Nous remercions Mathias Uhlig, PhD, et Sabine Kleinefeld pour leur excellent travail de gestion du projet et des données.
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J OURNAL
OF
C LINICAL O NCOLOGY