Dr Fernando BAZAN, Oncologue médical – IRFC-fc

Soirée thématique régionale à destination des soignants
Prise en charge du cancer du sein
17 Avril 2014
Dr Fernando Bazan
CHRU Besançon
IRFC
CAS CLINIQUE
Me M. 63 ans
 Commerçante
 Bon état général, pas de comorbidités.
 Pas des antécédentes familiaux.
 Découverte a la mammographie de dépistage d’un
nodule dans le sein droit, classé ACR4

Que faites vous?
QUE FAITES VOUS?

Programmer scanner et scintigraphie?

Consultation oncologue?

Prévoir biopsie?

Consultation chirurgie?

Consultation médecin traitant?

-
Biopsie du sein:
carcinome canalaire infiltrant, de grade III (3,3,2),
récepteurs hormonaux négatifs, HER2 surexprimé, Ki67
50%.
Que faites vous?
QUE FAITES VOUS?

Programmer scanner et scinti?

Consultation oncologue?

Prévoir biopsie?

Consultation chirurgie?

Consultation médecin traitant?

Bilan d’extension avec scanner TAP et scintigraphie
osseuse: pas de lésion secondaire.
Que faites vous?

Apres discussion en RCP

Chirurgie par Tumorectomie + ganglion sentinelle
- Anath-Path: CCI grade III (3, 3, 3) de 13 mm, RH -, HER2
surexprimé, en exérèse complète, 0 ganglion envahi sur
3 au sentinelle, pT1cN0M0.

Apres discusion en RCP, decision de chimiotherapie
adjuvante + Radiotherapie:
- 3 EC100 + 3 Docetaxel + Herceptin (pendant 1 an)
DÉVELOPPEMENT
FORMULATION SOUS-CUTANÉE (SC)
•
Trastuzumab est actuellement commercialisé sous forme
IV
•
Le développement d’une formulation sous-cutanée pour
le trastuzumab a plusieurs objectifs :
–
Rendre possible un traitement en sous-cutané toutes les 3
semaines,
– Diminuer le temps d’administration (injection en 5 minutes
maximum),
– Améliorer le confort et la compliance des patients traités
souvent sur de longues périodes.
LA HYALURONIDASE RECOMBINANTE
HUMAINE RHUPH20
OUVERTURE D’ESPACES INTERSTITIELS
rHuPH20
Fibres d’acide
hyaluronique
&
Collagène
Hyaluronidase
recombinante
humaine
•
La hyaluronidase hydrolyse l’acide hyaluronique et permet l’ouverture
d’espaces interstitiels
•
La matrice interstitielle est ensuite réparée dans les 24 heures
HERCEPTIN SOUS-CUTANÉ
PLAN DE DÉVELOPPEMENT
2011
2010
2012
CP21
N = 24
volontaires
masculins ;
N = 42
patientes
Etude de dose
2013
AOUT 2013
AMM européenne
Herceptin SC
flacon
HannaH N = 595
Phase III Etude d’enregistrement NEOADJUVANT
CP3 (flacon/système
d’injection à usage
unique) N = 110
PrefHer
(Préférence
patient)
Etude d’enregistrement
Ph IV recrutement
Ph IV suivi
SafeHer (Etude de tolérance)
1ère présentation de données
1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI 10.1177/0091270012436560.
ETUDES DE DOSE
CP2
HERCEPTIN SOUS-CUTANÉ (SC)
ESSAI BP22023 – CP2
Phase Ib,
Objectif: Recherche de dose Herceptin SC permettant une exposition
équivalente à Herceptin IV (+ tolérance) chez volontaires masculins
sains (24) et femmes avec cancer du sein HER2+ précoce (46)
–
3 groupes de 6 volontaires sains: Herceptin SC à 6, 8 et 10 mg/kg
–
40 patientes pré-traitées par Herceptin : Herceptin SC à 8 ou 12 mg/kg
–
Groupe contrôle (6 patientes et 6 volontaires sains): dose d’entretien par
Herceptin IV à 6 mg/kg

La dose de 8 mg/kg en SC est équivalente à la dose de maintenance
IV
(6 mg/kg) tant sur la concentration au J21 que sur l’AUC (chez les 2
populations - volontaires sains et patientes)
1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI 10.1177/0091270012436560.
Concentration sérique moyenne g/mL
DÉTERMINATION DE DOSE HERCEPTIN
SC
VOLONTAIRES SAINS ET PATIENTES
HER2+
Evolution de la concentration sérique moyenne de trastuzumab chez
VMS et patientes HER2+ sous administration IV et sous-cutanée
6 mg/kg Patients
6 mg/kg HMVs
6 mg/kg HMVs
8 mg/kg HMVs
10 mg/kg HMVs
8 mg/kg Patients
Temps (heures)
Wynne C, Harvey V, et al. Abstract 218PD. ESMO 2010
VMS : volontaires masculins sains
DÉTERMINATION DE DOSE HERCEPTIN
SC
CONCEPT

Cible: Crésiduelle > 20 g/mL

Objectifs de la formulation SC :





Administration toutes les 3 semaines
Crésiduelle non inférieure et AUC comparable
Dose fixe pour le dispositif d’injection
Pas de dose de charge
Modélisation et simulation


Inclusion des données PK SC dans un modèle de simulation «trial simulator»
Données calculées pour une population virtuelle de 130 ptes Cancer du Sein précoce par bras

objectif de déterminer si une dose d’Herceptin SC pouvait reproduite une PK équivalente à Herceptin IV
(Borne inf de l’IC de la Cres estimée SC ≥ borne sup IC Cres estimée IV)

Prédiction de la dose fixe SC à l’aide de la distribution du poids corporel HERA (moyenne 68 kg
+/- 11kg). Doses fixes SC à 400, 500, 600 et 7àà mg testées toutes les 3 semaines + Estimation
Cres aux Cycles 1 et 8 (concentration à l’équilibre).

La modélisation PK a permis de déterminer qu’une dose fixe de
600 mg SC toutes les 3 semaines était au moins équivalente aux
posologies administrées en IV toutes les 3 semaines (dose de charge à 8
mg/kg suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines)
SIMULATED CYCLE 1 PK PROFILES OF TRASTUZUMAB IV 8 MG/KG AND
SC 600 MG FIXED DOSE
Trastuzumab IV (q3w: 8 mg/kg loading, 6 mg/kg maintenance)
140
Trastuzumab IV (q1w: 4 mg/kg loading, 2 mg/kg maintenance)
Trastuzumab SC (q3w: 600 mg fixed
dose)
Median trastuzumab
concentrations (mg/L)
120
100
80
60
40
20
Ctrough
0
0
5
10
Time (days)
15
Ctrough, serum trough concentration
Please note: these are population PK model-based simulations based on a model derived from PK data from the CP2 study and
does not represent PK curves from observed data from actual patients. The concentrations were predicted for a virtual population
of 130 subjects by arm with a mean weight of 68 kg with a standard deviation of 11 kg.
One hundred simulations were performed for each arm.
F. Hoffmann-La Roche, data on file.
20
Concentrations trastuzumab (mg/L)
DOSES FIXES POUR HERCEPTIN SC
EFFICACITÉ COMPARABLE ATTENDUE SELON PROFILS PK
Variations trastuzumab selon administration
180
160
140
120
100
80
60
40
Crésiduelle
20
0
0
20
40
60
80
100
120
140
Temps (jours)
IV : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg entretien
SC 600 mg
IV : 4 mg/kg dose de charge, 2 mg/kg entretien
Simulations selon le modèle PK IV et données cliniques SC
160
180
A RETENIR
Le modèle de simulation pharmacocinétique a permis de
déterminer qu’une dose fixe SC de 600 mg de
trastuzumab administrée toutes les 3 semaines :
 prédisait une pharmacocinétique (Crésiduelle à la pré-dose
du cycle 8) équivalente à celle apportée par une dose de
trastuzumab IV en fonction du poids (8 mg/kg dose de
charge puis dose d’entretien à 6 mg/kg toutes les 3
semaines) ;
 permettait d’avoir une Crésiduelle > 20 µg/ml, concentration
minimale seuil pour laquelle la saturation des récepteurs
HER2 est complète, pour assurer l’efficacité antitumorale du trastuzumab ;
 ne nécessitait pas de dose de charge.

HANNAH
HANNAH
ETUDE DE PHASE III
Suivi 24 mois
R
1:1
18 cycles/
1 an
CSP
HER2+
(N = 596)*
Chirurgie
trastuzumab SC
trastuzumab IV
Stade Ic à IIIc
CS inflammatoire inclus
pCR
Néoadjuvant
Docétaxel
75
mg/m2
Adjuvant
FEC
Trastuzumab IV
Trastuzumab SC
500/75/500
6 mg/kg/3 sem
(8 mg/kg dose de charge)
600 mg/5 mL/3 sem
(dose fixe)
Objectif :
Montrer la non-infériorité de SC vs. IV basée sur les critères co-primaires

PK : Crésiduelle observé à la pré-dose du cycle 8 (pré-chirurgie)

Efficacité : Réponse complète pathologique (pCR) dans le sein
FEC, 5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide
* Test centralisé HER2 effectué par TARGOS Molecular Pathology GmbH
Ismael, The Lancet Oncol 2012
Hannah
Résultats de pharmacocinétique (PK)
Trastuzumab IV
n = 235
Trastuzumab SC
n = 234
57,8
78,7
Critère principal
Crésiduelle observé à la pré-dose Cycle 8
Moyenne géométrique (µg/mL)
Ratio
(90 % IC)
1,33
(1,24; 1,44)
Non-infériorité de SC vs IV démontrée car limite inférieure de
l’intervalle de confiance bilatérale à 90 % IC > à la marge
d’infériorité pré-spécifiée de 0,8
Critères secondaires
Patientes > 20 µg/mL pré-dose Cycle 8
232 (98,7 %)
227 (97,0 %)
1978
2108
AUC au Cycle 7
Moyenne géométrique (µg/mL*jours)
Ratio
(90 % IC)
Population pharmacocinétique per protocole
20 µg/mL est la cible thérapeutique
1,07
(1,01; 1,12)
Ismael, The Lancet Oncol 2012
HANNAH
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ
HANNAH
TOLÉRANCE EVÈNEMENTS
INDÉSIRABLES
Trastuzumab IV
n = 298
Trastuzumab SC
n = 297
282 (94,6)
290 (97,6)
EIs sévères (grade ≥ 3)
156 (52,3)
159 (53,5)
EIs graves (SAE)
42 (14,1)
64 (21,5)
2 (0,7)
4 (1,3)
n (%)
Total patientes avec au moins un EI
Décès du à EIs
Population de tolérance
Ismael, The Lancet Oncol 2012
EIS SÉVÈRES (GRADE ≥ 3) (1)
INCIDENCE COMPARABLE IV VS.
SC
Trastuzumab IV
n = 298
N (%)
Trastuzumab SC
n = 297
N (%)
156 (52,3)
159 (53,5)
261
249
112 (37,6)
106 (35,7)
Troubles gastro-intestinaux
18 (6,0)
17 (5,7)
Infections
15 (5,0)
21 (7,1)
Troubles gynécologiques
12 (4,0)
11 (3,7)
anomalies au site d’administration
9 (3,0)
10 (3,4)
Affection de la peau et tissu sous-cutané
12 (4,0)
6 (2,0)
Troubles vasculaires
5 (1,7)
13 (4,4)
Investigations
6 (2,0)
6 (2,0)
Tissu musculo squelettique et systémique
5 (1,7)
5 (1,7)
Lésion, intoxications et complications liées aux procédurales
8 (2,7)
3 (1,0)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
9 (3,0)
3 (1,0)
Troubles du système nerveux
7 (2,3)
3 (1,0)
Système / évènement indésirable
Total patientes avec au moins un EI
Nombre total d’EIs
Troubles du système sanguin et lymphatique
Incidence < 2 % exclue
Ismael, The Lancet Oncol 2012
HANNAH
DÉCÈS
n (%)
Nombre total de DC
DC suite à une progression ou rechute
DC suite à la survenue d’un EI
Population de tolérance
Trastuzumab IV
n = 298
Trastuzumab SC
n = 297
18 (6,0)
15 (5,1)
16 (5,4)
11 (3,7)
2 (0,7)
4 (1,3)
Ismael, The Lancet Oncol 2012
HANNAH
TOLÉRANCE CARDIAQUE
n (%)
Avec au moins un EI cardiaque
FEVG < 50 et diminution ≥ 10 points à partir
de l’inclusion
ICC symptomatique, NYHA classe II
EI cardiaque grade ≥ 3
Population de tolérance
Trastuzumab IV
n = 298
Trastuzumab SC
n = 297
39 (13,1)
40 (13,5)
11 (3,8)
9 (3,1)
0
1(0,3)
3 (1,0)
5 (1,7)
Ismael, The Lancet Oncol 2012
30
31
Etude multicentrique, randomisée et croisée visant à évaluer
la préférence des patientes et des professionnels de santé vis-à-vis
de l’administration sous-cutanée (SC) du trastuzumab par rapport à
l’administration intraveineuse (IV) dans le traitement du cancer du
sein HER2 + à un stade précoce
32
. Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013
PREFHER
SCHÉMA DE L’ESSAI
Cohorte
SIU
Cohorte
SC flacon
200 ptes avec
cancer du sein
HER2+ de
PINT1
stade précoce
après fin
traitement
par CT
(néo)adjuvante
200 ptes avec
cancer du sein
HER2+ de
PINT1
stade précoce
après fin
traitement
par CT
(néo)adjuvante
Herceptin SC SIU
. Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
Administration IV
jusqu’à un total
de 18 cycles IV
R
Herceptin
1:1
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
R
PINT2
Herceptin
1:1
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
Herceptin SC flacon
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Herceptin IV
PINT : Patient Telephone interview
Herceptin
Administration IV
jusqu’à un total
de 18 cycles IV
Administration SC
jusqu’à un total
de 18 cycles
PINT2
Herceptin
Administration SC
jusqu’à un total
de 18 cycles
S
U
I
V
I
S
U
I
V
I
PREFHER
OBJECTIF PRINCIPAL DE L’ESSAI
•
Evaluer la proportion des patientes indiquant une préférence pour
l’administration d’Herceptin par voie SC en comparaison à la voie IV
•
Avant la randomisation, les patientes seront interrogées par
téléphone (PINT1) afin d’évaluer les facteurs qui pourraient
influencer leur préférence
•
A la fin du 8ème cycle, il y aura un second entretien téléphonique
(PINT2) pour évaluer la préférence des patientes pour la forme SC
ou IV
. Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013
PINT : Patient Telephone interview
PREFHER
OBJECTIFS SECONDAIRES ET
EXPLORATOIRES
Objectifs secondaires :

Evaluer la satisfaction des professionnels de santé pour la forme SC





La préférence des professionnels de santé vis-à-vis du trastuzumab SC
versus IV
La perception des professionnels de santé sur les économies
potentielles de temps du trastuzumab SC versus IV
La tolérance et la sécurité d’emploi
L’efficacité : survie sans évènement
L’immunogénicité du trastuzumab et de l’enzyme hyaluronidase
Objectifs exploratoires :

Facteurs qui influencent la préférence des patientes pour le
trastuzumab par voie SC.
. Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013
PREFHER: PATIENTS OVERWHELMINGLY
PREFERRED TRASTUZUMAB SC OVER IV
(EVALUABLE ITT POPULATION)
IV
SC
94.7%
n = 54
91.5%
n = 216
6.8%
n = 16
No pref
n=4
1.7%
3.5%
n = 11
SC preferred (exact binomial): Overall = 91.5% (95% CI 87.2% to 94.7%)
Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013; 14:962–970.
90.5%
n = 162
1.8%
n=1
7.8%
n = 14
1.7%
n=3
PREFHER: PATIENTS OVERWHELMINGLY
PREFERRED TRASTUZUMAB SC OVER IV
(EVALUABLE ITT POPULATION)
SC
IV
No pref
94.7%
n = 54
91.5%
n = 216
90.5%
n = 162
La forte préférence pour trastuzumab SC a été maintenue, que les
patientes soient de novo ou non de novo sous trastuzumab IV avant
l’inclusion dans l’étude.
Les raisons principales pour la préférence des patientes pour
trastuzumab SC étaient un gain de temps et moins de
douleur/inconfort
6.8%
n = 16
n=4
1.7%
3.5%
n = 11
SC preferred (exact binomial): Overall = 91.5% (95% CI 87.2% to 94.7%)
Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013; 14:962–970.
1.8%
n=1
7.8%
n = 14
1.7%
n=3
PREFHER
SATISFACTION DES PROFESSIONNELS
DE SANTÉ

Les professionnels de santé (n = 103) étaient plus
satisfaits avec trastuzumab SC (73,8 %, IC 95 % ; 64,2
% - 82,0 %) comparé à l’IV (1,9 %).

Les 24,3 % restants n’ont pas indiqué de préférence.
Pivot X. et al. St. Gallen 2013
GAINS DE TEMPS AVEC TRASTUZUMAB SOUSCUTANÉ
VS ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE :
UNE ÉTUDE “TEMPS ET MOUVEMENTS”
DE COCK E, SEMIGLAZOV V, LOPEZ-VIVANCO G, VERMA S, PIVOT X, GLIGOROV J,
HAUSER N,
URSPRUCH A, KRITIKOU P, KNOOP A
13th St. Gallen Internationale Breast Cancer Conference
13-16 Mars 2013, St. Gallen, Suisse
Poster 209
PREFHER
LISTE DES TÂCHES OBSERVÉES
Tâches
IV
SC
Collecte du trastuzumab et des consommables à la pharmacie

†
Reconstitution de trastuzumab IV à la pharmacie

Préparation des poches de trastuzumab/SIU à la pharmacie


Installation de l’accès périphérique


Administration de la pré-médication


Apporter la poche de perfusion au fauteuil patient
‡
Initiation de la perfusion

Vérification du SIU/Apport au fauteuil patient

Injection

Surveillance de la perfusion

Débrancher la ligne de perfusion/rinçage/disposition du matériel


Disposition du SIU
Surveillance post-perfusion/injection bientôt


Tâches pharmacie en bleu ; Taches salle de traitement en rose.
† Inclu “vérification du fonctionnement du SIU” en France.
‡ Non demandé en France.
De Cock E. et al. St. Gallen 2013
PREFHER
TEMPS « ACTIF » SELON SPÉCIALITÉ (UN AN DE TRAITEMENT)
Infirmière
Préparateur en pharmacie
Pharmacien junior
Médecin
Heures
Pharmacien
Canada
Danemark
France
Russie
Espagne
Suisse
De Cock E. et al. St. Gallen 2013
PREFHER
TEMPS FAUTEUIL PATIENT
Réduction absolue : 34 min (RU) - 95 min (SW)
Réduction relative : 68 % (CA, FR) - 80 % (SP)
Pré-perfusion
Perfusion
Minutes
Post-perfusion
Temps fauteuil total
Canada
Danemark
France
Russie
Espagne
Suisse
De Cock E. et al. St. Gallen 2013
ETUDE " TEMPS ET
MOUVEMENTS "
CONCLUSION

Le passage de trastuzumab IV au SIU SC permet une réduction
substantielle du temps patient en fauteuil de perfusion (jusqu’à
5 fois plus de temps fauteuil demandé par la perfusion IV).

L’utilisation du SIU SC a montré des réductions importantes en
temps “ actif ” du personnel de santé (de 30 % à 51 %).
Les résultats suggèrent que ce temps pourrait encore être réduit
avec l’expérience.

Au global, le gain de temps en personnel de santé et en occupation
des fauteuils de perfusion, qui résulte du remplacement de
trastuzumab IV par le trastuzumab SC en SIU, augmente à la fois
l’efficacité du centre et du personnel.
De Cock E. et al. St. Gallen 2013
SafeHer
44
SAFEHER
TRAITEMENT
Cohorte A :
Choix de la
cohorte par
l’investigateur
Chimiothérapie
séquentielle
ou
Chimiothérapie
concomitante
Période
de suivi
Cohorte B :
Traitement 1 an
•
Jusqu’à 18 cycles de trastuzumab SC, toutes les 3 semaines
•
Cohorte A : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg
•
–
Injection dans la cuisse en environ 2,5 minutes
–
A l’aide d’une seringue [SC seringue]
Cohorte B : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg
–
Injection dans la cuisse en environ 5 minutes
–
A l’aide du système d’injection à usage unique [SIU]
2 ans
SAFEHER
OBJECTIFS
•
•
Objectif principal :
–
Données de sécurité d’emploi de Herceptin SC
–
Données de tolérance de Herceptin SC
Objectifs secondaires :
–
–
–
Efficacité : Survie sans évènement (EFS) et survie globale (OS)
Satisfaction du patient sur l’utilisation du système d’injection à usage
unique
Analyse exploratoire : Immunogénicité de trastuzumab SC et de la
hyaluronidase recombinante humaine (rHuPH20) ; uniquement pour la
cohorte B
MÉTASPHER: DESIGN DE L’ÉTUDE
Herceptin
IV
Ttes les 3 sem
HER2 positive
ET
long
répondeurs à
trastuzumab
IV
R
SC
Ttes les 3 sem
1:1
IV
Ttes les 3 sem
+ 12 cycles de
trastuzumab SC
Suivi
3 ans max
SC
Ttes les 3 sem
Période de cross over
ÉTUDE DE PHASE III, MULTICENTRIQUE, RANDOMISÉE, EN OUVERT CHEZ DES PATIENTS PRESENTANT UN CANCER DU SEIN
HER2 POSITIF MÉTASTATIQUE RÉPONDEURS A UN TRAITEMENT DE PREMIÈRE LIGNE PAR LE TRASTUZUMAB PAR VOIE
INTRAVEINEUSE PENDANT AU MOINS 3 ANS, ET TRAITÉS PAR LE TRASTUZUMAB EN SOUS-CUTANÉ
Type d’étude : Umbrella
Objectif principal : préférence patient
Nombre de centres prévus : 100 réévalué à 70 centres activés à fin déc 2013
Nombre de patients : 200 patients
Période d’inclusion : 12 mois (Mai 2013 à Avril 2014)
Dernière visite du dernier patient : 31/05/2018
Publication : 2018
Réunion Suivi de Projets HER2 _ 10.06.2013
EN PRATIQUE
51
CONCLUSIONS
Efficacité & Tolérance comparables à la forme Intraveineuse
 Volume d’injection réduit
 Temps d’injection plus court
 Site d’injection différent
 “Moins douloureux“
 Pas d’utilisation de la chambre implantable
 Dose fixe (pas d’adaptation de la dose en fonction du
poids)
 Temps HDJ plus court

CE QUI VA CHANGER ?
Pour les IDE
Pour les patientes
- Une autre organisation
• Position : debout , assise ?
- Une autre organisation
• Installation de la patiente :
assise, allongée
- Une autre technique
• autre site d’injection S/C
- Une autre technique
• autre site d’injection S/C
- Une autre approche du temps
relationnel et d’évaluation
• Temps de traitement plus
court
- Une autre approche du temps
relationnel et d’évaluation
• Temps de traitement plus
court
• espace temps de rencontre
à repenser
Espace temps de rencontre à
repenser
- Un traitement diffèrent de la
« Chimio» et des schémas
classiques
INJECTION INTRAVEINEUSE – INJECTION SOUSCUTANÉE
Chambre implantable




Protocole de pose, de
manipulation, de surveillance,
Invasif
Risque infectieux et thrombose
Image corporelle
La voie S/C


Très classique
Pas spécifique du cancer
EFFICIENCE, ORGANISATION DE L’HDJ GRACE L’ARRIVÉE
DES FORMES SC

Espace Temps de soins à repenser

Charge de travail à réorganiser

Des RDV à plannifier?

Journée dédiée par pathologie?

Nombre de fauteuils

Une salle dédiée?

Intimité de patients (pantalon/robe?)

Des compétences techniques moins exigentes

Une expertise relationnelle , educative à développer

Disponibilité
MERCI POUR VOTRE ATTENTION