Nouvelles modalités de traitement par voie sous

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Nouvelles modalités de traitement par voie sous
Le Cancer du Sein HER2+
Nouvelles modalités de traitement par voie sous-cutanée
Dr Lionel MOREAU, Pôle Santé République, Clermont-Fd
2
3
Développement
Formulation sous-cutanée (SC)
• Trastuzumab est actuellement commercialisé sous forme IV
• Le développement d’une formulation sous-cutanée pour le
trastuzumab a plusieurs objectifs :
– Rendre possible un traitement en sous-cutané toutes les 3 semaines,
– Diminuer le temps d’administration (injection en 5 minutes maximum),
– Améliorer le confort et la compliance des patients traités souvent sur de
longues périodes.
Herceptin
Formulation sous-cutanée (SC)
•
•
Herceptin, dans sa formulation sous-cutanée contient un excipient clef : une
enzyme, la hyaluronidase (rHuPH20, hyaluronidase recombinante humaine)*
Cette enzyme, par hydrolyse transitoire de l’acide hyaluronique, va diminuer
la viscosité de la matrice sous-cutanée, ce qui permettra à la fois
– d’administrer un volume plus important d’Herceptin SC (de l’ordre de 5 ml)
– et de faciliter la diffusion d’Herceptin dans la circulation systémique
* Aux USA, rHuPH20 est commercialisé (Hylenex recombinant), à une posologie comprise entre 50 et 300 UI, facilitant
l’absorption et la diffusion de médicaments administrés en sous-cutané.
Herceptin sous-cutané
Plan de développement
2011
2010
2012
CP21
N = 24
volontaires
masculins ;
N = 42
patientes
Etude de
dose
2013
AOUT 2013
AMM européenne
Herceptin SC
flacon
HannaH N = 595
Phase III Etude d’enregistrement NEOADJUVANT
CP3 (flacon/système
d’injection à usage
unique) N = 110
PrefHer
(Préférence
patient)
Etude d’enregistrement
Ph IV recrutement
Ph IV suivi
SafeHer (Etude de tolérance)
1ère présentation de données
1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI 10.1177/0091270012436560.
Etude de dose
CP2
Herceptin sous-cutané (SC)
Essai BP22023 – CP2
Phase Ib,
Objectif: Recherche de dose Herceptin SC permettant une exposition équivalente à
Herceptin IV (+ tolérance) chez volontaires masculins sains (24) et femmes avec cancer du
sein HER2+ précoce (46)
– 3 groupes de 6 volontaires sains: Herceptin SC à 6, 8 et 10 mg/kg
– 40 patientes pré-traitées par Herceptin : Herceptin SC à 8 ou 12 mg/kg
– Groupe contrôle (6 patientes et 6 volontaires sains): dose d’entretien par Herceptin
IV à 6 mg/kg
La dose de 8 mg/kg en SC est équivalente à la dose de maintenance
IV
(6 mg/kg) tant sur la concentration au J21 que sur l’AUC (chez les 2
populations - volontaires sains et patientes)
Modélisation PK / Posologie retenue : 600 mg dose fixe en SC
1. Wynne et al. J Clin Pharmacol 2012 DOI 10.1177/0091270012436560.
HannaH
HannaH
Etude de phase III
Suivi 24 mois
R
1:1
18 cycles/
1 an
CSP
HER2+
(N = 596)*
Chirurgie
trastuzumab SC
trastuzumab IV
Stade Ic à IIIc
CS inflammatoire inclus
pCR
Néoadjuvant
Docétaxel
75
mg/m2
Adjuvant
FEC
Trastuzumab IV
Trastuzumab SC
500/75/500
6 mg/kg/3 sem
(8 mg/kg dose de charge)
600 mg/5 mL/3 sem
(dose fixe)
Objectif :
Montrer la non-infériorité de SC vs. IV basée sur les critères co-primaires
• PK : Crésiduelle observé à la pré-dose du cycle 8 (pré-chirurgie)
• Efficacité : Réponse complète pathologique (pCR) dans le sein
FEC, 5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide
* Test centralisé HER2 effectué par TARGOS Molecular Pathology GmbH
Ismael, The Lancet Oncol 2012
Hannah
Résultats de pharmacocinétique (PK)
Trastuzumab IV
n = 235
Trastuzumab SC
n = 234
57,8
78,7
Critère principal
Crésiduelle observé à la pré-dose Cycle 8
Moyenne géométrique (µg/mL)
Ratio
(90 % IC)
1,33
(1,24; 1,44)
Non-infériorité de SC vs IV démontrée car limite inférieure de
l’intervalle de confiance bilatérale à 90 % IC > à la marge
d’infériorité pré-spécifiée de 0,8
Critères secondaires
Patientes > 20 µg/mL pré-dose Cycle 8
232 (98,7 %)
227 (97,0 %)
1978
2108
AUC au Cycle 7
Moyenne géométrique (µg/mL*jours)
Ratio
(90 % IC)
Population pharmacocinétique per protocole
20 µg/mL est la cible thérapeutique
1,07
(1,01; 1,12)
Ismael, The Lancet Oncol 2012
Hannah
Résultats d’efficacité
Trastuzumab IV
n = 263
Nbre (%)
Trastuzumab SC
n = 260
Nbre (%)
107 (40,7 %)
118 (45,4 %)
Critère principal
pCR dans le sein
4,7 % (-4,0 %; 13,4 %)
Différence en taux de pCR (95 % IC)
Non-inferiorité de SC vs IV demontrée car limite inférieure de
95 % IC > à la marge pré-spécifiée de non-infériorité -12,5 %
Critères secondaires
pCR dans le sein et ganglions (tpCR)
Différence en tpCR (95 % IC)
90 (34,2 %)
102 (39,2 %)
5,0 % (-3,5 %; 13,5 %)
Taux de réponse globale
231 (88,8 %)
225 (87,2 %)
Durée de réponse médiane
6 semaines
6 semaines
Efficacité population per protocole
Evaluation locale de la pCR. Différence en pCR/tpCR calculée comme SC-IV
pCR défini par l’absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein
Carcinome canalaire résiduel in situ (DCIS) accepté pour pCR
Ismael, The Lancet Oncol 2012
HannaH
Tolérance Evènements indésirables au 9 juillet 2012
Trastuzumab IV
n = 298
Trastuzumab SC
n = 297
282 (94,6)
290 (97,6)
EIs sévères (grade ≥ 3)
156 (52,3)
159 (53,5)
EIs graves (SAE)
42 (14,1)
64 (21,5)
2 (0,7)
4 (1,3)
n (%)
Total patientes avec au moins un EI
Décès du à EIs
Population de tolérance
Ismael, The Lancet Oncol 2012
14
15
Etude multicentrique, randomisée et croisée visant à évaluer
la préférence des patientes et des professionnels de santé vis-à-vis
de l’administration sous-cutanée (SC) du trastuzumab par rapport à
l’administration intraveineuse (IV) dans le traitement du cancer du
sein HER2 + à un stade précoce
16
PrefHer
Schéma de l’essai
Cohorte
SIU
Cohorte
SC flacon
200 ptes avec
cancer du sein
HER2+ de
PINT1
stade précoce
après fin
traitement
par CT
(néo)adjuvante
200 ptes avec
cancer du sein
HER2+ de
PINT1
stade précoce
après fin
traitement
par CT
(néo)adjuvante
Herceptin SC SIU
PINT : Patient Telephone interview
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
Administration IV
jusqu’à un total
de 18 cycles IV
R
Herceptin
1:1
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
R
PINT2
Herceptin
1:1
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
Herceptin SC flacon
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Herceptin IV
Herceptin
Administration IV
jusqu’à un total
de 18 cycles IV
Administration SC
jusqu’à un total
de 18 cycles
PINT2
Herceptin
Administration SC
jusqu’à un total
de 18 cycles
S
U
I
V
I
S
U
I
V
I
PrefHER
86% des patientes préfèrent la forme sous
cutanée
Préférence SC
Préférence IV
Pas de préférence
Pourcentage de patientes
Gain de temps
Moins
douloureux/inconfort/eff
ets secondaires
Problèmes avec l’IV
Ensemble
N = 231
De novo
N = 40
PINT2, Q53: “Toutes choses considérées, quelle méthode d’administration avez vous préférée ?”
IV, intraveineux; PINT, Interview patient; SC, sous cutané.
Non de novo
N = 191
Pivot X. et al. SABCS 2013
PrefHER
81,2% des professionnels de santé préfèrent la
forme sous cutanée
SafeHer
20
SafeHer
Traitement
Cohorte A :
Choix de la
cohorte par
l’investigateur
Chimiothérapie
ou
séquentielle
Chimiothérapie
concomitante
Période
de suivi
Cohorte B :
Traitement 1 an
•
Jusqu’à 18 cycles de trastuzumab SC, toutes les 3 semaines
•
Cohorte A : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg
– Injection dans la cuisse en environ 2,5 minutes
– A l’aide d’une seringue [SC seringue]
•
Cohorte B : dose fixe de trastuzumab SC 600 mg
– Injection dans la cuisse en environ 5 minutes
– A l’aide du système d’injection à usage unique [SIU]
2 ans
MÉTASPHER: DESIGN DE L’ÉTUDE
Herceptin
IV
Ttes les 3 sem
HER2 positive
ET
long
répondeurs à
trastuzumab
IV
R
SC
Ttes les 3 sem
1:1
IV
Ttes les 3 sem
+ 12 cycles de
trastuzumab SC
Suivi
3 ans max
SC
Ttes les 3 sem
Période de cross over
ÉTUDE DE PHASE III, MULTICENTRIQUE, RANDOMISÉE, EN OUVERT CHEZ DES PATIENTS PRESENTANT UN CANCER DU SEIN
HER2 POSITIF MÉTASTATIQUE RÉPONDEURS A UN TRAITEMENT DE PREMIÈRE LIGNE PAR LE TRASTUZUMAB PAR VOIE
INTRAVEINEUSE PENDANT AU MOINS 3 ANS, ET TRAITÉS PAR LE TRASTUZUMAB EN SOUS-CUTANÉ
Type d’étude : Umbrella
Objectif principal : préférence patient
Nombre de centres prévus : 100 réévalué à 70 centres activés à fin déc 2013
Nombre de patients : 200 patients
Période d’inclusion : 12 mois (Mai 2013 à Avril 2014)
Dernière visite du dernier patient : 31/05/2018
Publication : 2018
Réunion Suivi de Projets HER2 _ 10.06.2013
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