Cancers du sein avec HER2 surexprimé : quoi de neuf dans la prise

Cancers du sein avec HER2
surexprimé : quoi de neuf dans la prise
en charge clinique ?
H. Roché
Depuis sa mise sur le marché, le trastuzumab (Herceptin®) a connu un succès
remarquable lié au bénéfice important apporté à un sous-groupe de malades à pronostic péjoratif. Les limites de son utilisation à une population sur-exprimant le
récepteur membranaire de l’oncogène HER2 facilitent l’interprétation des études
passées ou en cours. De nombreuses interrogations subsistent sur ses indications en
dehors de la situation métastatique, et même sur son usage optimal au long cours.
La littérature, au laboratoire et en clinique, reste difficile à extrapoler pour le quotidien du praticien de terrain. Nous allons revoir les données les plus récentes susceptibles de nous aider à intégrer cette nouvelle thérapeutique ciblée dans la prise en
charge des cancers du sein.
Toxicité cardiaque
L’attention sur une cardio-toxicité de l’Herceptin® est venue de l’étude pivotale de
D. J. Slamon (1) qui retrouvait près de 20 % d’insuffisance cardiaque congestive
après association doxorubicine-Herceptin®. Depuis lors, de nombreux travaux cliniques, mais surtout expérimentaux, ont prouvé que les récepteurs tyrosineskinases de la famille HER intervenaient dans le développement du cœur fœtal et
dans les processus de relaxation du myocarde (2). Une littérature abondante rapporte maintenant les événements survenus dans les premiers essais, la surveillance
cardiaque des protocoles adjuvants récemment terminés et les premières constatations des essais prospectifs d’associations anthracyclines-Herceptin® (AC-H).
Revue des essais initiaux
Il s’agit de révisions rétrospectives à partir des dossiers de patients, notamment par
A. Seidman (3). Sur 1 219 patientes incluses, 110 ont présenté des troubles cardiaques cliniquement asymptomatiques dans 75 % des cas. 80 % ont réagi favora-
222 Cancer du sein
blement aux traitements spécifiques. L’âge et l’exposition préalable à des anthracyclines, lors du traitement adjuvant, constituent des facteurs de risque significatifs. Le
risque passe de 1 à 2 % en cas d’Herceptin® seul à 9 % en cas d’association paclitaxel-Herceptin® (PH) et à 16 % après doxorubicine et Herceptin®.
Protocoles adjuvants
Une surveillance étroite est protocolairement prévue par monitoring de FEV
(Fraction Ejection Ventriculaire) avant Herceptin®, à trois, six, douze et dix-huit
mois dans les trois grands essais nord-américains (NSABP-B31, NCCTG N9831,
BCIRG06) et jusqu’à trente-six mois pour HERA.
À ce jour, une procédure d’alerte a fait suspendre temporairement le bras C de
l’essai NCCTG (AC, puis paclitaxel et Herceptin® concomitants) (4). Les conditions
de clôture anticipées pour toxicité ne sont pas atteintes.
Dans l’essai français PACS 04, entre 10 et 15 % de chutes relatives de FEV >20 %
ou de valeurs inférieures à la normale ont justifié l’arrêt d’Herceptin®. Les incidents
cliniques restent exceptionnels. G. W. Sledge (5) rapporte une phase II randomisée
concernant 234 patientes recevant paclitaxel et Herceptin® (PH), suivis de AC, puis
soit Herceptin® pendant cinquante-deux semaines ou arrêt. 9 % de sujets ont une
chute de plus de 10 % de FEV après PH et 3 % une FEV < à la normale. 182 ont reçu
AC, dont 13 % ont une chute > 10 % et 6 % une FEV < à la normale. 4 insuffisances
cardiaques cliniques ont été observées.
A. Carey (6) rapporte, chez 24 patientes ayant reçu AC, puis PH, une chute de la
valeur médiane de FEV de 65 à 58 % sous AC, maintenue au même niveau après PH.
Toutefois, 3 patientes ont une FEV < 50 % et 1 a développé une insuffisance cardiaque clinique.
Essais prospectifs associant anthracyclines et Herceptin®
en situation métastatique
Une étude pilote (7) sur 32 patientes n’ayant jamais reçu d’anthracyclines proposait
trois cycles de doxorubicine 60-paclitaxel 150, suivis de neuf cycles de paclitaxel 80
avec Herceptin®.
Un bras recevait l’Herceptin® d’emblée, l’autre après les trois AT. Les taux de
réponse sont excellents (80 % dans les deux bras). 4 patientes, toutes dans le bras
AT + H, ont présenté une chute de la FEV en dessous de la normale, dont une dès
le premier cycle.
L’association doxorubicine liposomale et H a été étudiée dans deux phases II :
pas d’événements cardiaques sur 28 patientes (8) et deux événements, dont un clinique, sur 37 patientes (9). Enfin, une faisabilité d’association épirubicine,
Endoxan® et Herceptin® vient d’être récemment publiée (10). Un suivi cardiaque à
chaque cycle a été engagé sur trois groupes de patientes n’ayant jamais été exposés
aux anthracyclines et recevant soit épirubicine 60-Endoxan® 600, soit épirubicine
90-Endoxan® 600 (ces deux groupes sont HER2+++), soit épirubicine 60-
Cancers du sein avec HER2 surexprimé : quoi de neuf … 223
Endoxan® 600 (groupe contrôle HER2-). Les taux de réponses objectives sont de 66,
64 et 26 % respectivement.
Après six cycles, 48, 56 et 24 % des sujets ont une chute absolue de FEV > 10 %.
2 patientes dans le bras E 90 ont présenté une insuffisance cardiaque quatre et six
mois après traitement, une dans le bras E 60 a présenté une chute retardée significative à moins de 50 %. Aucun signe prédictif biologique n’a annoncé ces phénomènes. Si la tolérance immédiate est acceptable, le risque retardé et l’absence de
recul suffisant plaident pour la plus grande prudence en dehors d’essai prospectif.
À retenir pour l’usage courant :
– l’Herceptin® ne doit être prescrit en première intention que chez des patientes à
FEV normal, en situation métastatique et sans anthracycline associée ;
– une surveillance trimestrielle de FEV doit être réalisée sous Herceptin® ;
– en cas de chute de FEV ou d’incident clinique, un avis cardiologique est indispensable et la suite du traitement est décidée en collaboration.
Valeur du dosage sérique de l’ECD (Extra Cellular Domain)
de HER2
La cible de l’Herceptin® se situe dans la partie extracellulaire du récepteur transmembranaire. Cette région glycoprotéïque soluble, de poids moléculaire variant
entre 97 et 115 kd, est clivée sous l’effet de métalloprotéases. Sa présence au niveau
sérique peut être quantifiée par technique ELISA, le seuil de positivité se situant
autour de 15 ng/ml.
L’intérêt de ce dosage tient de sa faisabilité à tout moment, itérativement et sans
connaissance de l’état HER2 au niveau cellulaire tumoral. De très nombreuses
publications ont essayé de valider sa présence et son intérêt dans la plupart des
situations cliniques possibles.
Corrélation HER2 cellulaire – ECD sérique
25 études concernant 2 623 malades non métastatiques ont été revues par W. P.
Carney (11). La prévalence est de 18,1 % (0-38). La persistance d’une détection
après traitement adjuvant pourrait prédire une rechute. Certaines situations pathologiques hépatiques peuvent entraîner une fausse positivité.
Surveillance de cancers non métastatiques
Plus de 1 700 patientes ont été suivies prospectivement par le dosage ECD. En particulier, R. Molina a surveillé 250 malades à risque élevé, dont 95 ont effectivement
rechuté (12). 28 % d’entre elles avaient un taux anormal d’ECD à ce moment-là, ce
pourcentage atteignant 83 % de celles ayant une hyper-expression tumorale initiale.
Le niveau sérique s’élève entre deux et neuf mois avant la rechute clinique. Le suivi
biologique des tumeurs HER2+ pourrait être envisagé par dosage sérique ECD, s’il
224 Cancer du sein
s’avérait qu’un traitement ultra-précoce par Herceptin® devait changer le pronostic
en phase métastatique. Une étude prospective est toutefois nécessaire pour
confirmer cette hypothèse.
Intérêt au stade métastatique
La plupart des 50 études et 5 000 sujets revus par W. P. Carney s’accordent pour
trouver une prévalence de positivité d’ECD plus importante au moment des métastases. Une médiane de 45 % (23-80) ne reflète pas les 20-25 % attendus de la prévalence des tumeurs HER2+.
40 % des publications signalent une incidence de positivité > 50 %, notamment en
cas de métastases viscérales hépatiques ou pulmonaires. Si 90 % des tumeurs initialement HER2+ sécrètent en excès l’ECD au moment de la rechute (13, 14), le surplus de 20 à 30 % de patientes positives appelle deux possibilités :
– une fausse positivité biologique liée à des problèmes techniques ou des pathologies concomitantes ;
– une conversion du statut HER lié à une sous-estimation lors de l’analyse primaire
(seuil à 10 %), à une sélection d’un contingent minoritaire lors de la survenue de
métastases ou à une modification biologique du phénotype cellulaire (15).
D. Gancberg (16) a comparé 107 tumeurs primitives et métastatiques survenues
chez les mêmes sujets. Une discordance concerne toutefois 6 % des tumeurs en HIC
et 7 % en FISH, le plus souvent sous forme d’une amplification exclusive sur le siège
métastatique.
Valeur prédictive de l’ECD lors des traitements hormonothérapiques, chimiothérapiques et par Herceptin®
La valeur pronostique péjorative d’un taux anormal d’ECD au moment de la
rechute est quasi unanimement reconnue, tant sur le temps à progression que sur la
survie (11). Pour ce qui concerne la valeur prédictive :
– sous hormonothérapie, M. J. Ellis (17) compare chez 324 patientes létrozole et
tamoxifène en situation néo-adjuvante. Le taux de réponse dans les populations
HER2 et/ou HER1+ est de 88 % et 21 %, respectivement pour létrozole et tamoxifène. L’efficacité du létrozole semble plus importante dans le groupe HER+ (88 vs
54 %). Par contre, un taux élevé d’ECD serait prédictif d’une moindre activité du
létrozole dans ce sous-groupe (18).
A. Lipton (19) confirme ces données dans une autre série de patientes métastatiques. Cela supporte le choix préférentiel d’une anti-aromatase en cas de tumeurs
à récepteurs positifs, HER2+ ;
– sous chimiothérapie sans Herceptin®, la tendance de ces travaux rétrospectifs va
dans le sens d’une corrélation entre les mouvements du taux d’ECD et la réponse
au traitement dans 80 à 90 % des cas (11).
Cancers du sein avec HER2 surexprimé : quoi de neuf … 225
Deux questions ont été évoquées : quels sont le taux d’ECD et la réponse aux
anthracyclines ? quel est l’effet préférentiel des taxanes dans cette situation ?
R. Colomer (20) trouve une moins bonne réponse à l’association doxorubicineTaxol® en cas d’ECD anormal (62 versus 78 %) et un temps à progression plus
court. Dans un essai randomisé (21) comparant épirubicine et Endoxan® (EC) ou
Taxol® (ET), Muller montre que le traitement par EC pénalise le sous-groupe
ECD élevé, en terme de temps à progression et de survie ;
– sous chimiothérapie avec Herceptin®, les résultats observés sont habituellement
cohérents entre les études, dès lors que chimiothérapie et Herceptin® sont donnés
simultanément. Toutefois, aucune d’entre elles n’a traité prospectivement ce problème, ce qui ne donne qu’un niveau de preuve 4. En cas d’ECD élevé, les taux de
réponse sont plus importants, voire augmentent avec le niveau d’ECD (22). Les
taux d’ECD varient parallèlement à la réponse dans 80 % des cas. La décroissance
à huit jours (23) ou quatre semaines (22, 24) permet de prédire, pour certains,
l’efficacité ou la résistance.
À retenir pour l’usage courant :
– il pourrait exister une population HER2- (tumeur primitive)-ECD+ redevable
d’un traitement par Herceptin®. Un essai spécifique à ce groupe de patientes serait
justifié ;
– pour des patientes dont le statut HER2 tumoral est inconnu et impossible à vérifier, l’indication d’un traitement d’épreuve par Herceptin® paraît recevable sur la
foi d’un niveau d’ECD anormalement élevé ;
– la valeur d’ECD, avant tout traitement, ne permet pas de sélectionner une attitude
thérapeutique particulière, sauf une anti-aromatase en cas de RH+ ;
– le suivi per-thérapeutique de la valeur sérique d’ECD ne peut se justifier qu’en cas
d’absence d’autre critère de jugement, rejoignant les recommandations déjà faites
pour d’autres marqueurs, tel le CA 15-3.
Le schéma hebdomadaire reste-t-il le standard ?
Un seul article mérite pour l’instant l’attention. B. Leyland-Jones (25) a testé une
association Taxol® et Herceptin® toutes les trois semaines. La dose de charge initiale
est de 8 mg/kg, la dose d’entretien de 6 mg/kg. L’efficacité et la toxicité chez les 32
patientes étudiées permet de conclure à un profil non différent de celui du schéma
hebdomadaire. Les conclusions du travail pharmacocinétique sont plus intéressantes car elles démontrent que la demi-vie du médicament est beaucoup plus
longue que prévu, entre dix-huit et vingt-sept jours. En conséquence, il faut déduire
que les traces résiduelles après arrêt du traitement sont plus durables, et que toute
exposition précoce à une anthracycline pourrait favoriser des problèmes cardiaques.
Cela a mené les autorités sanitaires à inscrire dans la RCP du produit une période
de wash-out de six mois avant traitement de relais par une anthracycline. La
deuxième conséquence est de constater que la dose de charge et les réinjections ultérieures ne permettent d’atteindre la concentration sérique optimale qu’au bout de
226 Cancer du sein
huit à dix semaines de traitement. Il faudra donc respecter un délai minimum de
trois mois avant de conclure définitivement à un échec thérapeutique.
À retenir pour l’usage courant :
– le schéma initial de prescription d’Herceptin® doit être celui recommandé par
l’AMM ;
– une dose d’entretien toutes les trois semaines ne semble pas défavorable sur le
plan pharmacologique, mais n’a pas été testée en terme d’efficacité.
La durée du traitement par Herceptin®
L’échappement thérapeutique reste l’issue inéluctable, même après réponse initiale.
Faut-il ou non poursuivre l’Herceptin® ? La présomption scientifique tirée du mode
d’action ciblé sur une des activations morbides de la cellule cancéreuse pousse à
prolonger le traitement. Les expériences cliniques commencent à être publiées.
D. Tripathy (26), poursuivant l’observation de l’étude pivotale de D. J. Slamon, a pu
protocolairement observer le devenir de 247 patientes. Dans le groupe non traité
initialement par Herceptin®, 154 l’ont reçu secondairement seul ou associé à une
chimiothérapie. Dans le groupe recevant d’emblée l’Herceptin®, 93 l’ont poursuivi
après échappement. Les taux de réponse objectives sont de 14 et 11 % respectivement, le bénéfice clinique de 32 et 22 %. Les durées médianes de réponse sont de
trente et vingt-six semaines. 9 % de problèmes cardiaques sont observés dans le
groupe non pré-traité contre 2 % chez celles qui poursuivent l’Herceptin®. Une
observation intéressante concernant le sous-groupe ayant reçu AC, puis Taxol®Herceptin®, permet de vérifier que la durée de vie de vingt-six mois est équivalente
à celle des patientes ayant reçu l’Herceptin® d’emblée. Cela relance la discussion sur
la meilleure façon de traiter une patiente vierge de tout traitement et dont la tumeur
exprime HER2. Faut-il initier l’Herceptin® d’emblée (sans anthracyclines) ou ne le
démarrer qu’après une chimiothérapie avec anthracyclines ? Seul un essai randomisé répondra à cette question. K. A. Gelmon (27) et G. Fountzilas (28) ont fait un
suivi longitudinal au-delà de la première ligne. Les survies médianes après mise sous
Herceptin® sont de vingt-neuf et vingt-deux mois. Les réponses objectives en
deuxième ligne après échappement sont de 33 % après un premier traitement efficace et de 30 % après un premier échec (27). 20 % des patientes présentent à un
moment donné un problème cardiaque qui n’empêche que dans 10 % des cas la
poursuite de l’Herceptin®.
La conclusion temporaire à ces travaux rétrospectifs, en attendant l’étude randomisée comparant, après échappement, vinorelbine seule ou vinorelbine +
Herceptin®, est que l’Herceptin® doit être poursuivi en changeant la chimiothérapie
d’accompagnement.
À retenir pour l’usage courant :
– il paraît logique de poursuivre l’Herceptin® après échappement tout en changeant
de chimiothérapie ;
– la surveillance cardiaque doit être maintenue tout au long du traitement et partagée avec un cardiologue dès manifestation de la moindre anomalie.
Cancers du sein avec HER2 surexprimé : quoi de neuf … 227
L’Herceptin® en néo-adjuvant
Cette situation permet d’explorer au mieux les modifications engendrées par le
médicament grâce à l’étude comparative des échantillons tumoraux avant et après
traitement. Sur le plan fondamental, la publication la plus passionnante vient de
l’équipe de Milan (29). 11 patientes ont reçu quatre semaines d’Herceptin® seul
avant chirurgie pour des lésions T1-3, N0-2. Une réponse pathologique complète a
été observée. Sur les dix échantillons comparables, les conclusions les plus significatives sont la conservation du statut HER2+, l’absence de changement au niveau des
témoins de prolifération ou de vascularisation, alors que la réponse est corrélée à
l’infiltration lymphocytaire initiale et à l’intensité de la réaction ADCC liée aux
macrophages. Cela remet en surface le rôle potentiel de phénomènes immunologiques cytotoxiques comme support de l’efficacité de l’Herceptin®.
L’activité de l’association taxotère + Herceptin® (30) et épirubicine (31) a pu
être démontrée au prix d’une tolérance acceptable.
À retenir pour l’usage courant :
– en l’absence d’indication pour l’Herceptin® en situation néo-adjuvante, il faut
privilégier les études prospectives en cours ;
– l’effet synergique entre médicaments, voire la comparaison de combinaisons chimiothérapie-Herceptin® mériteraient d’être testés dans cette situation.
Les futures associations et leur fondement sur la connaissance
de la machinerie cellulaire
Le raisonnement simpliste d’un effet anti-tumoral puissant obtenu par le blocage
d’un récepteur membranaire ne pouvait tenir longtemps. L’Herceptin® ne guérit pas
le cancer du sein métastatique. Le récepteur HER2 n’est qu’un des éléments d’un
système membranaire complexe catalyseur de cascades en chaîne intracellulaires. La
recherche fondamentale offre des bases de réflexion à des stratégies thérapeutiques
visant à bloquer les systèmes réceptifs multiples, les différentes voies d’activation
intracellulaires, voire les deux. Les combinaisons médicamenteuses sont infinies dès
lors que des molécules agissent sélectivement sur chacune de ces cibles. Tout reste,
pour l’instant, dans le domaine du transfert du modèle cellulaire in vitro à l’animal,
puis aux premières phases I. Ainsi, l’Herceptin® a pu être associé à des antirécepteurs de la famille HER : gefinitib (Iressa®) (32, 33, 34) sans grands résultats, au pertuzumab (35, 36) avec quelques espoirs, au lapatinib (37) actuellement essayé dans
les cancers inflammatoires. D’autres études s’intéressent à des anticorps bi-spécifiques (38), au celecoxib (39), etc.
Une nouvelle ouverture viendra des agents susceptibles de bloquer la voie Akt
depuis la démonstration du rôle supposé de PTEN dans la résistance à l’Herceptin®
(40, 41).
De façon plus conventionnelle, on peut attendre rapidement des informations
sur la bonne manipulation des hormonothérapies chez les patientes dont la tumeur
exprime HER2. Au-delà de l’utilisation préférentielle des anti-aromatases, on peut
228 Cancer du sein
s’attendre à mieux comprendre le rôle de l’activation de HER2 dans le blocage de
l’effet du tamoxifène (42, 43) et sa réactivation lors de l’association Herceptin®tamoxifène (44).
À retenir pour l’usage courant :
– la manipulation des thérapeutiques ciblées entre elles reste du domaine de l’expérimentation ;
– le manque de preuves cliniques d’efficacité doit faire décommander pour l’instant
l’association Herceptin®-tamoxifène.
Du nouveau, il va y en avoir dans les années à venir, tant sur les indications traditionnelles en situation adjuvante dès 2006 que dans l’exploitation de la meilleure
connaissance des mécanismes d’action de l’anticorps et de la régulation des voies de
signalisation. Les applications cliniques devraient suivre rapidement les espoirs tirés
de l’abondance des molécules mises à disposition.
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N.B. :
Cette revue a été publiée en janvier 2005 et, depuis lors, des avancées notables ont
été publiées ou communiquées :
- En néo-adjuvant : article de Buzdar (2005) J Clin Oncol 23:3676-85
- En adjuvant : premiers essais avec herceptine à l’ASCO 2005.