Trastuzumab concomitant ou séquentiel en chimiothérapie

VOLUME 4 . NUMÉRO 1 . JANV/FÉV 2012
Journal of Clinical Oncology
A R T I C L E
O R I G I N A L
Trastuzumab concomitant ou séquentiel en chimiothérapie
adjuvante pour le cancer du sein
Edith A. Perez, Vera J. Suman, Nancy E. Davidson, Julie R. Gralow, Peter A. Kaufman, Daniel W. Visscher,
Beiyun Chen, James N. Ingle, Shaker R. Dakhil, JoAnne Zujewski, Alvaro Moreno-Aspitia, Thomas M. Pisansky
et Robert B. Jenkins
Voir l’éditorial d’accompagnement page19
Edith A. Perez et Alvaro Moreno- Aspitia,
Mayo Clinic, Jacksonville, FL ; Vera J.
Suman, Daniel W. Visscher, Beiyun Chen,
James N. Ingle, Thomas M. Pisansky et
Robert B. Jenkins, Mayo Clinic, Rochester,
MN ; Nancy E. Davidson, University of
Pittsburgh, Pittsburgh, PA ; Julie R. Gralow,
Seattle Cancer Center Alliance, Seattle, WA
; Peter A. Kaufman, Dartmouth Hitchcock
Medical Center, Hanover, NH ; Shaker R.
Dakhil, Cancer Center of Kansas, Wichita,
KS et JoAnne Zujewski, National Cancer
Institute, Bethesda, MD, États-Unis
Soumis le 22 avril 2001 ; accepté le 4 août
2011 ; publié en ligne avant impression
sur www.jco.org le 31 août 2011.
Soutenu par la subvention n°CA25224
des National Institutes of Health,
par la Breast Cancer Research Foundation
et par la subvention n° 35-03
de Genentech, qui a également fourni
des services de révision du manuscrit.
La déclaration des conflits d’intérêts
potentiels des auteurs et les contributions
des auteurs figurent à la fin de cet article.
Lien vers le registre des essais cliniques
disponibles sur JCO.org.
Auteur correspondant : Edith A. Perez, MD,
Mayo Clinic, 4500 San Pablo Rd,
Jacksonville, FL 32224 États-Unis ;
e-mail: [email protected]
r
é
s
u
m
é
Objectif
L’étude N9831 du NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) est le seul essai randomisé de phase
III ayant évalué le trastuzumab ajouté séquentiellement ou administré conjointement à une chimiothérapie
dans le traitement du cancer du sein réséqué, invasif au stade I à III et positif pour le récepteur de type
2 du facteur de croissance épidermique humain.
Patientes et méthodes
Les patientes ont été traitées par doxorubicine et cyclophosphamide toutes les trois semaines pendant
quatre cycles suivis du paclitaxel une fois par semaine pendant 12 semaines (groupe A), par paclitaxel
plus trastuzumab séquentiel une fois par semaine pendant 52 semaines (groupe B) ou par paclitaxel
plus trastuzumab concomitant pendant 12 semaines suivis du trastuzumab pendant 40 semaines
(groupe C). Le critère principal était la survie sans maladie (SSM).
Résultats
La comparaison du groupe A (n = 1 087) au groupe B (n = 1 097) avec un suivi médian de six ans et
390 événements a révélé des taux de SSM à cinq ans de respectivement 71,8 % et 80,1 %. La SSM a
été significativement augmentée avec l’ajout séquentiel du trastuzumab au paclitaxel (p < 0,001, logrank ; risque relatif [RR] groupe A/groupe B, 0,69 ; IC à IC à 95 %, 0,57 à 0,85). La comparaison du
groupe B (n = 954) au groupe C (n = 949) avec un suivi médian de six ans et 313 événements a révélé
des taux de SSM à cinq ans de respectivement 80,1 % et 84,4 %. La SSM a été augmenté avec le
trastuzumab concomitant au paclitaxel par rapport à l’administration séquentielle de ces 2 produits (RR
groupe C/groupe B, 0,77 ; IC à 99,9 %, 0,53 à 1,11), mais la valeur de p (0,02) n’a pas franchi la frontière
d’O’Brien-Fleming préspécifiée (0,00116) pour l’analyse intermédiaire.
Conclusion
© 2011 by American Society of Clinical
Oncology
Un traitement de 52 semaines par le trastuzumab ajouté à une chimiothérapie adjuvante a significativement
amélioré la SSM. Sur base d’un rapport bénéfice/risque positif, nous recommandons l’incorporation du
trastuzumab à un protocole concomitant de chimiothérapie par taxane ceci constituant une alternative
à l’administration séquentielle.
0732-183X/11/2934-4491/$20.00 DOI:
10.1200/JCO.2011.36.7045
J Clin Oncol 29:4491-4497. © 2011 by American Society of Clinical Oncology
0732-183X/11/2934-4491/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2011.36.7045
Traduit de l’anglais par Kraus Biomédical
26
026_JCO-1_perez.indd 26
INTRODUCTION
La protéine et/ou le gène du récepteur de type 2 du
facteur de croissance épidermique humain (HER2)
sont surexprimés ou amplifiés chez 19 à 23 %
des patientes atteintes de cancer du sein invasif.1,2
La positivité pour HER2 est associée à une diminution significative de la survie sans récidive et de la
survie globale (SG).3-5 Le trastuzumab est un anticorps monoclonal ciblant HER2 et approuvé par
des agences réglementaires dans le cadre du traitement du cancer du sein HER2-positif en situation
métastatique ou dans le contexte adjuvant.6-8 Dans
le contexte adjuvant, les modalités optimales de
l’incorporation concomitante ou séquentielle
du trastuzumab à la chimiothérapie font l’objet
de débats. L’autorisation de mise sur le marché
(AMM) octroyée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis autorise les deux approches, tandis que dans d’autres pays, l’AMM autorise uniquement l’administration séquentielle du
trastuzumab avec une chimiothérapie.8,9
Plusieurs essais cliniques de phase III dans
le contexte adjuvant ont évalué l’incorporation
séquentielle ou concomitante du trastuzumab à
la chimiothérapie (supplément de données), mais
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Clinical Oncology
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Chimiothérapie adjuvante avec Trastuzumab concomitant ou séquentiel
l’étude N9831 du NCCTG (North Central Cancer Treatment Group)
est, à notre connaissance, le seul essai ayant comparé ces deux
approches différentes de façon prospective. Plus spécifiquement,
il a comparé l’efficacité et l‘innocuité d’une chimiothérapie seule
(groupe A), d’une chimiothérapie suivie du trastuzumab séquentiel
(groupe B) et d’une chimiothérapie avec trastuzumab concomitant
suivie du trastuzumab en monothérapie (groupe C). Nous présentons ici les résultats de cet essai pivot, tels qu’approuvés par le
comité indépendant de surveillance de l’étude.
PATIENTES ET MÉTHODES
Éligibilité et inclusion
Les critères d’éligibilité pour NCCTGN9831 comportaient un
cancer du sein primitif invasif, opérable et de stade I à III confirmé
par l’histologie sans signe de métastases et avec soit une positivité ganglionnaire, soit une négativité ganglionnaire mais à haut
risque. Toutes les tumeurs devaient avoir été réséquées dans les 84
jours précédant l’enregistrement dans l’étude et déterminées HER2positives par un laboratoire local. Les patientes traitées par chirurgie conservatrice du sein ou mastectomie et qui avaient au moins
quatre ganglions lymphatiques positifs devaient avoir reçu une
radiothérapie après l’achèvement d’un traitement par paclitaxel.
Un critère additionnel d’inclusion était une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure ou égale à la limite inférieure
de la normale définie par l’établissement de soins.
Le critère d’inclusion concernant la positivité pour HER2 a été
modifié en janvier 2002 en raison d’une concordance médiocre
entre les résultats des laboratoires locaux et ceux du laboratoire
central pour l’étude.10,11 Durant le traitement par doxorubicine et
cyclophosphamide, des échantillons tumoraux ont été testés par
le laboratoire central pour l’étude et, si nécessaire, par un laboratoire de référence. Les patientes présentant une tumeur déterminée comme HER2-positive (score immunohistochimique de 3+,
marquage membranaire circonférentiel > 10 % ou gène amplifié
par hybridation in situ en fluorescence avec un rapport ≥ 2,0) pouvaient demeurer dans l’étude. Dans le cas contraire, les patientes
ont été exclues de l’étude et la poursuite de leur traitement a été
déterminée par leurs médecins.
Une patient ne pouvait être incluse dans l’un des cas suivants :
carcinome localement avancé, carcinome bilatéral invasif, présence ou antécédents d’une affection cardiovasculaire, traitement
précédent par anthracycline ou taxane ou neuropathie sensorielle
de sévérité modérée (grade 2 ; National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria [NCI-CTC] version 2.0)
Les établissements participants ont obtenu l’avis favorable de
leurs comités d’éthique sur l’étude et ont souscrit une assurance
auprès du Department of Health and Human Services. Le consentement éclairé par écrit était requis pour l’inclusion dans l’étude.
Protocoles de traitement
Le traitement a débuté par le protocole AC (doxorubicine
60 mg/m² et cyclophosphamide 600 mg/m²) le jour 1 toutes
les trois semaines pendant 12 semaines, suivi du paclitaxel
80 mg/m² une fois par semaine pendant 12 semaines (groupe
A) ou du paclitaxel 80 mg/m² une fois par semaine pendant
12 semaines suivi par du trastuzumab une fois par semaine pendant
52 semaines, avec une dose de charge initiale de 4 mg/kg et des
doses consécutives de 2 mg/kg/semaine (groupe B), ou du paclitaxel
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80 mg/m² plus trastuzumab pendant 12 semaines à la dose de
charge de 4 mg/kg avec la première dose de paclitaxel puis à la
dose de 2 mg/kg/semaine, suivis du trastuzumab 2 mg/kg/semaine
pendant 40 semaines (groupe C). Un traitement par radiothérapie et/ou tamoxifène a été instauré si approprié après l’achèvement du traitement par paclitaxel. À la suite des résultats de l’essai
ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination ; Arimidex,
tamoxifène seuls ou en association),12 les femmes ménopausées
atteintes d’une tumeur positive pour les récepteurs des estrogènes
ou pour les récepteurs de la progestérone ont été autorisées à recevoir un inhibiteur de l’aromatase.
À la suite de la publication des données de la première analyse
conjointe des essais B-31 et NCCTG N9831 du NSABP (National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), qui a montré un bénéfice
clinique significatif avec l’ajout concomitant du trastuzumab à
une chimiothérapie, les patientes qui avaient été randomisées au
groupe A ont été autorisées à recevoir le trastuzumab si leur FEVG
était acceptable comparativement à sa valeur à l’enregistrement,
et si ≤ 6 mois s’étaient écoulés depuis l’achèvement de la chimiothérapie. Les patientes randomisées au groupe B ont été autorisées
à débuter un traitement par le trastuzumab conjointement au
paclitaxel ou à passer à ce traitement (Additif 16 [A16]), et sont
dénommées patientes post-A16.
Considérations cardiologiques
Le FEVG a été mesuré par scanner multi-barrettes ou par échocardiographie à l’enregistrement, à l’achèvement du protocole AC
(trois mois), à celui du traitement par le paclitaxel (six mois), puis
neuf mois après l’enregistrement et 18 mois (groupe A et groupe C)
ou 21 mois (groupe B) après celui-ci. Des recommandations détaillées
quant à la conduite à tenir selon les mesures de la FEVG et les résultats de l’analyse de l’innocuité cardiaque ont été publiées ailleurs.13
Rôle du promoteur
L’étude a été menée dans le cadre d’un accord de recherche et
développement entre Genentech et le NIC. Genentech a fourni le
trastuzumab et a apporté un soutien financier partiel, mais n’a pas
participé à la conception, à la conduite ou à l’analyse de l’étude, qui
ont été réalisées par le NCCTG. Les auteurs principaux ont rédigé le
manuscrit, qui a été révisé par tous les auteurs. En raison du soutien
qu’ils ont apporté à l’essai, Genentech et le NCI ont reçu un projet
de manuscrit. Les auteurs se portent garants de l’exhaustivité et de
la précision des données.
Méthodologie et analyses statistiques
Les patientes ont été randomisées à un traitement au moyen
d’une procédure d’allocation dynamique qui a équilibré les distributions marginales du statut ganglionnaire et du statut des récepteurs
hormonaux entre les groupes de traitement.14 Le critère principal
était la survie sans maladie (SSM), définie comme le temps écoulé
de la randomisation à la documentation du premier de l’un des événements suivants : récidive locale, régionale ou distante du cancer
du sein, cancer du sein controlatéral, seconde affections malignes
primitive ou décès de toute cause. La SG a été définie comme le
temps écoulé de la randomisation au décès de toute cause.
L’essai a été conçu pour permettre des comparaisons appariées
des stratégies thérapeutiques avec trois analyses intermédiaires de
l’efficacité pour chaque comparaison, prévues à la suite de la survenue de 50 %, 67 % et 75 % du nombre attendu d’événements pour
la comparaison considérée.
27
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Perez et coll
A
Femmes âgées de ≥ 18 ans atteintes de cancer du sein invasif, primitif et opérable HER2-positif confirmé
par l’histologie avec positivité ganglionnaire ou avec négativité ganglionnaire mais à haut risque.
Entrée dans l’étude : 19/5/2000 au 30/4/2005 (n = 2 448)
Groupe A
(n = 1 232)
Doxorubicine 60 mg/m² et cyclophosphamide
600 mg/m² toutes les 3 sem x4
Paclitaxel 80 mg/m²/sem x 12
Groupe B
(n = 1 216)
Doxorubicine 60 mg/m² et cyclophosphamide 600 mg/m²
toutes les 3 sem. x4
Paclitaxel 80 mg/m²/sem x 12
Trastuzumab 2 mg/kg/sem x 52 (dose de charge initiale 4 mg/kg)
Exclusions
Ne satisfaisaient pas aux critères d’inclusion
Marges non saines
(n = 5)
Résultat du laboratoire local non positif pour HER2
(n = 5)
Invasion des lymphatiques cutanés
(n = 2)
Examen inadéquat des ganglions lymphatiques
(n = 2)
Temps trop important entre l’enregistrement
et la chirurgie
(n = 2)
Tumeur non T1-T3
(n = 1)
FEVG non ≥ LIN pour l’établissement
(n = 1)
Tumeur non à haut risque avec négativité
ganglionnaire
(n = 1)
Refus d’un test de grossesse et traitement en cours
par antagoniste calcique pour tachycardie
supraventriculaire
(n = 1)
Additif 7 (mis en œuvre 11/1/2002)
(n = 109)
HER2-positivité non établie par le laboratoire central
ou de référence
Retrait du consentement avant de recevoir le traitement (n = 15)
Exclusions
Ne satisfaisaient pas aux critères d’inclusion
Marges non saines
Résultat du laboratoire local non positif pour HER2
Invasion des lymphatiques cutanés
Examen inadéquat des ganglions lymphatiques
Traitement instauré avant l’enregistrement
Tumeur non T1-T3
FEVG non ùLIN pour l’établissement
Tumeur non à haut risque avec négativité ganglionnaire
Refus d’un test de grossesse
Additif 7 (mis en œuvre 11/1/2002)
HER2-positivité non établie par le laboratoire central
ou de référence
Retrait du consentement avant de recevoir le traitement
Entrée dans l’étude
Avant le 25/4/2004
25/4/2004 – 30/4/2005
Événements mettant fin à la survie sans maladie
(atteinte cérébrale dans 21 cas)
B
(n = 5)
(n = 1)
(n = 5)
(n = 3)
(n = 2)
(n = 4)
(n = 1)
(n = 1)
(n = 1)
(n = 90)
(n = 6)
(n = 764)
(n = 323)
Entrée dans l’étude
Avant le 25/4/2004
25/4/2004 – 30/4/2005
(n = 766)
(n = 331)
(n = 225)
Événements mettant fin à la survie sans maladie
(atteinte cérébrale dans 15 cas)
(n = 165)
Femmes âgées de ≥ 18 ans atteintes de cancer du sein invasif, primitif et opérable HER2-positif confirmé
par l’histologie avec positivité ganglionnaire ou avec négativité ganglionnaire mais à haut risque
Entrée dans l’étude : 19/5/2000 au 30/4/2005 (n = 2 273)
Groupe B
(n = 1 216)
Doxorubicine 60 mg/m² et cyclophosphamide 600 mg/m²
toutes les 3 sem x 4
Paclitaxel 80 mg/m²/sem x 12
Trastuzumab 2 mg/kg/sem x 52 (dose de charge initiale 4 mg/kg)
Groupe C
(n = 1 057)
Doxorubicine 60 mg/m² et cyclophosphamide 600 mg/m²
toutes les 3 sem x4
Paclitaxel 80 mg/m²/sem et trastuzumab (dose initiale
de charge dose 4 mg/kg) 2 mg/kg/sem x 12
Trastuzumab 2 mg/kg/sem x 40
Exclusions
Ne satisfaisaient pas aux critères d’inclusion
Marges non saines
(n = 5)
Résultat du laboratoire local non positif pour HER2
(n = 1)
Invasion des lymphatiques cutanés
(n = 5)
Examen inadéquat des ganglions lymphatiques
(n = 3)
Traitement instauré avant l’enregistrement
(n = 2)
Tumeur non T1-T3
(n = 4)
FEVG non ≥ LIN pour l’établissement
(n = 1)
Tumeur non à haut risque avec négativité ganglionnaire
et refus d’un test de grossesse
(n = 1)
Additif 7 (mis en œuvre 11/1/2002)
(n = 90)
HER2-positivité non établie par le laboratoire central
ou de référence
Retrait du consentement avant de recevoir le traitement (n = 6)
Éligible mais enregistrée durant la période où le groupe C
était fermé aux inclusions
(n = 143)
Exclusions
Ne satisfaisaient pas aux critères d’inclusion
Résultat du laboratoire local non positif pour HER2
(n = 1)
Invasion des lymphatiques cutanés
(n = 3)
Examen inadéquat des ganglions lymphatiques
(n = 2)
Traitement instauré avant l’enregistrement
(n = 1)
Tumeur non T1-T3
(n = 4)
FEVG non ≥ LIN pour l’établissement
(n = 3)
Tumeur non à haut risque avec négativité ganglionnaire (n = 1)
et radiothérapie non administré quand ≥ù4 ganglions
positifs détectés
(n = 2)
Additif 7 (mis en œuvre 11/1/2002)
HER2-positivité non établie par le laboratoire central
ou de référence
(n = 84)
Retrait du consentement avant de recevoir le traitement (n = 7)
Entrée dans l’étude
Avant le 25/1/2005
25/1/2005 – 30/4/2005
Entrée dans l’étude
Avant le 25/1/2005
25/1/2005 – 30/4/2005
(n = 957)
(n = 100)
Événements mettant fin à la survie sans maladie
(atteinte cérébrale dans 26 cas)
(n = 139)
Événements mettant fin à la survie sans maladie
(atteinte cérébrale dans 19 cas)
28
026_JCO-1_perez.indd 28
(n = 956)
(n = 98)
(n = 174)
Fig. 1. Diagramme CONSORT.
(A) Seconde analyse intermédiaire comparant les groupes A
et B. (B) Première analyse intermédiaire comparant les groupes
B et C. HER2, récepteur de type
2 du facteur de croissance épidermique humain ; LIN, limite
inférieure de la normale ; FEVG,
fraction d’éjection ventriculaire
gauche ; toutes les 3 sem, toutes les trois semaines.
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Clinical Oncology
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Chimiothérapie adjuvante avec Trastuzumab concomitant ou séquentiel
Tableau 1. Caractéristiques des patientes et des tumeurs
Cohorte pour la comparaison du groupe A au groupe B
Groupe A (n = 1 087)
Caractéristique
Nb
Âge à la randomisation, années
18-39 191
40-49 362
50-59 365
≥ 60 169
Étendue de la chirurgie
Mastectomie 660
Conservation du sein 427
Étendue de l’examen ganglionnaire
Biopsie g. sentinelle
110
Curage ganglionnaire axillaire 977
Taille de la tumeur, cm
≤ 2,0 422
2,1-4,9 561
≥ 5,0 84
Ganglions lymphatiques positifs à l’histologie
0
142
1-3 514
4-9 280
≥ 10 151
Grade tumoral
1
13
2
144
3
409
Inconnu 521
Statut des récepteurs des estrogènes
Positif 554
Négatif 533
%
Groupe B (n = 1 097)
Nb
026_JCO-1_perez.indd 29
Groupe B (n = 954)
Groupe C (n = 949)
%
Nb
%
Nb
%)
17,6
33,3
33,6
15,5
205
351
355
186
18,7
32,0
32,4
17,0
181
304
308
161
19,0
31,9
32,3
16,9
148
324
300
177
15,6
34,1
31,6
18,7
60,7
39,3
676
421
61,6
38,4
581
373
60,9
39,1
586
363
61,7
38,3
10,1
89,9
109
988
9,9
90,1
106
848
11,1
88,9
91
858
9,6
90,4
38,8
51,6
7,7
444
548
105
40,5
50,0
9,6
384
482
88
40,3
50,5
9,2
364
507
78
38,4
53,4
8,2
13,1
47,3
25,8
13,9
142
507
303
145
12,9
46,2
27,6
13,2
142
435
253
124
14,9
45,6
26,5
13,0
132
464
235
118
13,9
48,9
24,8
12,4
1,2
13,2
37,6
47,9
5
145
451
496
0,5
13,2
41,1
45,2
4
134
393
423
0,4
14,0
41,2
44,3
13
121
387
428
1,4
12,8
40,8
45,1
51,0
49,0
568
529
51,8
48,2
495
459
51,9
48,1
474
475
49,9
50,1
Le plan d’analyse statistique initial a été modifié avec l’approbation du NCI et de la FDA afin de prendre en compte la clôture
temporaire du groupe C en 2002 en raison de préoccupations ayant
trait à l’innocuité cardiaque ainsi que de la publication des résultats
de l’analyse conjointe (et de la clôture simultanée des inclusions)
en avril 2005. Pour la comparaison des groupes A et B, les patientes
randomisées à l’un ou l’autre de ces groupes durant les 12 mois
précédant la publication des résultats de l’analyse conjointe ont
contribué à des données depuis l’enregistrement jusqu’à la date du
dernier suivi ou jusqu’au 30 avril 2005, la date à retenir étant la
moins tardive. Pour la comparaison des groupes B et C, les patientes
randomisées au groupe B durant les 8,5 mois de clôture du groupe C
ont été exclues de cette comparaison ; les patientes randomisées
à l’un ou l’autre de ces groupes durant les trois mois précédant la
publication des résultats de l’analyse conjointe ont contribué à des
données depuis l’enregistrement jusqu’à la date du dernier suivi
ou jusqu’au 30 avril 2005, la date à retenir étant la moins tardive.
En raison de la troncature du suivi pour les patientes du groupe A
qui ont pu débuter un traitement par le trastuzumab et pour celles
du groupe B qui ont pu recevoir le trastuzumab conjointement au
paclitaxel, la période de suivi a été prolongée pour toutes les autres
patientes afin d’atteindre les objectifs initiaux de l’essai. De ce fait,
en raison de cet historique des inclusions, une période de suivi de
quatre ans et les hypothèses initiales d’une SSM médiane de 6,3 ans
dans les cas le plus médiocres dans les groupes A et B et de 7,3 ans
dans les cas les plus médiocres dans les groupe B et C, un alpha =
0,01 pour un test du log-rank aurait conféré une probabilité de
www.jco.org
Cohorte pour la comparaison du groupe B au groupe C
86 % de détecter une diminution de 25 % du risque relatif pour le
groupe C par rapport au groupe A (nombre attendu d’événements :
647), et un alpha = 0,03 pour un test du log-rank aurait conféré une
probabilité de 84 % de détecter une diminution de 22 % du risque
relatif pour le groupe B par rapport au groupe C (nombre attendu
d’événements : 647).
Les distributions globales de la SSM et de la SG ont été estimées
au moyen de la méthode de Kaplan-Meier. Une modélisation des
risques proportionnels avec stratification a été employée afin de
déterminer si la SSM ou la SG avait différé selon le traitement. Des
analyses univariées ont été menées sur les strates suivantes afin
d’estimer leur impact sur la SSM et la SG pour la comparaison des
groupes A et B : âge à l’enregistrement, étendue de la chirurgie,
statut des récepteurs hormonaux et nombre de ganglions lymphatiques positifs.
En octobre 2009, le comité indépendant de surveillance (CIS)
du NCCTG a recommandé la libération de toutes les données de
l’étude NCCTG N9831 issues de la seconde analyse intermédiaire
préspécifiée de la comparaison des groupes A et B, qui a indiqué
que la frontière préspécifiée d’O’Brien-Fleming avait été franchie.
Bien que la frontière statistique n’ait pas été atteinte avant la première analyse intermédiaire des groupes A et C, la diffusion des
données de cette comparaison a été également recommandée en
raison d’un taux d’événements définissant la SSM plus faible qu’attendu (647 événements étaient attendus en quatre ans de suivi, et
334 sont survenus en 4,5 ans de suivi). Une extrapolation basée
sur le taux d’événements dans le groupe trastuzumab a amené à
29
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Perez et coll
Tableau 2. Motifs d’arrêt du traitement
Groupe A vs groupe BGroupe B vs groupe C
Groupe A
(n = 1 087)
Motif
Nb
%
Groupe B
(n = 1 097)
Nb
%
Groupe B
(n = 954)
Nb
%
Groupe C
(n = 949)
Nb
Patientes post-additif 16 qui recevaient encore
le traitement quand leur suivi a été tronqué* 225 20,7 301 27,4 83 8,7 88 Totalité du traitement prévu reçu 699
64,3
528
48,1
605
63,4
572
Refus 74
6,8
73
6,7
69
7,2
85
Toxicité inacceptable 62
5,7
43
3,9
49
5,1
54
Interdiction de l’instauration du trastuzumab —
34
3,1
28
2,9
27
Diminution asymptomatique de la fraction d’éjection
ventriculaire gauche 0
40
3,6
43
4,5
66
Insuffisance cardiaque congestive 0
17
1,5
16
1,7
21
Progression de la maladie 7
0,6
31
2,8
30
3,1
11
Seconde affection maligne primitive 0
1
0,09
1
0,1
1
Décès dû à : Neutropénie fébrile/sepsis 1
0,09
0
0
0
Pneumonie 0
2
0,2
2
0,2
0
Embolie pulmonaire 0
2
0,2
1
0,1
1
Détresse respiratoire 0
1
0,09
1
0,1
0
Insuffisance respiratoire 0
0
0
1
Arrêt cardiaque 0
1
0,09
1
0,1
1
Cathéter à demeure placé dans la cavité péricardique
provoquant un décès d’origine cardiaque 0
1
0,09
1
0,1
0
Blessures dues à un accident de voiture 0
1
0,09
1
0,1
0
Souhait d’un traitement alternatif 6
0,6
3
0,3
3
0,3
0
Maladie concomitante 6
0,6
5
0,5
5
0,5
3
Autres raisons 7
0,6
13
1,2
15
1,6
18
%)
9,3
60,3
9,0
5,7
2,8
7,0
2,2
1,2
0,1
0,1
0,1
0,1
0,3
1,9
* Le suivi des patientes post-additif 16 incluses dans ces comparaisons a été tronqué au dernier contact de suivi ou au 30 avril 2005, la date à retenir
étant la moins tardive, conformément au plan de l’étude.
conclure qu’il aurait fallu au moins 10 à 15 années additionnelles
de suivi pour atteindre le nombre d’événements initialement prévu
lors de la conception de l’étude, ce qui a conforté la libération des
données dans le contexte de leur pertinence pour les soins globaux
des patientes.
RÉSULTAT S
Comparaison des groupes A et B : impact de l’ajout
séquentiel du trastuzumab au protocole AC et au paclitaxel
au groupe A ou au groupe B pour cet essai du 19 mai 2000 au
30 avril 2005 ont été inéligibles (Fig. 1A). Les caractéristiques des
2 184 patientes évaluables restantes (1 530 patientes pré-A16 ;
654 patientes post-A16) et de leurs tumeurs sont présentées dans
le tableau 1.
Comparaison de l’efficacité des traitements
Per protocole, les patientes post-A16 ont contribué, au plus,
aux données d’une année de suivi pour l’évaluation de l’efficacité.
La durée médiane du suivi des 1 328 patientes pré-A16 en vie au
moment de l’analyse a été de 6 ans (extrêmes : 1 jour et 6 ans). Le
tableau 2 récapitule les motifs d’arrêt du traitement.
Le tableau 3 présente les évolutions cliniques, dont le nombre
et les sites des premiers événements pathologiques. Les taux de SSM
à cinq ans ont été estimés à 71,8 % (IC à 95 %, 68,6 % à 75,1 %)
Tableau 3. Évolutions cliniques et sites du premier événement mettant fin à la survie sans maladie
Groupe A vs groupe BGroupe B vs groupe C
Groupe A
(n = 1 087)
Groupe B
(n = 1 097)
Groupe B
(n = 954)
Groupe C
(n = 949)
Évolution Nb
%
Nb
%
Nb
%
Nb
%)
En vie sans événement lié à la maladie Tout événement Récidive locorégionale Récidive à distance Récidive locorégionale/à distance Seconde affection primitive Récidive locorégionale ou à distance avec seconde
affection primitive Décès 862
225
35
148
10
25
79,3
20,7
3,2
13,6
0,9
2,3
932
165
23
94
13
22
85,0
15,0
2,1
8,6
1,2
2,0
780
174
27
99
11
24
81,8
18,2
2,8
10,4
1,2
2,5
810
139
24
70
8
27
85,4
14,6
2,5
7,4
0,8
2,8
2
5
0,2
0,5
1
12
0,09
1,1
1
12
0,1
1,3
0
10
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Clinical Oncology
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Chimiothérapie adjuvante avec Trastuzumab concomitant ou séquentiel
Nb à risque
Groupe A
1087
Groupe B
1097
Patientes en vie
et sans maladie ( %)
C
AC � T � H (groupe B ; 165 événements)
AC � T (groupe A ; 225 événements)
SSM à 5 ans
(%)
IC à 95 %
80,1 77,3 À 83,0
71,8 68,6 à 75,1
RR corrigé
0,87
1
3
2
IC à 95 %
0,54 à 0,81
4
5
P
< 0,001
6
7
AC � T � H (groupe B ; 96 événements)
AC � T (groupe A ; 108 événements)
728
735
643
675
582
624
530
588
470
539
SSM à 5 ans
(%)
IC à 95 %
84,5 82,0 à 86,5
80,1 77,4 à 82,9
RR corrigé
0,77
1
3
2
IC à 95 %
0,53 à 1,11
4
5
766
790
707
742
654
691
519
576
RR corrigé
0,88
1
3
2
IC à 95 %
0,67 à 1,15
4
5
P
< 0,343
6
7
330
389
P
< 0,022
6
7
Temps depuis la randomisation (années)
830
837
SG à 5 ans
(%)
IC à 95 %
89,3 87,1 à 91,5
88,4 86,1 à 90,7
Temps depuis la randomisation (années)
AC � TH � H (groupe C ; 139 événements)
AC � T � H (groupe B ; 174 événements)
954
949
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Temps depuis la randomisation (années)
D
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nb à risque
Groupe A
Groupe B
B
Patientes survivantes ( %)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Patientes survivantes ( %)
Patientes en vie
et sans maladie ( %)
A
288
334
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nb à risque
Groupe A
Groupe B
AC � TH � H (groupe C ; 76 événements)
AC � T � H (groupe B ; 96 événements)
SG à 5 ans
(%)
IC à 95 %
91,9 90,0 à 93,7
89,7 87,7 à 91,8
RR corrigé
0,78
1
3
2
IC à 95 %
0,58 à 1,05
4
5
P
< 0,102
6
7
Temps depuis la randomisation (années)
954
949
852
852
829
836
799
803
761
764
615
656
371
398
Fig. 2. Courbes de Kaplan-Meier montrant (A) la survie sans maladie (SSM) et (B) la survie globale (SG) pour la comparaison du groupe A au groupe B et (C) SSM et (D) SG pour
la comparaison du groupe B au groupe C. Les risques relatifs (RR, avec IC à 95 % et valeurs de p) pour les comparaisons appariées ont été obtenus au moyen d’une modélisation
des risques proportionnels avec stratification. AC, doxorubicine et cyclophosphamide ; H, trastuzumab ; T, paclitaxel.
dans le groupe A et à 80,1 % (IC à 95 %, 77,3 % à 83,0 %) dans le
groupe B. Le risque de progression de la maladie a significativement
diminué avec l’ajout du trastuzumab à la suite du protocole AC puis
du paclitaxel (p < 0,001, log-rank ; RR groupe B/groupe A, 0,69 ;
IC à 95 %, 0,57 à 0,85). Une analyse univariée a montré qu’une
diminution de la SSM était associée à un âge inférieur à 40 ans ou
supérieur à 59 ans (p = 0,006), à la négativité pour les récepteurs
des estrogènes (p < 0,001), à la taille tumorale (p < 0,001) et à un
plus grand nombre de ganglions lymphatiques positifs (p < 0,001).
Après une correction pour ces quatre facteurs, une diminution
significative du risque de progression de la maladie a encore été
constatée avec l’ajout du trastuzumab à la suite du protocole AC
puis du paclitaxel (p < 0,001, log-rank ; RR groupe B/groupe A,
0,67 ; IC à 95 %, 0,54 à 0,81 ; Fig. 2A).
Avec 108 décès dans le groupe A et 96 dans le groupe B, le
taux estimé de SG à cinq ans a été de 88,4 % (IC à 95 %, 86,1 % à
90,7 % ; Fig. 2B) dans le groupe A et de 89,3 % (IC à 95 %, 87,1 %
à 91,5 %) dans le groupe B, avec un RR groupe B/groupe A de 0,88
(IC à 95 %, 0,67 à 1,15 ; p = 0,343, log-rank).
Événements indésirables
Les événements indésirables les plus fréquents (NCI-CTC version 2.0) durant le protocole AC chez les 2 064 patientes incluses
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dans l’essai ont été les suivants : neutropénie de grade ≥ 4 (26,9 %),
leucopénie de grade ≥ 4 (7,6 %) et nausées de grade ≥ 3 (5,1 %) ; ces
événements ont été les suivants chez les 1 443 patientes pré-A16
sous paclitaxel seul : troubles neurosensoriels de grade ≥ 2 (19,0 %),
myalgies de grade ≥ 2 (9,3 %),arthralgies de grade ≥ 2 (8,5 %) et
modifications unguéales de grade ≥ 2 (5,9 %) ; ils ont été les suivants chez les 667 patientes pré-A16 du groupe B sous trastuzumab
seul : modifications de grade ≥ 2 de la FEVG (9,7 %), troubles
neurosensoriels de grade ≥ 2 (9,0 %), arthralgies de grade ≥ 2 (6,4 %)
et myalgies de grade ≥ 2 (5,0 %). Les événements indésirables les
plus fréquents rapportés chez ces patientes sont présentés dans le
tableau A1 de l’annexe (en ligne uniquement).
Comparaison des groupes B et C : chronologie
de l’administration du trastuzumab (conjointement
au paclitaxel ou après celui-ci)
Deux cent huit des 2 111 femmes randomisées au groupe B ou
au groupe C du 19 mai 2000 au 23 janvier 2002 et du 1er septembre
2002 au 30 avril 2005 (quand les inclusions dans les deux groupes
de traitement ont été ouvertes) ont été inéligibles (Fig. 1B). Les
caractéristiques des 1 903 patientes évaluables restantes (1 731
patientes pré-A16 ; 172 patientes post-A16) et de leurs tumeurs sont
présentées dans le tableau 1.
31
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Perez et coll
Évolutions cliniques
Per protocole, les patientes post-A16 ont accompli, au plus,
quatre mois de suivi avant la comparaison du groupe B au groupe C.
La durée médiane du suivi des 1 559 patientes pré-A16 en vie au
moment de l’analyse a été de 6 ans (extrêmes : 1 jour et 6 ans). Le
tableau 2 récapitule les motifs d’arrêt du traitement.
Le tableau 3 présente les évolutions cliniques, dont le nombre
et les sites des premiers événements pathologiques. Le taux de SSM
à cinq ans a été estimé à 80,1 % (IC à 95 %, 77,4 % à 82,9 %) dans
le groupe B et à 84,4 % (IC à 95 %, 82,0 % à 86,5 % ; Fig. 2C) dans
le groupe C. Le test de la différence de la SSM selon la chronologie
de l’ajout du trastuzumab au protocole AC suivi du paclitaxel a
indiqué une valeur de p (log-rank) de 0,0216, qui n’a pas franchi la
frontière préspécifiée de significativité d’O’Brien-Fleming (0,00116)
à cette première analyse intermédiaire. Cette valeur de p a cependant indiqué une tendance à une augmentation de la SSM avec
l’ajout du trastuzumab au paclitaxel par rapport à son administration à la suite du paclitaxel (RR groupe C/groupe B, 0,77 ; IC à
99,9 %, 0,53 à 1,11 ; p = 0,0216). Avec 96 décès dans le groupe B et
76 dans le groupe C, le nombre d’événements n’a pas été suffisant
pour pouvoir déterminer si la survie avait différé entre ces deux
groupes (RR groupe C/groupe B, 0,78 ; IC à 95 %, 0,58 à 1,05 ;
p = 0,102 ; log-rank). Le taux de SG à cinq ans a été estimé à 89,7 %
(IC à 95 %, 87,7 % à 91,8 %) dans le groupe B et à 91,9 % (IC à
95 %, 90,0 % à 93,7 % ; Fig. 2D) dans le groupe C.
Événements indésirables
Les événements indésirables les plus fréquents survenus chez
les 1 924 patientes durant le protocole AC ont été une neutropénie
de grade ≥ 4 (29,1 %), une leucopénie de grade ≥ 4 (7,5 %) et une
neutropénie de grade ≥ 3 (5,5 %). Les événements indésirables les
plus fréquents survenus durant le traitement par paclitaxel seul
chez les 799 patientes pré-A16 du groupe B et durant le traitement
par paclitaxel plus trastuzumab chez les 739 patientes pré-A16 du
groupe C ont été les suivants : troubles neurosensoriels de grade
≥ 2 (groupe B, 18,9 % ; groupe C, 12,7 %), troubles neuromoteurs de
grade ≥ 2 (groupe B, 5,1 % ; groupe C, 2,3 %), arthralgies de grade
≥ 2 (groupe B, 8,0 % ; groupe C, 6,8 %), myalgies de grade ≥ 2
(groupe B, 8,5 % ; groupe C, 7,6 %) et modifications unguéales de
grade ≥ 2 (groupe B, 6,9 % ; groupe C, 6,1 %). Les événements indésirables les plus fréquents survenus chez les 1 496 patientes pré-A16
(groupe B, n = 771 ; groupe C, n = 725) durant le traitement par
trastuzumab seul ont été les suivants : modifications de la FEVG de
grade ≥ 2 (groupe B, 10,0 % ; groupe C, 11,4 %), troubles neurosensoriels de grade ≥ 2(groupe B, 9,6 % ; groupe C, 8,8 %) et arthralgies
de grade ≥ 2 (groupe B, 6,0 % ; groupe C, 7,3 %). Les événements
indésirables les plus fréquents rapportés chez ces patientes sont
présentés dans le tableau A1 de l’annexe (en ligne uniquement).
DISCUSSION
Ces résultats de la seconde analyse intermédiaire préspécifiée
comparant le groupe A au groupe B de l’essai NCCTGN9831 avec
une suivi médian de six ans procure des données probantes additionnelles montrant que l’ajout d’un an de traitement adjuvant par
le trastuzumab améliore significativement la SSM comparativement
à la chimiothérapie seule chez des patientes atteintes de cancer
du sein réséqué HER2-positif. Cet avantage pour la SSM a persisté
après la prise en compte des caractéristiques des patientes et des
32
026_JCO-1_perez.indd 32
tumeurs. La comparaison des groupes B et C avec un suivi médian
de six mois indique que, bien que le trastuzumab ajouté de façon
séquentielle à la chimiothérapie améliore déjà la SSM, il existe une
forte tendance à une meilleure évolution avec l’administration
concomitante du trastuzumab.
Les essais B-31 du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP B-31)15,16 and 006 du Breast Cancer International
Research Group 006 (BCIRG-006)17 ont évalué le trastuzumab en
administration conjointe comparativement à la chimiothérapie
seule, tandis que les essais 01-01 du Breast International Group
(HERA ; BIG 01-01)18,19 et de la Fédération Nationale des Centres de
Lutte Contre le Cancer (FNCLCC-PACS-04)20 l’ont évalué en administration séquentielle, également comparativement à la chimiothérapie seule. Les protocoles spécifiques utilisés lors de ces essais sont
présentés dans le tableau A2 de l’annexe (en ligne uniquement). Les
similitudes du plan et de la conduite de ces essais ont permis aux
équipes des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 d’obtenir l’avis
favorable de la FDA et du Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP)
du NIC sur un plan d’analyse conjointe visant à évaluer l’impact
de l’ajout concomitant du trastuzumab à une chimiothérapie.
La première analyse préspécifiée réalisée après la notification du
395e événement (55 % du nombre total d’événements nécessaire
pour l’analyse finale) a révélé une amélioration statistiquement
significative de la SSM (réduction de 52 % du risque d’un événement lié à la maladie ; p < 0,001), avec une tendance à une amélioration de la SG (réduction de 33 % du risque de décès ; p = 0,015).15
Ces analyses ont été répétées après la survenue du 779e événement,
avec des résultats similaires.16
BCIRG-006 a conforté l’intérêt de l’administration du trastuzumab en même temps qu’une chimiothérapie dans le contexte
adjuvant.17 Avec un suivi médian de 5,4 ans, une amélioration a
été observée dans le groupe AC-TH (trastuzumab [H] administré
en même temps que le docétaxel [T] après doxorubicine [A] et
cyclophosphamide [C]) et le groupe TCpH (H administré en même
temps que le T et le carboplatine [Cp]) comparativement à l’AC-T
pour la SSM (AC-TH : RR, 0,64 ; IC à 95 %, 0,53 à 0,78 ; p < 0,001 ;
TCpH : RR,0,75 ; IC à 95 %,0,63 à 0,90 ; p = 0,040) et la SG (AC-TH :
RR, 0,63 ; IC à 95 %, 0,48 à 0,81 ; p < 0,001 ; TCpH : RR, 0,77 ; IC
à 95 %, 0,60 à 0,99 ; p = 0,038).
Dans l’essai HERA BIG 01-01,18,19 les patientes avaient reçu une
chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Avec un suivi médian de
quatre ans, cet essai (n = 1 566) a montré une réduction significative
du risque de progression de la maladie avec un traitement d’un an par
le trastuzumab comparativement à l’observation seule (RR, 0,76 ; IC
à 95 %, 0,66 à 0,87 ; p < 0,001).19 Dans l’essai FNCLCC-PACS-0420,
des patientes présentant une tumeur HER2-positive (n = 528 des
3 010 incluses) ont été randomisées au trastuzumab ou à l’observation seule après une chimiothérapie à base d’anthracycline avec ou
sans docétaxel. Avec un suivi médian de trois ans, une réduction
non significative du risque de récidive a été constatée avec un
traitement séquentiel d’un an par trastuzumab comparativement à
l’observation (RR, 0,86 ; IC à 95 %, 0,61 à 1,22 ; p = 0,41).
Bien que les résultats des études HERA BIG 01-01 et FNCLCCPACS-04 concernant l’ajout séquentiel du trastuzumab à une
chimiothérapie aient été contradictoires, ceux de notre étude
NCCTG N9831 confortent le bénéfice du traitement séquentiel
pour la SSM, comme observé dans HERA BIG 01-01, mais suggèrent
qu’une approche d’administration conjointe pourrait améliorer
l’évolution. Le profil d’innocuité du paclitaxel administré avec le
trastuzumab après AC n’a pas paru significativement plus médiocre
Journal
of
Clinical Oncology
17/02/12 14:50:12
Chimiothérapie adjuvante avec Trastuzumab concomitant ou séquentiel
qu’avec l’administration séquentielle, y compris au plan cardiaque,
ce qui conforte l’utilisation de l’administration concomitante.
Les données pour cette analyse ont été libérées (avec l’approbation du CIS, du NCI et de l’équipe de l’étude) à la suite
d’un taux d’événements définissant la SSM beaucoup plus bas que
prévu après une longue période de suivi. Cette libération précoce
des données a été déterminée comme l’approche correcte pour
les soins des patientes, car des estimations avaient indiqué qu’il
aurait fallu plus de dix ans pour atteindre le nombre initialement
préspécifié d’événements. La comparaison des schémas d’administration séquentielle et concomitante du trastuzumab a reposé sur
une première analyse préspécifiée de la SSM. Les futures analyses
intermédiaires de cet essai devraient aider à clarifier tout avantage
du trastuzumab pour la SG comparativement à la chimiothérapie
seule (y compris avec un traitement concomitant ou séquentiel)
dans le contexte adjuvant. Sur la base du rapport bénéfice/risque
positif indiqué par l’analyse actuelle de l’étude NCCTG N9831 pour
la SSM, critère principal, nous recommandons l’incorporation du
trastuzumab à un traitement concomitant (et non séquentiel) de
chimiothérapie à base de taxane.
DÉCL ARATION DE CONFLIT S D’INTÉRÊT S POTENTIEL S
Bien que tous les auteurs aient complété la déclaration de conflits
d’intérêts, le ou les auteur(s) suivant(s) a (ont) indiqué un intérêt
financier ou autre en relation avec le sujet traité dans cet article.
Les relations marquées d’un « U » sont celles pour lesquelles aucune
Références
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indemnisation n’a été reçue, celles marquées d’un « C » ont été
indemnisées. Pour une description détaillée des catégories de conflits
d’intérêts ou pour plus de détails sur la politique de l’ASCO en matière
de conflits d’intérêts, veuillez consulter « Author Disclosure
Declaration » et la rubrique « Disclosures of Potential Conflicts
of Interest » dans « Information for Contributors ».
Emploi ou poste de chef : Aucun Consultant ou fonction
consultative : Peter A. Kaufman, Genentech (C) Détention
d’actions : Aucune Honoraires : Aucun Bourse de recherche:
Edith A. Perez, Genentech, sanofi-aventis ; Vera J. Suman,
Genentech, Breast Cancer Research Foundation ; Julie R. Gralow,
Genentech, Novartis, Amgen, Roche ; Peter A. Kaufman,
Genentech Témoignage d’expert : Aucun Autre rémunération :
Robert B. Jenkins, Abbott Molecular
CONTRIBUTION DES AUTEURS
Conception et plan : tous les auteurs
Soutien financier : Edith A. Perez
Soutien administratif : Edith A. Perez, Robert B. Jenkins
Fourniture du matériel d’étude ou recrutement des patientes :
Edith A. Perez, James N. Ingle, Robert B. Jenkins
Recueil et assemblage des données : Edith A. Perez, Vera J.
Suman, Daniel W. Visscher, Beiyun Chen, Robert B. Jenkins
Analyse et interprétation des données : tous les auteurs
Rédaction du manuscrit : tous les auteurs
Approbation finale du manuscrit : tous les auteurs
7. Hudis CA: Trastuzumab: Mechanism of action and
use in clinical practice.NEngl JMed357:39-51, 2007
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www.jco.org
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