Les préparations pour inhalation

Module 7 Marchais
27/01/12 10h30 – 12h30
Brubru et Popie
Les préparations pour inhalation
I/ DEFINITION GENERALE
Les préparations pour inhalation sont des préparations liquides ou solides destinées à être
administrées dans les poumons sous forme de vapeurs ou d'aérosols, en vue d'une action
locale ou systémique. Elles contiennent un ou plusieurs principes actifs qui peuvent être
dissous ou dispersés dans un excipient approprié
Elles sont conditionnées en récipients multidoses ou unidoses.
Le plus souvent, les préparations pour inhalation sont destinées à être converties en aérosols :
dispersion de particules liquides (goutelettes) ou solides dans un gaz
Dans ce cas, leur administration est réalisée à l'aide d'un dispositif spécifique :
‒ nébuliseur (aérosoliseur)
‒ inhalateur pressurisé (spray)
‒ inhalateur à poudre
Les préparations pour inhalation peuvent, suivant leur type, contenir :
‒ des cosolvants (augmentent la dissolution du principe actif)
‒ des solubilisants
‒ des gaz propulseurs
‒ des diluants (eau pour formes liquides // lactose pour forme solide)
‒ des stabilisants
‒ des conservateurs antimicrobiens….
Ces excipients ne doivent avoir aucun effet notable sur la muqueuse respiratoire et les cils
vibratiles (donc moins d’excipients mieux c’est)
II/ DEPOSITION PARTICULAIRE DANS LES VOIES AERIENNES
Selon la taille et la vitesse d'inhalation des particules, leur déposition au niveau des voies
respiratoires s'effectue selon 3 mécanismes principaux :
‒ Impaction
‒ Sédimentation
‒ Diffusion
Forme liquide : gouttelettes dans gaz
Forme solide : particules dans gaz
1
•
Impaction :
‒ Sous l'effet de leur vitesse lié à l’inhalation, les particules de gros diamètre
(> 5 μm) se déposent au niveau de l'oropharynx (dépôt ORL).
‒ Favorisé par une inspiration rapide par le nez ou la bouche (selon cible ORL)
•
Sédimentation :
‒ Sous l'effet de la gravité, les particules de taille moyenne (2 à 6 μm) chutent dans
les bronches (dépôt trachéobronchique) « action locale dans les voies aériennes
inférieures »
Favorisé par une inspiration lente par la bouche
‒
•
Diffusion :
‒ Les particules de petite taille (0,5 à 3 μm) sont animées de mouvements
browniens les conduisant au niveau des alvéoles et des bronchioles (dépôt
pulmonaire profond)
‒ Favorisé par une inspiration lente et profonde par la bouche suivie d’une apnée
Cf schéma
Impaction (> 5 μm) : dépôt ORL
Sédimentation (2 à 6 μm) : dépôt trachéobronchique
Diffusion (0,5 à 3 μm) : dépôt pulmonaire profond
En pratique, seules les particules entre 1 et 5 μm présentent un intérêt pour le traitement des
pathologies respiratoires basses (asthme, BPCO (broncho-pneumopathie constrictive
obstructive), mucoviscidose…)
III/ FORMES PHARMACEUTIQUES ET DISPOSTIFS
D’ADMINISTRATION
A. Préparations liquides dispensées au moyen d'un nébuliseur
1) Définition
Ce sont solutions (PA soluble) ou des suspensions (PA insoluble) destinées à être converties
en aérosols au moyen d’un nébuliseur.
Les nébuliseurs peuvent opérer en continu ou être munis d’une valve doseuse
2) Caractéristiques de formulation
Les critères de formulation sont comparables à ceux des préparations injectables.
• Respect des moyens naturels de défense des voies aériennes (mucus et cils vibratils) :
‒ faible viscosité : ne pas utiliser de produits huileux
‒ pH voisin de la neutralité : risque d'irritation bronchique (pH normal du mucus
entre 7 et 8)
2
‒
‒
osmolarité voisine de celle du plasma : sinon risque de déclenchement d'une toux
voire d'un bronchospasme chez l'asthmatique (dilution dans NaCl 9‰)
(osmolarité plasmatique : 280 – 300 mosmol/L)
absence d'excipients potentiellement dangereux par voie inhalée (inhibition de
l'activité ciliaire ou allergisants comme les sulfites)
•
Des cosolvants ou solubilisants peuvent être utilisés afin d'augmenter la solubilité des
PA
•
Préparations liquides présentées en récipients multidoses peuvent contenir un
conservateur antimicrobien
3) Dispositifs d’administration
Les nébuliseurs sont des dispositifs qui convertissent les liquides en aérosols sous l'effet :
‒ soit d’un gaz sous pression : nébuliseur pneumatique
‒ soit de vibrations ultrasoniques : nébuliseur à ultrasons
‒ soit à l’aide d’une membrane vibrante nébuliseur à tamis vibrant
a) Nébuliseur pneumatique
Constitué de :
•
une chambre de nébulisation comprenant :
‒ un réservoir (contient le liquide à nébuliser)
‒ une buse d'arrivée d’un gaz comprimé (gicleur)
‒ une buse d'alimentation du liquide (tube capillaire)
‒ des impacteurs ou déflecteurs
•
une source de gaz sous pression (compresseur ou bouteille d’air comprimé ou
d’oxygène)
•
un embout (buccal ou nasal) ou un masque bucconasal
Principe de fonctionnement : (schéma sur ENT)
Sous l'action d'une dépression créée par le gaz comprimé, le liquide est aspiré sous forme de
fins filaments qui sont projetés sur un impacteur provoquant l'éclatement en fines
gouttelettes.
La taille des gouttelettes obtenues est proportionnelle au débit du gaz comprimé
Les gouttelettes les plus grosses sont piégées et retournent vers le réservoir
•
Mécanisme :
‒ Arrivée du gaz comprimé et création d’une dépression (effet Venturi)
‒ Aspiration du liquide
‒ Formation de gouttelettes de petite taille
‒ Entraînement des gouttelettes par le flux gazeux
3
•
Avantage :
‒ Obtention de particules de 1,5 à 6 μm
‒ Appareils robustes
‒ Pas trop cher
•
Inconvénients :
‒ Distribution granulométrique polydisperse
‒ Débit de nébulisation faible (~ 0,2 ml/min)
‒ Durées d’administration importantes (15 à 20 min)
‒ Pas de réglage possible du débit de nébulisation
‒ Appareillage relativement bruyant
‒ Moins de 10% de la dose nébulisée arrive au niveau pulmonaire (rendement
faible)
b) Nébuliseur à ultrasons
Constituer de :
‒ une chambre remplie d’eau au fond de laquelle se trouve un quartz vibrant
‒ une cuve de nébulisation contenant le liquide à nébuliser
‒ un embout (buccal ou nasal) ou un masque bucconasal
‒ un système annexe de ventilation (facultative)
Principe de fonctionnement : (schéma sur ENT)
Les ultrasons générés par le quartz apportent au liquide une énergie mécanique qui se dissipe
par vaporisation.
Il se forme à la surface du liquide un brouillard de très petites gouttelettes.
La taille des gouttelettes est proportionnelle à la fréquence de vibration du quartz (fixe
pour chaque appareil)
•
Avantage :
‒ Obtention de particules de 1 à 4 μm
‒ Distribution granulométrique monodisperse
‒ Vitesse de nébulisation modulable (jusqu'à 3 ml/min)
‒ Nébulisation de grand volume possible
‒ Appareillage silencieux
•
Inconvénients :
‒ Pas utilisable pour les produits visqueux et suspensions
‒ Dégradation possible de molécules thermolabiles : le problème des ultrasons est
qu’ils peuvent dégager de la chaleur
‒ + fragiles ? + Chers ?
‒ < 10% de la dose utilisée arrive au niveau pulmonaire
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c) Nébuliseur à tamis vibrant
Constituer de :
‒ un réservoir contenant le liquide à nébuliser
‒ une membrane perforée de multiples petits trous
‒ un quartz piézoélectrique qui fait vibrer la membrane
‒ un embout buccal
Principe de fonctionnement
L’aérosol est généré par vibration d’une membrane en alliage métallique composée de 6000
trous, sous l’action d’un quartz à basse fréquence (180 kHz) qui fait passer la solution
médicamenteuse à travers la membrane
La taille des gouttelettes dépend :
‒ du diamètre des trous
‒ de la fréquence des vibrations
‒ des propriétés physicochimiques du produit
•
Avantage :
‒ Obtention de particules de 1 à 4 μm
‒ Distribution granulométrique monodisperse
‒ Temps de nébulisation rapide (< 10 min)
‒ 80% de la dose utilisée arrive au niveau pulmonaire
‒ Appareillage silencieux et de petite taille
•
Inconvénients :
‒ Nébulisation de petit volume
‒ Nettoyage compliqué et long (membrane)
‒ Nécessite la participation active du patient (inspiration)
‒ Prix élevé
4) Utilisations en thérapeutique (à ne pas apprendre)
*prescription initiale hospitalière
a) Asthme et BPCO
•
Traitement continu anti-inflammatoire de l’asthme
‒ solution pr nébul. : cromoglicate de Na (Lomudal®)
‒ suspension pr nébul. : béclométasone (Béclospin®) budésonide (Pulmicort®)*
•
Traitement symptomatique de l’asthme aigu et/ou des poussées aiguës de BPCO
‒ solution pr nébul. : terbutaline (Bricanyl®) salbutamol (Ventoline®)
‒ suspension pr nébul. : ipratropium (Atrovent®)
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b) Mucoviscidose
•
Fluidifiant bronchique
‒ solution pr nébul. : dornase alpha (Pulmozyme®)*
•
Antibiothérapie
‒ solution pr nébul. : tobramycine (Tobi®)
‒ solution (à reconstit.) pr nébul. : colimycine
c) Pneumocystose
•
Traitement préventif (seconde intention)
‒ solution (à reconstit.) pr nébul. : pentamidine (Pentacarinat®)*
d) HTA pulmonaire
•
Anti-agrégant plaquettaire
‒ solution pr nébul. : iloprost (Ventavis®)*
•
Décongestionnant
‒ solution pr nébul. : HE de Melaleuca viridiflora (Goménol soluble®)
B. Préparations liquides dispensées au moyen d’inhalateurs pressurisés
1) Définition
Ce sont des solutions ou des suspensions conditionnées dans des récipients pressurisés
comportant une valve doseuse (Metered Dose Inhaler ou MDI)
Ils sont maintenues sous pression avec un gaz (ou un mélange de gaz) propulseur liquéfié
approprié, qui peut également servir de solvant du PA
2) Caractéristiques de formulation
‒
Gaz propulseurs liquéfiés sous une pression de 1 à 6 bars (20°C)
→hydrofluoroalcanes
Ex: Tétrafluoroéthane (HFA 134a)
Heptafluoropropane (HFA 227)
‒
Des excipients facilitant le fonctionnement de l'inhalateur et stabilisant la préparation
peuvent être ajoutés (ex: lécithine de soja, acide oléique, trioléate de sorbitane
‒
Des cosolvants ou des solubilisants peuvent être également présents
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3) Dispositifs d’administration
Principe de fonctionnement : (schéma sur ENT)
Le récipient est fermé hermétiquement par une valve doseuse qui permet au produit contenu
de sortir. Un bouton-poussoir est fixé à l'extérieur sur cette valve permettant son ouverture
ou sa fermeture.
La dose délivrée est établie en terme de dose prémesurée par l'intermédiaire de la valve
doseuse.
Dans le récipient, il y a 2 phases en équilibre :
‒ une phase liquide constituée par le gaz propulseur liquéfié sous pression dans lequel
le PA est dissous ou dispersé
‒ une phase gazeuse (gaz propulseur)
En actionnant un bouton-poussoir, la pression exercée par la phase gazeuse provoque la
sortie du liquide. Au contact de l'atmosphère, le gaz propulseur liquéfié se vaporise
immédiatement augmentant son volume de 200 à 300 fois.
Cette vaporisation provoque la dispersion de la préparation en gouttelettes de taille < 5μm
compatible avec une activité thérapeutique au niveau pulmonaire.
La valve doseuse permet de délivrer des doses prédéterminées de la préparation (50 à 150
μl)
•
Avantage :
‒
‒
‒
‒
•
Maîtrise de la taille des particules obtenues
Réduction de la dose de PA administrée/voie générale
Facilement transportable
10 à 15 % de la dose administrée arrive au niveau pulmonaire
Inconvénients :
‒ Synchronisation nécessaire entre l'inspiration et l'administration (chambre de
nébulisation)
‒ Utilisation limitée des CFC (fréons) comme gaz propulseurs
4) Utilisation en thérapeutique (à ne pas apprendre)
•
Bronchodilatateurs β2-stimulants
‒ Action brève : salbutamol (Ventoline®), salbutamol (Airomir®Autohaler®)
‒ Action prolongée : salmétérol (Serevent®), formotérol (Formoair®)
•
Bronchodilatateurs anticholinergiques : ipratropium (Atrovent®)
•
Corticoïdes : béclométasone (Beclojet®)(Beclone®) (Beclospray®)(Becotide®)(Qvar®
Autohaler)(Qvarspray®); fluticasone (Flixotide®)
•
Bronchodilatateurs β2-stimulants + corticoïdes
‒ formétérol + béclométasone (Innovair®)
‒ salmétérol + fluticasone (Seretide®)
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C. Poudres pour inhalation
1) Définition
Ce sont des préparations présentées sous forme de poudres unidoses ou multidoses
administrées au moyen d'inhalateurs à poudre sèche (Drug Powder Inhaler ou DPI)
2) Caractéristiques de formulation
•
•
PA micronisé additionné le cas échéant d'un diluant inerte approprié (lactose pour
inhalation) et conditionné :
‒ soit dans une gélule (système unidose)
‒ soit dans une alvéole (système unidose)
‒ soit dans un réservoir (système multidoses)
Absence de gaz propulseur
3) Dispositifs d’administration
Inhalateurs de poudre sèche
Il permet la dispersion dans l’air inspiré par le patient d’une dose déterminée de poudre,
après désagrégation mécanique de celle-ci par passage à travers un dispositif spécifique
activé par l'inspiration
La dose de poudre à administrer est :
‒ soit prédéterminée de manière unitaire (gélule ou alvéole préremplie)
‒ soit prémesurée par remplissage d'un doseur vide
Inhalateurs de poudre sèche :
Poudre préconditionnée en gélules
Poudre préconditionnée en alvéoles
voir schéma sur le ENT
Poudre prémesurée dans un doseur vide
Dispositifs commercialiés :
Aerolizer® (Novartis) gélules
Spinhaler® (Sanofi Aventis) gélules
Diskhaler® + Rotadisk® (GlaxoSK) alvéoles
Diskus® (GlaxoSK) alvéoles
Clickhaler® (Celltech-Pharma) réservoir
Easyhaler®(Orion Pharma) réservoir
Novolizer® (Viatris) réservoir
Turbuhaler® (AstraZeneca) réservoir
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•
Avantages :
‒ Obtention de particules < 5 μm
‒ Suppression de la synchronisation
‒ Absence de gaz propulseurs et d'excipients bien tolérés
•
Inconvénients :
‒ Débit inspiratoire ↑ par rapport aux inhalateurs pressurisés
‒ Dose unitaire nécessaire ↑ par rapport aux inhalateurs pressurisés ?
‒ Mauvaise appréciation par le malade de la dose délivrée ?
‒ Plus chers que les inhalateurs pressurisés
4) Utilisation en thérapeutique
(juste pour info)
a) Bronchodilatateurs β2-stimulants
•
•
•
Action brève :
‒
salbutamol (Asmasal® Clickhaler®) (Ventilastin® Novolizer®)
‒
terbutaline (Bricanyl® Turbuhaler®)
Action prolongée :
‒
formotérol (Asmelor® Novolizer®), (Foradil® Aerolizer®)
‒
salmétérol (Serevent® Diskus®)
Corticoïdes :
‒
béclométasone (Asmabec® Clickhaler®), (Bemedrex® Easyhaler®) (Miflasone®
Aerolizer®)
‒
budésonide (Miflonil® Aerolizer®) (Novopulmon® Novolizer®) (Pulmicort®
Turbuhaler®)
‒
fluticasone (Flixotide® Diskus®)
•
Bronchodilatateurs β2-stimulants + anticholinergique : fénotérol + ipratropium
(Bronchodual® Spinhaler®)
•
Bronchodilatateurs β2-stimulants + corticoïdes :
‒
Salmétérol + fluticasone (Seretide® Diskus®)
‒
Formotérol + budésonide (Symbicort® Turbuhaler®)
V. CONCLUSIONS
Les préparations pour inhalation ou « aérosols » sont des formes pharmaceutiques adaptées
dans le traitement des affectations respiratoires basses (asthme, BPCO, mucoviscidose…)
La mise au point et le contrôle sont délicats à réaliser.
Le nombre de spécialités actuellement commercialisées est relativement limité (coût de
développement ↑, marché étroit)
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