Chapitre II : curcumine anti cancer

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
UNIVERS ITE K ASDI MERBAH, OUARGLA
FACULTE DES SCIENCES DE LA NATURE ET DE LA VIE
DEPARTEMENT DES SCIENCES BIO LOGIQUE
Projet de Fin d’Etudes
En vue de l’obtenti on du diplôm e de
Licence
Domaine : Sciences de la nature et de la vie
Filière : Biologie
Spécialité : Biochimie fondamentale et appliquée
Thème
Encadreur :
Melle Djelloul Daouadji Soumia (MAA)
Examinateur :
Melle Hammoudi Roukia (MAA)
Année universitaire 2013/2014
Présenté par :
Menaa Hayat
Nahal Ghazala
:
Remerciement
Au terme de ce travail, on remercie Dieu « Tout Puissant » pour ce qu’il
nous a donné comme force pour effectuer ce travail.
Nous remercions respectueusement notre promoteur, Mademoiselle Djelloul
Daouadji Soumia maître assistante classe –A- d’avoir accepté de diriger ce
travail. Nous la remercions aussi pour sa gentillesse sa spontanéité. Nous
reconnaissons sa grande implication dans ce travail par ses directives, ses
remarques et suggestions, mais aussi par ses encouragements dans les moments
clés de l’élaboration de ce mémoire. Nous tenons à la remercier aussi pour la
liberté qu’elle nous a donnée pour accomplir ce travail sans imposer son point
de vue. Cela nous a permis de monter avec elle une vraie collaboration. Cette
liberté nous à permis d’apprendre à prendre des décisions et d’avoir confiance
en soi même. Nous la saluons pour sa manière de penser et de procéder, sa
manière d’être, bref toute sa personnalité.
Nos respects et notre gratitude vont également aux membres du jury :
Mademoiselle Hammoudi Roukia maître assistant classe –A- qui nous a fait
l’honneur d’examiner ce travail.
Nous remercions également toute l'équipe de la licence biochimie, nos
enseignants, agents de bibliothèque.
Dédicace
Grace à Dieu voilà notre travail terminé et il est temps pour moi de partager ma
joie avec tous ceux qui m’ont encouragé.
À travers ce modeste mémoire, je tiens à présenter mes sincères dédicaces à mes
Parents qui ont consacré leur vie à notre éducation et à faire notre bonheur et
qui m’encouragent toujours pour achever mes études tout en espérant de voir
les fruits de leurs sacrifices.
A mes chères sœurs et mes chers frères
A mes Oncles, Tantes et cousins et alliés de la famille.
A l’ensemble des amis que j’ai connu pendant mes études et à ceux qui m’ont
prodigué leurs vifs conseils, encouragements et témoigné de leur amitié.
A mon binôme ghazala et sa famille.
Hayat
Dédicace
pour Je dédie ce modeste travail à mes parents, les deux personnes les plus chers au monde
.toute leur tendresse, les sacrifices à mon éducation et ma formation
.Mes chers frères SABER, RIDHA, BRAHIM
.Mes chères sœurs LINDA, NESRINE
Sans oublier ma chère cousine Soumia,
Les petits oiseaux Doua, Ahmed Amine, Hakim, Israa.
.A ma grande famille NAHAL
.A la famille Menaa
.Ames chers amies ACHWAK, SIHAM, FATIMA
.A toutes les étudiantes de biochimie
A la fin à ma très chère amie, sœur et binôme HAYET a qui je lui souhaite une heureuse vie
.pleine de réussite
Ghazala
Liste des abréviations :
ABC: ATP binding cassette.
AP-1: activated protein-1.
ATP: adénosine triphosphate.
bFGF : facteur de croissance des fibroblastes.
BHE : barrière hemtoencéphalique.
CD13 : cluster de différenciation.
CIRC : centre international de recherche sur le cancer.
CNMR : comité contre les maladies respiratoires.
HER2/neu: Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (neu: mutation).
IGF-1 : facteur de croissance insuline-like.
IGR : Institu de cancérologie Gustave Roussy.
INCA : Institut National du Cancer.
INRS : Institu national de la recherche scientifique.
MAPK: mitogen-activated protein kinase.
MDR: multi drug résistance.
MRP1 et 2: Multidrug Resistance associated Protein.
MSV: milli-seilver.
NF-κB: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells.
OMS : Organisation mondiale de la santé.
P-gp : La glycoprotéine-p.
PPAR-γ : peroxisome
proliferator-activated receptor ou récepteur activé par les
proliférateurs de peroxysomes.
STAT: signal transducers and activators of transcription.
TNF-ƒ : Facteur de Nécrose Tumorale- ƒ.
VEGF: Vascular endothélial growth factor.
Liste des figures
Titre
nombre des patients et de décès par cancer dans le monde en
2012.
schéma représentant les différentes étapes de la formation
d’une tumeur maligne.
Page
Illustrations de Curcuma Longa
Structure chimique des principaux constituants de l’huile
essentielle de curcuma.
13
15
07
L’effet suppresseur des flavonoïdes sur les étapes de la
cancérogénèse.
les différentes sous classes des flavonoïdes.
Structures chimiques des curcuminoïdes.
08
Structures des conformations de la curcumine.
18
09
Caractéristiques des membres de la famille HER.
22
10
Le cycle cellulaire et son contrôle.
24
Figure
01
02
03
04
05
06
03
05
14
16
17
Liste des tableaux
Tableau
01
Titre
Tableau représentant le nombre d’incidence et de mortalité
par cancer
Page
03
Table des matières
Introduction
01
Chapitre I-géneralité sur le cancer
I.1.- Définition du cancer et caractéristiques des cellules cancéreuses
I.2.- Epidémiologie du cancer
I.3.- Cancérogénèse
I.3.1.- Définition
I.3.2.- Les étapes de la cancérogénèse
I.4.- Principales fonctions et mécanismes impliqués dans la cancérogenèse
I.5.- Facteurs du risque
I.5.1- Facteurs génétiques
I.5.2.- Facteurs physiques
I.5.3- Facteurs chimiques
I.5.4.- Facteurs envirementale
I.5.5.- Mode de vie
I.6.- Traitements
I.6.1.- chirurgie
I.6.2.- radiothérapie
I.6.3.- traitements médicaux
I.6.3.1.- chimiothérapie
I.6.3.2.- Hormonothérapie
I.6.3.3.- Immunothérapie
I.6.4.- effets secondaires des traitements fréquents (chimio et radiothérapie
02
03
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Chapitre II-curcumine anti cancer
II.1.- Définition de la Phytothérapie
II.2.-principe actif
II.3.-Curcuma longa
II.3.1.-Description botanique
II.3.2.-Classification
II.3.3.-Composition chimique
II.3.4.- Polyphénoles de la curcumine et son action anticancéreuse
II.4.-curcumine
II.4.1.-Définition
II.4.2.-Propriétés
II.4.3.-Effet de la curcumine sur les cellules cancéreuses
II.4.3.1.-Exemple des glioblastomes
II.4.3.1.1.-Effet sur le développement des glioblastomes in vivo
II.4.4.- les molécules ciblées par curcumine au cours de l’inhibition
II.4.4.1.-Glycoprotéine P
II.4.4.2.-Protéine HER2
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II.4.4.3.-MRP1et 2
II.4.4.4.-CD13/ aminopeptidase N
II.4.4.5.- Curcumine inhibe l’activation des facteurs de transcription
Conclusion
Références bibliographiques
Résumé
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23
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26
31
Introduction
Les plantes médicinales représentent une source inépuisable de substances et composés
naturel bioactive. Durant ces dernières années une recrudescence d'intérêt est a remarqué
concernant les effets biologiques des antioxydants naturels inclus dans la lutte contre le stress
oxydatif impliqué dans le vieillissement et dans le déclenchement et la progression de
plusieurs maladies telles que le cancer.
De nombreuses recherches scientifiques faites sur les composés bioactifs notamment sur les
Polyphénoles qui agissent contre les espèces réactives de l’oxygène (ERO) (molécules pro
oxydantes très réactifs causent des endommagements cellulaires graves) ; (Zeghad., 2009).
Le cancer est la majeure cause de décès dans le monde selon des projections de
l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) de l’année 2013.C’est la raison pour laquelle
plusieurs études sont focalisées sur la recherche des anti-cancéreux naturels pour traiter ces
pathologies invasives.
Le curcum (curcuma longa L., Zingiberaceae) arbre dont la culture est traditionnelle
dans la région asiatique. Son rhizome et son flavonoïdes fournissent des innombrables
bienfaits dans la prévention de plusieurs maladies telles que les infections microbiennes et le
cancer, Ses utilisations sont nombreuses et reconnues : épices pour la préparation culinaires
des plats, Anti inflammatoire …etc.
Ce travail est une étude bibliographique vise à montrer l’importance des plantes
médicinales plus particulièrement la plante Curcuma longa dans la thérapeutique moderne et
son rôle intéressant contre le cancer.
Notre travail sera donc repartit en deux chapitres, nous apportons dans le premier
chapitre un abrégé du cancer, ses facteurs de risque et les traitements courants utilisés, le
deuxième chapitre abordera
la plante Curcuma longa ; sa description botanique, sa
classification et le plus important l’étude de son principe actif (la curcumine) doté de son
activité anticancéreuse.
1
Chapitre I : Généralité sur le cancer
I .1.-Définition du cancer et caractéristiques des cellules cancéreuses
Le cancer est une maladie qui a pour mécanisme une prolifération cellulaire
anarchique, incontrôlée et incessante. Le terme cancer recouvre un vaste ensemble de
maladies, cataloguées selon les cellules et les tissus à partir desquels les cancers se forment
(Yves et al., 2006).
La tumeur développée dans un organe (tumeur primitive) va se greffer à distance sur d'autres
organes (cerveau, poumon, foie...), en passant par les voies lymphatiques ou sanguines pour
former des tumeurs secondaires (Mihoubi, 2009), ces tumeurs secondaires qui reproduisent
la structure de la tumeur mère s'appellent des métastases (Morin et al ., 2006). Les cellules
tumorales sont caractérisées par :
* Une indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération : elles sont insensibles aux signaux
antiprolifératifs et peuvent résister à l’apoptose ;
* Une Prolifération illimitée (perte de la sénescence);
* Une Capacité d’angiogenèse;
* Une Capacité d’invasion et de diffusion métastatique;
* Une Anomalies au niveau des facteurs de croissance et/ou des récepteurs et de cascade
signalétique;
* Une Différentiation et perte de fonction (Paul et al., 2001).
2
Chapitre I : Généralité sur le cancer
I .2.-Epidémiologie du cancer
En 2012, le fardeau mondial du cancer s'élève à 14,1 millions de nouveaux cas et à
8,2 millions de décès par cancer par rapport à 12,7 millions et 7,6 millions en 2008.
Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués dans le monde sont ceux du poumon (avec
1,8 million de cas, soit 13,0 %), du sein (1,7 million de cas, ou 11,9%) et le cancer colorectal
(1,4 million de cas, ou 9,7%). Les causes les plus fréquentes de décès par cancer étaient les
cancers du poumon (1,6 million de décès, 19,4%), du foie (0,8 million de décès, 9,1%) et de
l'estomac (0,7 million de décès, ou 8,8%) (OMS, 2013).
44%
régions moins
développées
56%
35%
65%
régions plus
développées
desendécèses
nombre
des pateints
Figure
1- nombre
de patients et de décès par le cancer dansnomber
le monde
2012
(OMS,
Figure 1- nombre de patients et de décès par le cancer dans le monde en 2012 (OMS, 2013).
En Algérie, la mortalité par cancer représente 12% des autres causes de mortalité (OMS.,
2008). Les cancers du côlon, du poumon et de l’utérus restent les types les plus répandus en
Algérie (kourta, 2013).
Tableau 1- Représentant le nombre d’incidence et de mortalité par cancer (OMS, 2008).
Incidence
Nombre
de
nouveaux cas
(Mille)
28.7
Mortalité
Incidence standardisée
/100 000
Nombre de décès
(Mille)
105.8
21
3
Taux de décès
standardisé
/100 000
80.3
Chapitre I : Généralité sur le cancer
I .3.- Cancérogénèse
I .3.1.-Définition
La cancérogénèse est un ensemble de phénomènes ou d’évènements qui conduisent à la
transformation d’un tissu physiologique en tissu cancéreux (Cedric, 2007).
Un cancer commence quand une cellule cesse de faire son travail de façon normale. Après un
certain temps, cette cellule se divise pour se reproduire et on a deux cellules anormales. Ces
nouvelles cellules vont se reproduire à leur tour et ainsi de suite, jusqu’au moment où des
milliers de cellules anormales commenceront à prendre la place des cellules normales. C’est
ce qu’on appelle une tumeur (Johanne et al., 2002).
I .3.2.- Etapes de la cancérogénèse
La cancérogénèse peut être divisée selon trois phases qui sont :
a-Initiation : Est une étape ponctuelle correspondant à l’altération du génome d’une cellule
lui conférant la propriété d’échapper aux régulations cellulaires.
b- Promotion tumorale : Est une phase relativement longue (pouvant durer plusieurs années
chez l’Homme) au cours de laquelle la cellule initiée va proliférer et conduire
progressivement au développement d’un clone de cellules mutées. La multiplication cellulaire
étant exponentielle, un nombre limité de divisions cellulaires suffit à engendrer un nombre
considérable de cellules tumorales.
c-Progression tumorale: Est une phase complexe qui consiste en l’accumulation de
nouvelles anomalies du génome, la vascularisation de la tumeur (angiogenèse) et en
l’acquisition de la capacité d’invasion conférant ainsi à la tumeur une plus grande malignité
(Pierre et al., 2011).
d-Métastase : Les métastases sont des foyers cancéreux secondaires, développés à distance
de la tumeur primitive, et dont la croissance est autonome, indépendante de celle de la tumeur
primitive (Mihoubi, 2009).
Au niveau de la peau, l'épithélioma baso-cellulaire ne métastase jamais, il est donc rarement
dangereux. Au contraire, le mélanome métastase aisément et s'il n'est pas rapidement
éradiqué, s'avère redoutable (Bieche et al, 1996a et al ,1996b).
4
Chapitre I : Généralité sur le cancer
Figure 2 - Schéma représentant les différentes étapes de la formation d’une tumeur maligne
.(Pierre et al., 2011)
5
Chapitre I : Généralité sur le cancer
I .4.-Principales fonctions et mécanismes impliqués dans la cancérogenèse
Concernant les cancérogènes chimiques, divers tissus de l’organisme, en particulier le
foie, sont équipés de systèmes enzymatiques, les enzymes du métabolisme des xénobiotiques,
qui prennent en charge les molécules étrangères à l’organisme. On distingue les enzymes de
phase I (cytochromes P450) et les enzymes de phase II (glutathion-S-transférases,
glucuronyltransférases, sulfotransférases, catécholméthyltransférases, etc.). Généralement, ces
enzymes permettent la détoxication des molécules cancérogènes. Toutefois, il arrive que
certaines enzymes de phase I activent des molécules procancérogènes au lieu de les détoxifier,
ou que ces défenses métaboliques soient insuffisantes (en raison de certains polymorphismes
génétiques) ou débordées (excès de substances cancérogènes ou compétition avec d’autres
xénobiotiques) (Pierre et al., 2011).
6
Chapitre I : Généralité sur le cancer
I .5.- Facteurs du risque
I.5.1.-Facteurs génétiques : Le cancer est causé par des altérations géniques ; ces altération
génétiques sont spécifiques de la tumeur, mais il existe des caractéristiques communes aux
gènes qui causent le cancer (Henry et al., 2013), par exemple au niveau de p53 ; Ce gène
code pour la protéine p53, qui est produite en quantité importante dans une cellule dont l'ADN
est endommagé et qui provoque une apoptose. La perte du gène p53 empêche ce phénomène
salvateur et laisse survivre la cellule dangereuse (May et al., 1995).
I .5.2.-Facteurs physiques
-Les radiations ionisantes : L’effet cancérigène des rayonnements Ionisants(X, gamma,
neutrons, bêta et alpha) est certain pour l’homme et il est bien démontré pour des doses de
quelques centaines de mSv (Laurier et al., 2013).
I .5.3.-Facteurs chimiques
-Solvants organiques : De nombreux solvants métabolisés par le foie sont cancérogènes
chez l'animal et sont suspectés de l'être aussi chez l'Homme. Cependant, actuellement
2 solvants seulement sont reconnus comme cancérogènes avérés pour l'homme: le benzène et
le 2-nitropropane [I].
-Tabagisme : Le tabac reste le facteur de risque majeur le plus formellement et
scientifiquement identifié Plus de 90% des cancers broncho-pulmonaires sont dus au tabac
(CNMR, 2006).
- Alcool : La consommation de boissons alcoolisées augmente le risque des cancers des voies
aérodigestives supérieures, de l’œsophage, du côlon-rectum, du sein et du foie.
L’augmentation de risque dépend de la dose consommée et non du type d’alcool (INCA,
2011).
-Amiante : L’inhalation des fibres minérales naturelles peut causer le cancer. Le
développement d’un cancer du poumon ou de la plèvre (membrane qui entoure les lobes
pulmonaires) peut apparaître après une exposition à de faibles doses d’amiante (Jacques et
al., 2004).
7
Chapitre I : Généralité sur le cancer
I .5.4.-Facteurs envirementale
-Pollution : Le risque de cancer du poumon augmentait avec l'exposition aux matières
particulaires et à la pollution de l'air. "L'air que nous respirons est aujourd’hui devenu pollué
par un mélange de substances cancérogènes", indique le Dr Kurt Straif (CIRC, 2013).
-Infection : quelques infections peuvent provoquées un cancer selon la localisation et le type
d’infection ; on cite comme exemple : Virus des hépatites C et B qui occasionnent des
cancers du foie ; les papillomavirus qui sont à l’origine de cancers du col de l’utérus,….etc
(Catherine, 2013).
I .5.5.-Mode de vie
-Nutrition : Les mauvaises habitudes alimentaires (des aliments trop gras et trop sucrés)
peuvent provoquer des cancers colliques… (Johanne et al., 2002).
-L’activité physique : L’absence de l’activité physique peut également provoquer le cancer
(Johanne et al., 2002).
8
Chapitre I : Généralité sur le cancer
I .6.-Traitements
On distingue trois grandes disciplines de traitement fréquent dans le monde ; on distingue :
I .6.1.- chirurgie
La chirurgie est une opération qui consiste à enlever une tumeur en tout ou en partie. En
effet, selon le type de cancer et l’endroit où la tumeur est située (Johanne et al., 2002), cette
exérèse large destinée à ne laisser localement aucune cellule cancéreuse est la condition
essentielle de la guérison (Anne et al., 2009).
I .6.2.-radiothérapie
C’est
un traitement locorégional des cancers. Elle consiste à utiliser des rayonnements
pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. L’irradiation a
pour but de détruire les cellules cancéreuses tout en préservant le mieux possible les tissus
sains et les organes avoisinants (INCA, 2009).
I .6.3.-traitements médicaux
I.6.3.1.-chimiothérapie
La chimiothérapie a pour but de détruire les cellules cancéreuses. Elle a souvent aussi
un effet sur certaines cellules saines. La chimiothérapie s’administre en général par voie intraveineuse. Elle est effectuée le plus souvent toutes les 3 à 4 semaines. Elle ne nécessite pas
obligatoirement une hospitalisation ; Sa durée dépend de son efficacité et de la tolérance de
l’organisme (IGR, 2008).
I .6.3.2.-Hormonothérapie
L’hormonothérapie est possible quand la tumeur est sensible aux hormones ; dont les
cellules tumorales possèdent en surface les récepteurs à une hormone donnée ; cela concerne
surtout les cancer du sein, de prostate et du l’utérus (Anne et al., 2009) .
I.6.3.3.-Immunothérapie
Traitement d'un cancer par stimulation du système immunitaire. Actuellement, on
connaît trois grands types de traitement immunothérapie anticancéreuse : l'administration de
cytokines, l'immunothérapie cellulaire et le recours aux anticorps monoclonaux (Yves et al.,
2006).
9
Chapitre I : Généralité sur le cancer
I .6.4.-Effets secondaires des traitements fréquents (chimio et
radiothérapie)
Le traitement le plus répondu anti cancer est la chimiothérapie qui a plusieurs effets
secondaires indésirables ; on peut les citer comme suit:
- Diarrhée ou constipation
- Sécheresse de la bouche, aphtes
- Chute des cheveux
- fatigue , Douleurs
- Vomissements et nausées...
- Saignements anormaux des gencives lors du brossage des dents
- Apparition inhabituelle de bleus, de petites taches mauves ou rouges sur la peau
- La présence de sang dans les urines
- Diminution des globules rouges ,ce qui cause l’anémie
- Diminution des plaquettes qui permettent au sang de coaguler ;ce qui conduit à une
thrombopénie (Oliviers et Bernard, 2013 ).
En plus de la radiothérapie et de ses effets secondaires :
- La fatigue
- Les troubles sexuels
- Une réaction inflammatoire
- Au niveau de la peau : Une rougeur de la peau au niveau de la zone irradiée. (Érythème
cutané)
- Au niveau de la tête : Une radiothérapie au niveau de la tête ou du cerveau peut provoquer
des maux de tête (céphalées), accompagnés parfois de nausées et de vomissements.
- Au niveau du thorax : L’œsophage et la trachée peuvent être irrités lors d’une radiothérapie
du thorax (INCA, 2009).
Les traitements modernes anti cancer sont basés principalement sur la chirurgie, La
radiothérapie, l’immunothérapie et l’hormonothérapie, qui ont chacune leur place respective
dans les protocoles de traitements. Et la chimiothérapie qui est la plus utilisée dans les cancers
du sang (leucémies, lymphomes) mais aussi dans les tumeurs solides.
Sans oublier que ces traitements ont des effets secondaires indésirables pour le patient, ce qui
à pousser les chercheures à résoudre ce problème par la phytothérapie qui utilise l'action des
plantes médicinales et qui consiste à traiter certaines pathologies à l'aide de plantes.
10
Chapitre II : curcumine anti cancer
II .1.- Définition de la Phytothérapie
La phytothérapie (de grec phyto: plante, et thérapie: soin) (Marie et Jean., 2008) est
une méthode qui utilise l'action des extraits de plantes et les principes actifs naturels(Daniel et
al., 2005) et qui consiste à traiter certaines pathologies par l’utilisation des plantes ou
certaines de leurs parties comme les racines, les tiges ou les feuilles [II], pour soigner les
différents maux dont nous pouvons être victime Elle pouvant intervenir à toutes les étapes de
la maladie cancéreuse (Marie et Jean., 2008).
II .2.-Principe actif
Un Principe actif d'une plante médicinale est un produit pur chimiquement, qui a des
propriétés physique, chimiques et pharmacologique de la plante (Cattier et al., 2007). Il est
présent en quantité extrêmement faible [III].
Il est intéressant de noter que bon nombre des produits utilisés en chimiothérapie sont issus de
plantes comme le taxol (paclitaxel) qui provient de l’écorce de l’if du pacifique (Taxus
brevifolia), ou encore la pervenche de Madagascar (catharanthus roseus), le podophylle
(podophyllum peltatum) et le Campotheca acuminata (Luc B, 2011).
Dans notre synthèse on va s’intéresser à la plante Curcuma Longa pour ses propriétés
thérapeutiques et son rôle anticancéreux dû à la présence des polyphénoles tel les
curcuminoïdes.
Comment ce principe actif guérit –il le cancer ? Et par quel mécanisme ?
11
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.3.-Curcuma longa
II.3.1.-Description botanique
Curcuma longa L (curcum) est une plante vivace atteignant un mètre ; Les rhizomes
principaux sont de forme ovoïde, Epais, écailleux, se ridant par dessiccation. Ces rhizomes
sont d’une couleur jaune orangé en section, gris brunâtre en surface. Une odeur aromatique se
dégage après section du rhizome (Delaveau, 1987).
Ses feuilles sont très longues, oblongues à elliptiques, engainantes (Boullard, 2001).
Les gaines des feuilles forment une pseudotige courte, les limbes sont vert foncé au-dessus,
vert très clair en dessous, criblés de points translucides. L’inflorescence constituée d’un épi
cylindrique atteignant 20 cm de long. Celui-ci est formé de bractées imbriquées vert foncé et
stériles, à l’aisselle desquelles naissent les fleurs blanches ou jaunâtres, une pour chaque
bractée (Boullard, 2001).
II.3.2.-Classification
Classe :
Liliopsida
Subclasse : Commelinids
Ordre :
Zingiberales
Famille :
Zingiberaceae
Genre :
Curcuma
Espèce :
Curcuma longa
(Anil et al., 2011).
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Chapitre II : curcumine anti cancer
Figure 3- Illustrations de Curcuma Longa, la plante d'où est extrait le curcuma, de sa racine et
de l'épice. Le curcuma provient d'une plante herbacée rhizomateuse de la famille des
Zingiberaceaes (illustration de gauche). Son rhizome (illustration en haut à droite) est séché et
réduit en poudre pour donner le curcuma (illustration du bas à droite) (Perry, 2008).
13
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.3.3.-Composition chimique
Pour 100 g de partie comestible, la poudre de curcuma contient approximativement :
Par distillation à la vapeur d’eau, les rhizomes produisent 2 à 7% d'huile essentielle, qui
est rouge orangé et légèrement fluorescente. Ses constituants principaux sont un
sesquiterpène, le zingiberène (25%) et ses dérivés cétoniques : la turmérone (35%) et l'arturmérone (dehydroturmérone) (12%) (Figure 4).
L'huile essentielle de curcuma se compose également en petites quantités de
monoterpènes Oxygènes, associes à de petites quantités de sesquiterpènes hydrocarbonées et
de monoterpènes hydrocarbonées. La contribution relative de chaque composant à l'arome et à
la flaveur est mal connue. L'arome de l'huile essentielle distillée à la vapeur est différent de
celui de l'épice, ce qui serait du pense-t-on à la formation d'artefacts lors de la distillation
(Jansen et al ., 2005) ;(Christelle, 2010).
Figure 4- Structure chimique des principaux constituants de l’huile essentielle de curcuma
(Dohare et al., 2008).
L'extraction du rhizome à l'alcool éthylique, à l'acétone ou au chlorure de méthylène
donne 6à 10% d'oléorésine, qui contient 35 à 45% de curcumine et de ses dérivés, la
déméthoxycurcurmine et la bisdéméthoxycurcumine, connues sous le nom collectif de
curcuminoïdes. Ces composés donnent au curcuma sa couleur jaune orangé, alors que l'huile
essentielle lui confère son arôme et sa flaveur typiques (Jansen et al., 2005).
14
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.3.4.-Polyphénoles de la curcumine et son action anticancéreuse
De nombreuses études épidémiologiques ont montré que la consommation de certaines
épices était associée à une baisse importante du risque de développer le cancer (Dorai et al .,
2004). Cette action anticancéreuse est due à la présence de composés phytochimiques tels que
les composés sulfurés, les terpènes, les saponines (Dorai et al., 2004; Sharma et al., 1994)
et les Polyphénoles (curcuminoïdes, flavonoïdes et catéchines).
Les Polyphénoles sont des composés comprenant une ou plusieurs fonctions phénoles qui
est classés en quatre familles principales: les acides phénoliques, les lignanes, les stilbènes
et les flavonoïdes .Ces derniers sont les Polyphénoles les plus abondants de notre
alimentation, ils sont habituellement sous-divisés en 7 classes : les flavones, les flavonols, les
flavanols, les isoflavones, les flavanones, les anthocyanes et les proanthocyanidines ou
tannins condensés (NACRE, 2003).
Les flavonoïdes ont une activité anti-oxydante élevée et pourrait ainsi jouer un rôle dans
la prévention du Cancer ils présentent d’autres activités anticancéreuses comme la capacité
d’inhiber les processus de nitrosation, la modulation du système de détoxication des
xénobiotiques, le piégeage des formes actives des cancérogènes et l’inhibition de la
promotion tumorale et de la prolifération cellulaire (NACRE., 2003).
Figure 5- L’effet suppresseur des flavonoïdes sur les étapes de la cancérogénèse
(Tabart, 2001).
Figure 5- L’effet suppresseur des flavonoïdes sur les étapes de la cancérogénèse
.(Tabart, 2001)
15
Chapitre II : curcumine anti cancer
Figure 6- les différentes sous classes des flavonoïdes (Priya et al ., 2013).
16
Chapitre II : curcumine anti cancer
La plante étudiée qui a fait l’objet de notre étude est caractérisé par son principe actif
qui est la curcumine qu’on va essayer de traiter en détaille dans la partie suivante :
II.4.-Curcumine
II.4.1.-Définition
La curcumine est un polyphénole hydrophobe dérivé du safran des indes : le rhizome de
l'herbe Curcuma. Chimiquement, c'est une tautomère cétonique-enol insaturé (généralement
appelé diferuloylmethane). Traditionnellement, safran des indes a été employé dans des
préparations thérapeutiques pour différents maux dans différents régions du monde. Des
nombreux effets Thérapeutique de curcumin (turmeric) ont été confirmés par recherche
scientifique moderne (Preetha et al ., 2008).
La curcumine disponible dans le commerce n'est pas une curcumine pure, mais plutôt est
un mélange de la curcumine (approximativement 77%), du demethoxycurcumin
(approximativement 18%) et du bisdemethoxycurcumin (Approximativement 5%) (Basnet
et al ., 2010).
A
B
C
Figure 7- Structures chimiques des curcuminoïdes (Jayaprakasha et al ., 2006).
A : curcumine І: [1,7-bis (-hydroxy3-metoxyphényl)-1,6 heptadiène -3,5 dione] (ou
diféruloylméthane) est une molécule contenant deux noyaux phénoliques identiques séparés
par une courte chaîne d'hydrates de carbone. Sa structure est symétrique et contient deux
fonctions cétone, deux fonctions alcool et deux fonctions ethèr
B : curcumine ІІ: diméthoxycurcumine (une fonction éther de moins que la curcumine)
C : curcumine ІІІ: bisdiméthoxycurcumine (deux fonctions éther de moins que la curcumine)
17
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.4.2.-Propriétés :
La Curcumine est un composé insoluble dans l'eau et l’ethèr (Perry, 2008), mais se
dissout bien dans l'éthanol, le diméthylsulfoxyde, et d'autres dissolvants organiques.
Le poids moléculaire de curcumine est 368.37 Da et le point de fusion est 183 C. Il
montre un maximum spectrophotométrique absorption (λ maximum) à 450 nm en méthanol
(Prasad et al., 1997) Fluorescence de la curcumine s’absorbe la lumière à 524 nm en
acétonitrile et à 549 nm en éthanol (Chignell et al., 1994).
A Ph acide et neutre; la curcumine se comporte comme un donneur de protons. A ph
basique elle est instable et comporte comme un donneur d’électron à l’origine de ses
propriétés anti-oxydantes.
La couleur de la curcumine est jaune brillante à ph acide et rouge à ph alcalin. La
curcumine existe sous forme énolique et β-dicétonique (figure 09). Le fait que la forme
énolique prédomine en solution a un important rapport avec la capacité de la curcumine à
capter les radicaux libres (Shen, 2007).
Figure 8- structure des conformations de la curcumine (Itokawa et al., 2008).
La curcumine subit la dégradation rapide dans la solution tampon de phosphate et les
médias sans sérum, c.-à-d., 90% dans un délai de 30 minutes (Wangs et al., 1997).Dans des
médias sérum-contenants (de 10%) et le sang humain, la curcumine est plus stable à la
dégradation 20% est dégradé en 1 heure, et environ 50% après 8 heures. Ses produits de
dégradation sont trans -6-(4 ′ - hydroxy-3 ′ - methoxyphenyl)-2,4-dioxo-5- hexénal et
vanilline, acide férulique, et méthane de feruloyl (Wangs et al., 1997).
18
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.4.3.-Effets de la curcumine sur les cellules cancéreuses
II.4.3.1.-Exemple de glioblastomes
D’après les expériences de Perry Marie Claude (2008):
La curcumine était capable d'inhiber la croissance de cellules de glioblastomes en
fonction de la concentration.
La curcumine à des concentrations de l'ordre du micro mol, empêchait la croissance de
cellules de gliomes. La concentration nécessaire pour inhiber 50% de la prolifération
cellulaire a été évaluée, lors à 11,6 ± 0,7M. Selon plusieurs études, cette IC50 est semblable
aux concentrations nécessaires pour inhiber la croissance d'autres lignées cancéreuses. En
effet, des travaux ont montré que l'IC50 pour les cellules cancéreuses du poumon était de 18M
(Zhang et Wu., 2004), pour celles du sein elle se situait entre 4 et 18M (Perry, 2008), pour
celles de la bouche l'IC50 était de 10M (Elattar et al., 2000), pour celles de la peau elle était
de 4M (Martin et al., 2003), alors que pour les cellules cancéreuses rénales l'IC50 était de
12M (Martin et al., 2003).
Un traitement prolongé avec la curcumine pourrait permettre d'inhiber la prolifération
des cellules endothéliales, leur migration et leur différentiation (Perry, 2008). Tel qu'il a été
mentionné, ces trois processus sont des étapes essentielles à la formation de nouveaux
vaisseaux sanguins (Yance et al., 2006).
19
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.4.3.1.1.-Effets de la curcumine sur le développement des glioblastomes in
vivo
Après avoir montré que la curcumine inhibait la croissance de gliomes in vitro et qu'il
était capable de traverser la BHE. Elle était capable de ralentir la croissance tumorale avant et
après l'établissement du cancer. La curcumine avait un effet bénéfique sur la survie des
animaux. Le modèle animal de tumeur cérébrale implantée en intracrânien utilisé lors de ses
expériences est extrêmement résistant à la chimiothérapie et se développe très rapidement. La
durée de survie moyenne des souris malades non-traitées est de 20,9 jours. En administrant la
curcumine sous forme d'injection intrapéritonéale, elles survivent jusqu'à 23,4 jours (Perry,
2008).
D'autres études ont montré l'effet inhibiteur de la curcumine sur le développement de
différentes tumeurs in vivo. En effet, dans des modèles murins, ils ont démontré que la
curcumine inhibait la carcinogenèse de la peau, des lymphomes, des leucémies, du préestomac, du colon et du foie. Ces études montrent que la curcumine a un effet chimiopréventif
sur le développement du cancer. L’effet anti-tumoral de la curcumine était évident même
lorsqu'il était administré après que la tumeur ait commencé à croître. Seulement quelques
études ont rapporté un effet anti-tumoral pour la curcumine lorsqu'elle était administrée
comme agent thérapeutique (Perry, 2008).
20
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.4.4.- molécules ciblées par curcumine au cours de l’inhibition
II.4.4.1.- glycoprotéine-P
La glycoprotéine-P est une protéine transmembranaire liant l'ATP ; c’est un membre de
la famille des transporteurs ABC. Elle est produite par les gènes MDR. Chez l'homme, on
retrouve deux isoformes de cette protéine (MDR1 et MDR2) ; L’isoforme MDR1impliqué
dans le phénotype de résistance pléiotropique aux médicaments est également appelé P-gp.
Parmi les substrats de la P-gp ; Les agents anti-cancéreux (vinblastine, étoposide,
doxorubicine, etc.), Les inhibiteurs des canaux calciques, les hormones, les stéroïdes, les
immunosuppresseurs, les inhibiteurs de protéases, les antihistaminiques, les antibiotiques, les
détergents, les cytokines, les antifongiques et autres. Ces substrats de la P-gp qui possèdent
diverses structures et fonctions sont généralement hydrophobiques et d'origine naturelle.
La P-gp est présente au niveau de la barrière hémato-encéphalique, des reins, des
glandes surrénales, des poumons, du foie, de l'intestin et de la barrière placentaire. Elle y joue
un rôle de protection et de détoxification cellulaire contre les composés amphiphiles.
La P-gp est aussi exprimée par les cellules cancéreuses leur conférant le phénotype
MDR. En agissant comme une pompe transmembranaire, la P-gp empêche les médicaments
de s'accumuler à l'intérieur des cellules tumorales en transportant ceux-ci à l'extérieur de la
cellule. Elle diminue ainsi grandement l'efficacité des traitements de chimiothérapie en
réduisant la cytotoxicité des agents utilisés. Le phénotype MDR permet aux cellules
cancéreuses de devenir résistantes, non seulement aux médicaments auxquels elles sont
exposées, mais également à tous les substrats de la P-gp (Perry, 2008).
la curcumine inhibe l’expression du gène MDR-1, augmentant ainsi la sensibilité des
cellules tumorales à la chimiothérapie (Benkoussa et al., 2002) ( Bharti et al., 2003).
21
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.4.4.2.- protéine HER2
La protéine HER2 est codé par un proto-oncogène appelé HER2/neu. Il est spécifié neu
en raison de la conséquence qu’amène sa mutation. Le gène est fréquemment amplifié dans
certains cancers.
Cette protéine appartient à la famille HER. Cette famille de récepteurs est très conservée
dans les espèces, signalant un rôle biologique très important. Ce sont des protéines
transmembranaires avec un domaine extracellulaire et un domaine cytoplasmique. Ces
récepteurs sont sensibles à des ligands qui sont des substrats spécifiques Stimulés, ces
récepteurs peuvent activer une cascade de réactions commandées par une enzyme : la tyrosine
kinase (figure 9).
Ils sont impliqués dans les mécanismes de signalisation intracellulaire contrôlant la
croissance, la survie, l’adhésion, la migration ainsi que la différenciation de la cellule.
Le fait que la protéine HER-2 est l’élément déclencheur d’une cascade de réactions
biologiques fait d’elle l’origine de la prolifération cellulaire (Christelle, 2010).
Figure 9- Caractéristiques des membres de la famille HER, d’après (Christelle, 2010).
La curcumine a montré qu’elle peut réduire l’activité de HER2/neu et réduit le nombre
de protéines HER2/neu dans les cellules en provoquant leur dégradation, ce qui explique son
rôle antiprolifératif (Jung et al., 2007).
22
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.4.4.3.- MRP 1 et 2
Les MRP1 et 2 sont des transporteurs ABC humains tout comme la P-gp, capables
d’exporter de la cellule une grande variété de substrats dont différents agents anti-cancéreux
(Perry, 2008).
Dans une étude (Earwae et al., 2006), la curcumine a inhibé le transporteur MRP 1 ;
Ainsi, la curcumine, en diminuant l’efflux des substrats des MRP, assure le maintien des
substances dans les cellules. Ce qui présente un grand intérêt dans le domaine de la
chimiothérapie (Wortelboer et al., 2003).
II.4.4.4.- CD 13/aminopeptidase N
La CD13 a d’abord été décrite comme un marqueur des cellules hématopoïétiques
d’origine myéloïde mais son expression a ensuite été rapportée sur des cellules et des tissus
non hématopoïétiques comme les fibroblastes, les cellules du cerveau, les cellules épithéliales
du foie, du rein et de l’intestin.
De plus, une surexpression de CD13 peut être détectée dans un grand nombre de
tumeurs solides, incluant les mélanomes. Des observations ont été faites par rapport au rôle de
CD13 dans les malignités. Par exemple, dans des cellules de mélanome, CD13 peut agir
comme une molécule d’adhésion et favorise le contact de cellule à cellule. Dans les
carcinomes de cellules rénales, les fibrosarcomes et les cellules de mélanome, CD13 facilite
l’invasion en dégradant la matrice extracellulaire. Enfin CD13 est impliquée dans
l’angiogenèse tumorale, puisque CD13 est présente sur les cellules endothéliales tumorales et
non sur les vaisseaux sanguins existants des tissus normaux.
Dans les cellules endothéliales, l’expression de CD13 est lancée en réponse à des
facteurs influençant le microenvironnement de la tumeur comme l’hypoxie et la présence de
facteurs de croissance angiogéniques comme le bFGF, le VEGF, le TNF-ƒ IGF-1 (Fontijn et
al., 2006).
La curcumine se lie irréversiblement à l’enzyme CD13/aminopeptidase N et inhibe
l’invasion tumorale et l’angiogenèse (Kobel, 2006).
23
Chapitre II : curcumine anti cancer
II.4.4.5.- Curcumine inhibe l’activation des facteurs de transcription
Les facteurs de transcription sont des protéines intracellulaires à destinée intranucléaire
et ayant pour fonction le contrôle (soit positif ou activateur, soit négatif ou inhibiteur) de la
transcription des gènes. Contrairement à la diversité moléculaire des signaux extracellulaires,
les facteurs de transcription connus sont relativement peu nombreux. Ces facteurs de
transcription régulent l’expression de gènes impliqués dans la tumorogenèse, l’inflammation,
la survie et la prolifération cellulaires, l’invasion tumorale et l’angiogenèse.
La curcumine est un puissant modulateur de l’activation de nombreux facteurs de
transcription incluant le système NF-κB, le complexe AP-1, les protéines STAT, le PPAR-γ et
la β-caténine (Shishodia et al., 2006).
D’autres ont montré que la curcumine arrête la croissance cellulaire à la phase G2/M et
induit l’apoptose dans des cellules humaines de mélanome en inhibant le NF-κB et donc la
déplétion de l’oxyde nitrique endogène. Elle a inhibé l’activation de la MAPK induite par les
lipopolysaccharides et la translocation de NF-κB dans des cellules dendritiques (Aggarwal et
al., 2006).
Figure 10-cycle cellulaire et son contrôle (Gaurisankar et al., 2008).
24
Conclusion
Les plantes médicinales de la phytothérapie permettent d’aborder les traitements de
façon plus globale et moins agressive en éliminant la plupart des effets secondaires. La plante
a une composition très complexes, les centaines de substances qui les composent participent
ensemble à l’effet la synergie de tous ses constituants qui confère à la plante tous ses effets
thérapeutiques.
Les plantes médicinales et les médicaments de la phytothérapie ne présentent pas ou
très peu: Un risque de surdosage ; de toxicité ; de contre indications ; d’associations
dangereuses.
Ces dernières années l’intérêt de la phytothérapie a augmenté. Aujourd'hui, son efficacité
prouvée et ses bienfaits incontestables pour notre santé ont permis à la phytothérapie d'entrer
dans notre vie de tous les jours.
Ainsi, de nos jours, une grande question se pose dans le milieu de la médecine: la
phytothérapie pourrait-elle remplacer la médecine classique?
La médecine moderne et alternative chacune a sa place dans la médecine actuelle, les
deux sont finalement nécessaires et sont complémentaires.
Les plantes médicinales restent toujours la source fiable des Principes actifs connus par
leurs propriétés thérapeutiques, notre travail permet de statuer sur l'effet potentiel de la
curcumine issus de la plante Curcuma longa sur la cancérogènes.
L’étude bibliographique a montré que Curcuma longa a été reconnue depuis longtemps
en médecine populaire peut agir par son Principe actif (curcumine) dans le traitement des
plusieurs maladies telle que le cancer. Des nombreux effets Thérapeutiques de curcumine
(turmeric) ont été confirmés par des recherches scientifiques tel que La capacité de
prévention contre de nombreux cancers, dont celui du poumon, du colon, de l’estomac, du
foie, de la peau, du sein, de la prostate, de l’œsophage, etc.
De plus, des résultats obtenus in vivo et in vitro indiquent que la curcumine rend les
cellules cancéreuses plus sensibles aux traitements de certaines chimiothérapies. Grace à leur
effet sur le MDR-1. Comme elle peut réduire l'activité de HER2/neu ce qui explique son rôle
antiprolifératif.
25
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Résume
Le cancer est un problème majeur de santé publique dans le monde .En Algérie le taux de mortalité par le cancer
représente 12% du nombre totale des maladies. Les traitements conventionnelles
(chimiothérapie, radiothérapie,
immunothérapie…..) ont plusieurs effets secondaires telle que (la chute de cheveux, la nausée, l'anémie, fatigue,
douleurs……….) Ceux –ci oriente les chercheurs vers le traitement naturelle ce qu’on appelle la médecine alternative.
Les extraits naturels issus du Curcuma longa (Zingiberaceae) contiennent une variété de composés phénoliques
auxquelles on attribue un pouvoir inhibiteur des tumeurs dû à des capacités anti oxydantes (anticancéreux) de ces extraits.
La consommation de curcuma est associée à une baisse importante du risque de développer de cancer ; Cette action anti-
Abstract :
cancéreuse est due à la présence des composés phytochimiques tels que les Polyphénoles (curcuminoïdes).
Mots clés : cancer, traitements conventionnelles, effets secondaires, médecine alternative, Curcuma longa, anticancéreux,
curcuminoïdes.
Abstract :
Cancer is a major problem of public health in the world. En Algeria the death rate by cancer accounts for 12% of the
number total of the diseases. The treatments conventional (chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy....) have several
side effects such as (the fall of hair, nausea, Anemia, Tires, Pains..........)Those
directs the researchers
towards the
:‫اﻟﻤﻠﺨﺺ‬
treatment natural what is called the alternative medicine.
The natural extracts resulting from Curcuma longa (Zingiberacee) contain a variety of phenolic compounds to which one
allots an inhibiting capacity of the tumors due to oxidizing anti capacities (anti-cancer) of these extracts. The consumption
of curcuma is associated a fall significant of the risk to develop cancer; this anti-cancer action is due to the presence of the
compounds phytochimic such as Polyphénoles (curcuminoïds).
Key words: cancer, conventional treatments, several side effects, alternative medicine, Curcuma longa, anti-cancer,
curcuminoïds.
:‫اﻟﻤﻠﺨﺺ‬
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