Les nouveaux anticoagulants oraux anti IIa, anti Xa

Les nouveaux
anticoagulants oraux
anti IIa, anti Xa
Dr F Volot
CRTH- Centre de
Coagulopathie Département
de maladie thromboembolique
Dijon
Conflits d intérêt
¡  Baxter
¡  Bayer
¡  CSL
Behring
¡  LFB
¡  Novonordisk
¡  Pfizer
BMS
The antithrombotic pipeline is heavy of novel agents
Anticoagulants
1.
2.
3.
4.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Idraparinux
Anticoagulants
Dabigatran
ART-123
Tifacogin
SR-123781
29
28
AZD-0837
27
MCC-977
26
25
23
SSR-182289
24
TGN-255
22
21
Odiparcil
TTP-889
20
rNAPc2
19
YM-150
17
18
16
DX-9065a
15
14
Rivaroxaban
13
12
11
XRP-0673 (otamixaban)
10
9
Apixaban (BMS)
6
8
7
LY-517717
DU-176b
5
4
TGN-167
3
2
AVE-5026
1
SCH-530348
KFA-1982
EMD-503962
Oral
Parenteral
SSR-126517
Oral heparins
ARC-183
Antiplatelets
12
11
9
8
Phase I
10
7
Phase II
5
6
2
4
3
1
Phase III
Antiplatelets
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Prasugrel (CS-747)
Ecraprost
S-18886
NCX-4016
AZD-6140
Cangrelor
NM-702
Liprostin
INS-50589
CLB-1309
Xemilofiban
SL-650472
Oral
Parenteral
From Bengt Eriksson
Les nouveaux anticoagulants oraux
¡  Molécules
¡  Petite
¡  Pas
de synthèse chimique
taille
de cofacteur
¡  Inhibition
des facteurs cibles Xa et IIa
libres et liés
Mode d’action des anticoagulants
ORAL
DIRECT
PARENTERAL
INDIRECT
TF/VIIa
AVK inhibent la synthèse hépatique de plusieurs
facteurs de coagulation
X
IX
VIIIa
Va
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
IXa
AT
Fondaparinux
Xa
AT
II
Ximelagatran
Dabigatran
LMWH
AT UFH
IIa
Fibrinogen
Fibrin
Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.
5
Les nouveaux anticoagulants oraux
Agent
Classe
Firme
½ vie
Dabigatran
Pradaxa®
Boehhringer
-Ingelheim
14-17h
6-8% →
prodrogue
80% rein
20% foie
2- 4h
Bayer/
Johnson and
Johnson
7-13h
> 80%
33% rein
(inchangée)
33% rein
(métabolites
inactifs) ,
33% foie
2- 4h
BMS/Pfizer
10-14h
60%
25% rein
1-3h
Biodisponibilité
Elimination
Pic (C max)
Anti IIa
Rivaroxaban
Xarelto®
Anti Xa
Apixaban
Eliquis®
Anti Xa
Les nouveaux anticoagulants oraux
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Efficaces, faciles d utilisation
Délai d action rapide
Modifications des pratiques
Pas d interaction avec l alimentation
Pas de surveillance biologique simple spécifique
Bénéfice / risque établi pour patients des essais
Observance ?
Coût médico-économique ?
Pas d antidote spécifique disponible
Critères d éligibilité pour nouveaux ACO
¡ 
Vérifier avant toute prescription :
l 
l 
l 
l 
l 
l 
l 
l 
L indication respectée : respect AMM
NFS, plaquettes, ASAT, ALAT, TP, TCA
Clairance créatinine (selon Cockroft et Gault)
Vérifier les interactions médicamenteuses
L absence d atteinte hépatique connue
L absence d état de grossesse ou d allaitement
L absence de saignement actif (digestif…++)
L absence de troubles cognitifs chez le patient
Les nouveaux anticoagulants oraux :
indications
Agent classe
Prévention ETEV
en chirurgie
orthopédique PTH,
PTG
Prévention des
AVC en cas de FA
non valvulaire
Traitement des
ETEV aigus /
chroniques
Dabigatran
Pradaxa®
Anti IIa
AMM, Utilisation
depuis fin 2008
Etude Rely
AMM, Utilisation
depuis été 2012
Etude Recover
AMM, Utilisation
depuis 2009
1cp à 10mg /j
pendant 10-14 j PTG
et 35 j pour PTH
Etude Rocket AF
AMM, Utilisation
depuis été 2012
Etude Einstein DVT :
AMM, Utilisation
depuis été 2012
AMM, Utilisation
depuis 2012
2.5 mg 2X/j pendant
10-14j pour PTG et
35j pour PTH
Etude Aristotle
Rivaroxaban
Xarelto®
Anti Xa
Apixaban
Eliquis®
Anti Xa
J0 1 gélule de 110 mg ou
1 gélule de 75 mg (si
>75 ans, IR modérée
petit poids) puis 2
gélules/j à 110 mg cas
général ou 2 gélules/j à
75 mg cas particuliers
Etude Einstein EP
Etude Amplify
Eude Amplify Ext
Pradaxa® en pratique dans la FA
¡ 
¡ 
Prévention de l accident vasculaire cérébral (AVC) et de
l embolie systémique chez les patients adultes avec FA
non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de
risque : insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA
classe II ou plus ), HTA, âge ≥ 75 ans, âge ≥65 ans
associé à diabète, coronaropathie ou HTA
Patients ≥ 80 ans, patients à risque hémorragique accru,
patients entre 75 et 80 ans avec risque TE faible, mais
hémorragique accru, patients sous verapamil, patients
avec gastrite, œsophagite ou RGO
l 
¡ 
1 gélule de 110 mg x2/j pendant les repas
Autres patients
l 
1 gélule de 150 mg x2/j pendant les repas
Xarelto® en pratique dans la FA
¡ 
¡ 
Prévention des accidents vasculaires cérébraux
(AVC) et des embolies systémiques chez les
patients avec FA non valvulaire et présentant
un ou plusieurs facteurs de risque : insuffisance
cardiaque congestive, HTA, âge ≥ 75 ans,
diabète, ATCD AVC ou AIT
1 prise /jour
l 
l 
20 mg 1 prise /j pendant les repas
15 mg 1 prise/j pendant les repas quand clairance
créatinine entre 30 et 49 ml/min
Xarelto® en pratique dans la TVP
¡ 
¡ 
¡ 
Traitement des thromboses veineuses
profondes (TVP) et prévention des récidives
sous forme de TVP et EP suite à une TVP aiguë
chez l adulte
De J1 à J21 : Xarelto® 15 mg 2 prises/j
pendant les repas
De J22 et suivants : 1 seule prise par jour de
20mg (si clairance créatinine ≥50mL/min, si
insuffisance rénale modérée posologie réduite à
15mg/j) pendant 3, 6 ou 12 mois
Tests d hémostase et nouveaux
anticoagulants oraux (NACO)
¡ 
¡ 
Pas de suivi biologique de routine +++
Mais perturbation de nombreux tests en
fonction du délai entre prise du comprimé et
prélèvement, du réactif utilisé, et variabilité
interindividuelle importante
l 
l 
l 
¡ 
Allongement TCA, TQ variable
Interférence dans la mesure des facteurs de
coagulation (FII, FV, FVII, FX), (FVIII, FIX, FXI, FXII)
Interférence dans la mesure de certains paramètres
du bilan de thrombophilie
Interprétation délicate des tests sous NACO
Tests de laboratoires affectés par les nouveaux
ACO mais impropres à leur surveillance
Dabigatran :
Pradaxa®
Allongement
temps de Quick
+
Rivaroxaban :
Xarelto®
++
Allongement
TCA
++
+
Fibrinogène
↘
-
Temps de
thrombine
++
-
Anti Xa
-
++
Anti IIa
++
-
Tests spécifiques pour les NACO
¡ 
¡ 
¡ 
Anti IIa direct (Dabigatran)
Temps de thrombine
modifié pour surveillance
des antithrombines
(Hirudine, Argatroban,
Dabigatran), temps de
coagulation converti en
concentration par rapport à
une calibration (ng/ml)
Pas de seuil hémostatique
défini
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Anti Xa direct
(Rivaroxaban, Apixaban)
Sensible linéaire dans le
domaine de mesure
expression en ng/ml
Calibration par plasmas
surchargés en Rivaroxaban ou
Apixaban
Pas de seuil hémostatique
défini
Nouveaux anticoagulants oraux : interactions
médicamenteuses communes
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Antiplaquettaires : Clopidogrel, Prasugrel,
Ticagrelor
Antifongiques azolés : Ketaconazole,
Itraconazole…
Anticonvulsivants inducteurs : Carbamazépine,
Phénytoïne, Phénobarbital
Antibactériens : Rifampycine
Plante : Millepertuis
AINS
Aspirine
AFSSAPS avril 2012
Nouveaux anticoagulants oraux : interactions
médicamenteuses du Dabigatran
Substances
Risque
Niveau de
l interaction
Inhibiteurs P-gp :
Ciclosporine,
Tacrolimus,
Itraconazole,
Kétoconazole
↗ concentrations
plasmatiques du
Dabigatran
Contre indication
Inducteurs P-gp :
Anticonvulsivants
Carbamzépine,
Phénytoine,
Rifampycine
↘ concentrations
plasmatiques du
Dabigatran
Association
déconseillée
Inhibiteurs P-gp
Amiodarone,
Quinidine,
Vérapamil
↗ concentrations
plasmatiques du
Dabigatran
Précaution
d emploi
Nouveaux anticoagulants oraux : interactions
médicamenteuses du Rivaroxaban
Substances
Risque
Inhibiteurs
puissants CYT P
3A4 et de la P-gp :
Ritonavir, dérivés
azolés et
apparentés
↗ concentrations
plasmatiques du
Rivaroxaban
Inducteurs CYT
P3A4
Anticonvulsivants
Carbamazépine,
Phénytoine,
Rifampycine
↘ concentrations
plasmatiques du
Rivaroxaban
Niveau de
l interaction
Association
déconseillée
A prendre en
compte
Modalités de suivi des patients
¡ 
Surveiller :
l 
l 
l 
l 
Les signes cliniques hémorragiques : en particulier chez
sujets à risque (>75 ans, insuffisance rénale, poids <
50Kg, interactions médicamenteuses, pathologies avec
risque hémorragique)
Fonction rénale au moins une fois par an ou plus si sujets à
risque, si hypovolémie, déshydratation
Survenue de troubles gastro-intestinaux (dyspepsie,
diarrhée, nausées )
Niveau d anticoagulation dans certaines situations
¡ 
¡ 
Pas de test biologique de routine validé à ce jour
Tests dans labos spécialisés pour approcher le niveau
d anticoagulation si saignement, avant chirurgie ou geste,
surdosage, poids extrêmes, médicaments concomitants,
compliance
AFSSAPS avril 2012
¡  Proposition
de gestion des actes
invasifs ou chirurgies sous ACO
Propositions du GIHP, de l AFSSAPS pour chirurgies
et actes invasifs à faible risque hémorragique sous
ACO
¡ 
¡ 
¡ 
AVK pas interrompus dans ces cas
Avec les nouveaux ACO, en l absence d agent de
réversion validé → faire une courte fenêtre
thérapeutique
Arrêt de la prise médicamenteuse 24h avant le geste et
reprise 24h après
Sie ANNAFAR, 2011, 4601
AFSSAPS Avril 2012
Propositions du GIHP pour chirurgies et actes invasifs
à risque hémorragique élevé ou modéré sous ACO
¡ 
¡ 
¡ 
Durée de la fenêtre : arrêt à J-5, car sur base de
données de pharmacocinétique : fixation à 3 demi-vies
( 48h), la durée de suspension préopératoire
convenant à la majorité des patients
En l absence d agent de réversion validé : la
concentration résiduelle de sécurité = 0, pour actes à
fort risque hémorragique
TT identique au témoin, ou anti Xa <0.1U/mL, peut
affirmer que l objectif atteint
Modalités du relais si patient à risque thrombotique
élevé
¡ 
¡ 
J-5 : dernière prise Dabigatran, Rivaroxaban…
Relais par HBPM ou HNF : première dose
l 
l 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
12 h après l ACO si celui-ci administré 2 fois par jour
24 h après l ACO si celui-ci administré une fois par jour
Dernière administration HBPM : 24h avant la chirurgie, si
HNF : arrêt 12h avant la chirurgie
J0 : chirurgie
Reprise en postopératoire quand risque hémorragique
contrôlé : HNF, HBPM
Reprise ACO : 1ère dose 12h après dernière administration
sous cutanée d HBPM
Action très rapide des ACO → aucun chevauchement entre
traitement par héparine quel que soit la dose et ACO
AFSSAPS avril 2012
Propositions du GIHP pour chirurgies ou actes invasifs
non programmés sous ACO
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Connaitre l heure de la dernière prise
La chirurgie doit être retardée au maximum sans faire
« perdre de chance » au patient : 1 ou 2 demi-vies
d élimination du médicament
Si possible obtenir normalisation du TT, ou absence
d anti Xa détectable
Aucun « agent de réversion non spécifique » : CCP,
ACCP, Novoseven®…ne peut être recommandé à titre
préventif, en l absence de saignement. Ces agents ne
pourront être proposés qu en sauvetage, si
hémorragie non contrôlée par les moyens
habituels
¡  Propositions
de gestion des
hémorragies majeures sous
nouveaux ACO
Démarche pour l élaboration de ces
premières
propositions de gestion du
risque hémorragique
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Multidisciplinaire (hémostasiens, internistes, angiologues,
anesthésistes, urgentistes, pharmaciens…)
Données de la pharmacovigilance nationale
Données de la littérature sur d autres anticoagulants sans
antidote « spécifique » Mélagatran (anti II), Fondaparinux (anti X)
Données de la littérature in vivo, in vitro, peu nombreuses, petits
effectifs, le plus souvent chez des animaux : rats, lapins,
babouins…résultats d études équivoques apportant peu
d informations sur le produit à utiliser, sa dose. Très peu d études
chez l homme…
Prise en compte des toutes premières recommandations publiées
par certains pays ex : Nouvelle Zélande, Etats Unis…
But : anticiper le risque et y faire face car pour l instant pas
d expérience clinique, pas de recommandations publiées
CAT face à une hémorragie sévère
sous nouveaux ACO
¡ 
¡ 
Individualisée, type d ACO (anti IIa, anti Xa), en accord avec la
sévérité et la localisation de l hémorragie
En 1ère intention :
l 
l 
l 
l 
l 
l 
l 
l 
¡ 
Arrêt du traitement par ACO
Traitement symptomatique
Compression mécanique
Antifibrinolytiques
Charbon actif
Remplissage vasculaire
Hémostase chirurgicale
Transfusion de CGR
Selon le produit et la gravité de la symptomatologie
l 
l 
l 
l 
Administration de concentrés de complexe prothrombinique : PPSB
KanoKad®, Octaplex®, Confidex® ?
Transfusion de PFC ?
Dialyse
Concentré de complexe prothrombinique activé : Feiba®, rVIIa :
Novoseven®, ?
1 ères propositions « dijonnaises » de gestion
du risque hémorragique majeur sous ACO
¡ 
¡  Anti IIa : Dabigatran
Arrêt du médicament, maintenir
une bonne diurèse, compression
mécanique, remplissage
vasculaire, charbon actif si prise
< 2h, transfusion de CGR…
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Dialyse éventuelle, (PFC : 10 ml/
kg)
Mise en jeu du pronostic vital
Selon disponibilité CCP
Kanokad® : 40UI/Kg de FIX ou
Feiba ® : 30-40 UI Kg IV 2 UI/
Kg /min ou Novoseven® : 60-80
µg/Kg IV bolus à passer en 2 à 5
mn décision exceptionnelle au cas
par cas multidisciplinaire après
avis hémostase
¡ 
¡ 
¡ 
Anti Xa : Rivaroxaban…
Arrêt du médicament, maintenir une
bonne diurèse, compression
mécanique, remplissage vasculaire,
transfusion de CGR…
Non dialysable
CCP : Kanokad® : 40 UI/Kg de FIX
IV débit 2 ml/mn
En 2ème intention , si persistance d’un
saignement majeur après 2h, mettant
en jeu le pronostic vital :
Feiba® : 40 UI/kg (IV 2 UI/Kg/min)
ou selon disponibilité Novoseven® :
60-80 µg/Kg IV bolus à passer en 2 à
5 mn après avis hémostase
Messages clés
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
¡ 
Nouveaux ACO = alternative aux AVK, si
fluctuations de l INR hors des zones
thérapeutiques
Comme tout anticoagulant → association à un
risque hémorragique
Pas d antidote spécifique
Fonction rénale doit être évaluée avant la mise en
route et surveillée
Suivi au niveau européen PGR, suivi renforcé de
pharmacovigilance
ANSM juillet 2012
Messages clés
¡  Risque
de mésusage car :
Nouveauté
l  Dosages différents en fonction des indications en
traitement préventif ou curatif
l  Absence de surveillance biologique
l  Risques hémorragiques associés à l insuffisance
rénale, l âge, faible poids corporel
l  Élargissement possible des indications compte tenu
de leur facilité d emploi
l 
ANSM juillet 2012
Changement de traitement ?
¡  Pas
d argument pour changer le
traitement AVK en cas de :
INR stable sous AVK
l  Dyspepsie, gastrite, œsophagite, RGO
l  Insuffisance rénale sévère
l 
AFSSAPS Avril 2012
Conclusions (1)
¡ 
Molécules très prometteuses à utiliser avec prudence
si femme, atteinte de la fonction rénale, âge avancé,
petit poids < 50Kg, co-médication majorant le risque
hémorragique…
¡ 
Respect du bon usage du médicament +++
¡ 
Information des cliniciens, des biologistes +++
¡ 
Education des patients +++
Conclusions (2)
¡ 
Pas d antidote spécifique pour l instant mais…
l 
l 
¡ 
FXa non carboxylé , recombinant sans activité anticoagulante « leurre »?
Acm humanisé vis-à-vis du dabigatran ?
Pour la chirurgie réglée : utilisation et adaptation d un modèle « qui marche » celui de
l HAS pour les AVK
¡ 
Pour les urgences : chirurgie ou geste invasif→ « essayer d attendre » deux 1/2 vies
¡ 
Pour reverser l effet anticoagulant de ces nouvelles molécules on a quelques candidats…
basé sur des hypothèses, des études animales → extrapolation à faire avec la plus grande
prudence, très peu d études chez l homme : CCP, APCC, rFVIIa…. ?
¡ 
Pour la Bourgogne astreinte d hémostase joignable en cas d hémorragie majeure au
0380293314
¡ 
Déclaration des cas d hémorragie et de leur prise en charge à la pharmacovigilance :
mise à disposition d une fiche de gestion du risque hémorragique des nouveaux ACO