Questions / réponses rivaroxaban et thrombose veineuse

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JMV-354; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
Journal des Maladies Vasculaires (2012) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
MISE AU POINT
Questions — réponses sur l’utilisation du rivaroxaban
pour le traitement de la maladie thromboembolique
veineuse夽
Questions — answers on the use of rivaroxaban for the treatment of
venous thromboembolic disease
G. Pernod a,∗,1, A. Elias b,1, I. Gouin c,1, C. Gaillard d,1, P. Nguyen e,1,
P. Ouvry f,1, P. Sié g,1
a
Département de médecine vasculaire, UJF-Grenoble 1/CNRS TIMC-IMAG UMR 5525/Themas, CHU de Grenoble, BP 217,
38043 Grenoble cedex 9, France
b
Service de médecine vasculaire, centre hospitalier de Toulon, 83056 Toulon, France
c
Laboratoire d’hématologie/hémostase, groupe hospitalier Hôtel-Dieu-Cochin, 75181 Paris, France
d
Cabinet de médecine vasculaire, 80200 Péronne, France
e
Laboratoire d’hématologie/hémostase, CHU de Reims, 51092 Reims cedex, France
f
Cabinet de médecine vasculaire, 76200 Dieppe, France
g
Laboratoire d’hématologie/hémostase, CHU de Toulouse, 31059 Toulouse cedex 9, France
Reçu le 25 mai 2012 ; accepté le 21 septembre 2012
MOTS CLÉS
Rivaroxaban ;
Thrombose veineuse
profonde
Résumé Le rivaroxaban est un anticoagulant anti-Xa direct actif par voie orale. Son efficacité
et sa tolérance dans la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ont été évaluées dans le
cadre du programme de phase 3 « EINSTEIN », qui a consisté en trois essais thérapeutiques, l’un
dans le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) proximale, le deuxième dans le
traitement de l’embolie pulmonaire (EP) associée ou non à une TVP, le troisième en prévention
secondaire après une première phase de traitement de six mois minimum. Le rivaroxaban a
récemment obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France pour le traitement
des TVP symptomatiques et pour la prévention secondaire des récidives de MTEV. Ce rapport
fait le point sur l’utilisation pratique du rivaroxaban dans cette indication.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
夽
Relecteurs : N. Ajzenberg (laboratoire d’hématologie/hémostase, Paris), M.T. Barrellier (médecine vasculaire, Caen), A. Bura-Rivière
(médecine vasculaire, Toulouse), N. Falvo (médecine vasculaire, Dijon), A. Godier (anesthésie-réanimation, Paris), P. Lacroix (médecine vasculaire, Limoges), T. Lecompte (hématologie, Genève), G. Le Gal (médecine interne, Brest), E. de Maistre (laboratoire
d’hématologie/hémostase, Dijon), P. Morange (laboratoire d’hématologie/hémostase, Marseille), P. Mismetti (pharmacologie clinique, SaintÉtienne), I. Quéré (médecine vasculaire, Montpellier), M. Samama (anesthésie-réanimation, Paris), M.A. Sevestre (médecine vasculaire,
Amiens).
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (G. Pernod).
1 Sous l’égide de la Société française de médecine vasculaire (SFMV) et du groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose (GEHT).
0398-0499/$ – see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jmv.2012.09.003
Pour citer cet article : Pernod G, et al. Questions — réponses sur l’utilisation du rivaroxaban pour le traitement de la
maladie thromboembolique veineuse. J Mal Vasc (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jmv.2012.09.003
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2
G. Pernod et al.
KEYWORDS
Rivaroxaban;
Deep vein thrombosis
Summary Rivaroxaban is a direct oral anticoagulant targeting factor Xa. Efficacy and safety of
rivaroxaban were evaluated through the phase 3 EINSTEIN program, consisting in three clinical
trials regarding the treatment of deep vein thrombosis (EINSTEIN DVT), pulmonary embolism
(EINSTEIN PE), and in secondary prevention after a first episode of venous thromboembolic
disease (EISNTEIN EXT). Rivaroxaban was recently approved both by the European and the
French Health agencies for the treatment of DVT and prevention of deep vein thrombosis
recurrence. This report addresses the use of rivaroxaban in clinical practice in such indications.
© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
Le rivaroxaban est un anticoagulant anti-Xa direct actif par
voie orale. Son efficacité et sa tolérance dans la maladie
thromboembolique veineuse (MTEV) ont été évaluées dans
deux études de dose de phase 2, et dans le cadre du programme de phase 3 « EINSTEIN », qui a consisté en trois essais
thérapeutiques, l’un dans le traitement de la thrombose
veineuse profonde (TVP) proximale (EINSTEIN DVT) [1], le
deuxième dans le traitement de l’embolie pulmonaire (EP)
associée ou non à une TVP (EINSTEIN PE) [2], le troisième en
prévention secondaire après une première phase de traitement de six mois minimum (EINSTEIN-EXTEND) [1]. Dans les
programmes DVT et PE, le rivaroxaban s’est montré non inférieur à un traitement par antagoniste de la vitamine K (AVK),
et supérieur au placebo en prévention secondaire après les
six premiers mois de traitement anticoagulant.
Le rivaroxaban a récemment obtenu l’autorisation de
mise sur le marché (AMM) en France pour le traitement des
TVP symptomatiques et pour la prévention secondaire des
récidives de MTEV.
Ce rapport fait le point sur l’utilisation pratique du rivaroxaban dans cette indication.
Méthodes
Un panel de spécialistes de la Société française de médecine
vasculaire (SFMV) et du groupe d’étude sur l’hémostase et
la thrombose (GEHT) a été sollicité pour répondre à une ou
plusieurs des 12 questions débattues, au travers des données
de la littérature et du résumé des caractéristiques du produit libellant l’AMM. Après synthèse, une première version
du texte a été redistribuée à l’ensemble du groupe rédacteur, puis validée par un groupe de relecteurs indépendants
issus des mêmes sociétés savantes. En aucun cas il ne s’agit
de recommandations reposant sur une gradation d’études
à disposition, mais d’une approche pragmatique destinée à
éclairer les prescripteurs de cette nouvelle molécule.
Question 1 : quelles sont les données
pharmacologiques fondamentales du
rivaroxaban ?
Le rivaroxaban est un anticoagulant anti-Xa direct administrable per os. Le rivaroxaban est rapidement absorbé,
et les concentrations maximales sont obtenues deux à
quatre heures après la prise du comprimé (délai quasiment
identique à celui des héparines de bas poids moléculaire
[HBPM]). Sa biodisponibilité est élevée, de l’ordre de 80 %,
meilleure en cas d’absorption alimentaire associée ; il est
ainsi préférable de prendre le traitement au cours du
repas. Sa liaison aux protéines plasmatiques est élevée
(95 %), ce qui le rend non dialysable. Le rivaroxaban est
métabolisé pour deux tiers par le foie, et un tiers est
éliminé sous forme inchangée par le rein. Les métabolites n’ont pas d’activité sur la coagulation. Sa demi-vie
d’élimination est de huit à 13 h. L’élimination du rivaroxaban
est sous la dépendance d’un transporteur transmembranaire
d’efflux, la P-glycoprotéine (P-gp) et sous la dépendance
d’un métabolisme hépatique, essentiellement assuré par
l’isoenzyme 3A4 des cytochromes P-450 (CYP3A4). L’activité
de ces deux systèmes, P-gp et CYP3A4, peut être augmentée
par des médicaments inducteurs (entraînant une diminution des concentrations en rivaroxaban) ou réduite par des
médicaments inhibiteurs (entraînant une augmentation des
concentrations en rivaroxaban) Ces interactions médicamenteuses potentielles justifient des précautions d’emploi
(cf. infra) [3].
Question 2 : quelles sont les indications et
schémas thérapeutiques du rivaroxaban dans
le traitement des thromboses veineuses
profondes ?
Les indications actuelles du rivaroxaban dans la MTEV sont
« le traitement des TVP symptomatiques à la phase aiguë, et
la prévention des récidives de thrombose veineuse ou d’EP
après une TVP chez l’adulte ».
Pour ces indications, deux études de doses ont permis de
déterminer qu’un schéma d’administration en deux prises
par jour était a priori supérieur à un schéma en une prise
par jour pour les trois premières semaines de traitement [4]
alors que l’administration d’une dose quotidienne de 20 mg
était optimale au-delà des trois premières semaines [5]. Ces
données de phase 2 sont essentielles pour comprendre le
schéma posologique préconisé pour le rivaroxaban dans ces
indications, lequel doit être strictement respecté.
Ces données ont été confirmées et validées par les
résultats de deux essais cliniques randomisés. Le premier
(EINSTEIN DVT) [1] est un essai ouvert de non-infériorité,
ayant comparé le rivaroxaban par voie orale seul à dose fixe
(15 mg deux fois par jour pendant trois semaines, suivi de
20 mg une fois par jour) à un schéma conventionnel enoxaparine — AVK, pour une durée de trois, six ou 12 mois, chez
les patients ayant une thrombose veineuse aiguë proximale.
Le second essai (EINSTEIN Extension) [1], mené de manière
concomitante, est un essai en double insu, de supériorité,
ayant comparé le rivaroxaban (20 mg une fois par jour) à
un placebo pour une durée supplémentaire de six à 12 mois
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Rivaroxaban et thrombose veineuse profonde
TVP
proximale
Rivaroxaban
15 mg x 2 / j
pdt 21 j
Rivaroxaban
20 mg x 1/j
3 – 6 – 12 mois
Cl Ckr ≥ 50 ml/min
Rivaroxaban
15 mg x 2 / j
pdt 21 j
Rivaroxaban
15 mg x 1/j*
3 – 6 – 12 mois
Cl Ckr 30 - 49 ml/min
Figure 1 Schéma d’utilisation du rivaroxaban pour le traitement de la thrombose veineuse profonde, selon le libellé
d’AMM.
Schematic representation of use of rivaroxaban for the
treatment of deep vein thrombosis, according to the label instructions.
chez les patients ayant bénéficié d’un traitement anticoagulant préalable de six à 12 mois pour une MTEV (TVP et EP).
Le critère d’efficacité pour les deux essais était la récidive
thromboembolique veineuse. Le critère de tolérance était
la survenue d’une hémorragie grave ou cliniquement pertinente pour le premier essai, et d’une hémorragie grave
pour le second essai. Pour le traitement initial d’une thrombose veineuse aiguë, le rivaroxaban a montré une efficacité
(HR 0,68 ; 95 % IC 0,44—1,04) et une tolérance identiques
en comparaison avec le traitement conventionnel. Pour le
traitement prolongé, le rivaroxaban a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo (HR 0,18 ; 95 % IC
0,09—0,39), sans augmentation significative des évènements
hémorragiques graves, très rares, mais avec toutefois une
augmentation significative de l’ensemble des évènements
hémorragiques (majeurs et cliniquement pertinents).
Les schémas thérapeutiques proposés dans l’AMM reproduisent ceux des deux essais, mais introduisent une
adaptation de posologie selon la clairance de la créatinine
estimée selon la formule de Cockcroft (ClCkr)2 (Fig. 1).
Dans tous les cas, le rivaroxaban est utilisé dès la
phase initiale de traitement, sans nécessité d’un traitement
héparinique. La posologie initiale de rivaroxaban pour le
traitement en phase aiguë de la TVP est de 30 mg répartis en
15 mg × deux fois par jour pendant trois semaines (j1 à j21).
Le premier jour de traitement, la posologie doit impérativement respecter les 30 mg, quitte à ce que les deux doses
de 15 mg soient administrées en même temps (cas d’un diagnostic tardif, dans la soirée par exemple), puis repris dès le
lendemain à la dose de 15 mg matin et soir. En cas d’oubli,
le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié
afin d’assurer la prise de 30 mg. Il doit ensuite poursuivre
normalement son traitement (deux prises de 15 mg/j) dès le
lendemain.
À partir de j22, la posologie est de 20 mg/j en un prise
pour des ClCkr supérieures ou égales à 50 mL/min. En cas
d’insuffisance rénale modérée (ClCkr 30 à 49 mL/min), la
posologie recommandée dans l’AMM est réduite à 15 mg/j
pour la suite du traitement3 .
2 Les contraintes d’utilisation reposent en effet sur l’estimation
de la clairance de créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault,
et non le MDRD. Nous attirons l’attention des prescripteurs à bien
vérifier le mode de calcul utilisé lors du rendu de la clairance.
3 En fait, la dose de 15 mg/j, au-delà du 21e jour, pour les ClCkr
30—49 mL/min, a été utilisée dans les indications de traitement
de la fibrillation auriculaire [6], à partir d’ailleurs de données
3
En cas d’oubli, le patient doit prendre immédiatement
le comprimé oublié dès qu’il s’en aperçoit. Il doit ensuite
poursuivre normalement son traitement dès le lendemain.
Question 3 : quelles sont les
contre-indications au rivaroxaban ?
Conformément à l’AMM, les contre-indications sont les suivantes :
• insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 15 mL/minute)4 ;
• affection hépatique associée à une coagulopathie et à un
risque de saignement cliniquement significatif, y compris
les cirrhoses Child B et C ;
• grossesse et allaitement.
En fait les critères de non-inclusion des études EINSTEIN
étaient plus conservateurs, et contre-indiquaient, en outre,
le traitement en cas de :
• affection hépatique cliniquement significative connue
(hépatite aiguë, hépatite chronique active ou cirrhose)
ou taux d’alanine aminotransférase (ALAT) supérieur ou
égal à trois fois la valeur de la limite supérieure de la
normale ;
• endocardite bactérienne ;
• hypertension artérielle sévère non contrôlée (PA systolique > 180 mmHg, PA diastolique > 110 mm Hg) ;
• utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 3A4 (inhibiteurs protéase de VIH, ketoconazole systémique) ou d’inducteurs puissants (rifampicine,
carbamazépine, phénytoïne) ;
• il faut y ajouter la contre-indication habituelle à tout traitement médicamenteux (hypersensibilité à la substance
active ou à l’un de ses excipients), et celle s’appliquant
à tout traitement anticoagulant (hémorragie active ou
risque de saignement cliniquement significatif).
Le traitement n’est pas recommandé chez l’enfant (de
0 à 18 ans), ni chez la femme enceinte, en raison de
l’absence de données disponibles.
Il n’existe pas de modalités particulières d’utilisation
de rivaroxaban chez les personnes âgées (cf. Question 12),
ou en fonction du poids ou du sexe, en particulier pas
d’ajustement de dose.
pharmacocinétiques issues des essais de phase 2 de la MTEV. Cependant, cette dose n’a jamais été validée dans les essais EINSTEIN dans
lesquels ces patients ont reçu une dose de 20 mg/j. Ainsi, le rapport bénéfice—risque de la dose de 15 mg chez les patients ayant
une clairance entre 30 et 50 n’est pas connu. De plus, cette population était particulièrement sous-représentée dans l’essai EINSTEIN
(7 % des patients).
4 L’AMM contre-indique l’utilisation du rivaroxaban pour des ClCkr
inférieures à 15 mL/min, mais laisse un flou (« doit être utilisé avec
prudence ») pour les ClCkr 15—29 mL/min. Ces patients-là ont été
exclus de l’évaluation dans les essais EINSTEIN, et aucune donnée
réelle n’est donc disponible concernant cette population. Malgré
l’AMM, nous recommandons de ne pas traiter cette population ClCkr
15—29 mL/min par rivaroxaban.
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4
G. Pernod et al.
Question 4 : quelles sont les principales
interactions médicamenteuses ?
Les interactions médicamenteuses nécessitent d’être bien
connues en raison du risque théorique d’évènements cliniques secondaires aux modifications de la concentration
plasmatique de rivaroxaban. Le CYP3A4 et la P-gp, impliqués dans l’élimination du rivaroxaban, ont de nombreux
substrats communs et en ce sens, une substance active
peut induire ou inhiber de façon simultanée l’activité
du CYP3A4 et de la P-gp. Les interactions médicamenteuses les plus significatives sont donc observées lors d’une
co-prescription du rivaroxaban avec un inhibiteur ou un
inducteur puissant à la fois du CYP3A4 et de la P-gp.
Ainsi, il existe un risque d’accumulation du produit et
donc de surdosage, pouvant conduire à un risque hémorragique accru :
• en cas d’association à un antifongique azolé par voie
systémique (kétoconazole, itraconazole, voriconazole et
posaconazole) ou à un inhibiteur de la protéase du VIH
(ritonavir). Il s’agit d’inhibiteurs puissants à la fois de
CYP3A4 et de P-gp. Ils peuvent augmenter de façon importante les concentrations plasmatiques de rivaroxaban et
majorer le risque de saignement. Cette association n’est
pas recommandée. Une restriction identique est faite
pour la ciclosporine et le tacrolimus ;
• en cas d’association à un traitement par des inhibiteurs puissants de CYP3A4, mais modérés de la P-gp
(par exemple, clarithromycine, télithromycine), le risque
d’accumulation serait plus faible qu’en cas d’association
avec les précédents. De même, l’augmentation de
la concentration plasmatique de rivaroxaban avec
l’érythromycine, inhibiteur modéré de CYP3A4 et de Pgp, et le fluoconazole, inhibiteur modéré de CYP3A4,
est jugée cliniquement peu pertinente. Ces situations ne
constituent pas des contre-indications.
L’utilisation
concomitante
de
rivaroxaban
et
d’inducteurs puissants de CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou
millepertuis) peut au contraire entraîner une baisse des
concentrations plasmatiques de rivaroxaban, et donc
réduire son efficacité.
Il n’a pas été observé d’interaction cliniquement significative en cas d’administration concomitante de rivaroxaban
et d’un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole).
Les associations aux anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) et aux antiagrégants plaquettaires comportent un
risque de saignement accru, connu avec tous les anticoagulants lesquels justifient une précaution d’emploi5 .
5 Dans les études EINSTEIN, l’utilisation d’antiagrégants plaquettaires était déconseillée. Néanmoins, en cas de besoin, l’aspirine
inférieure à 100 mg/j ainsi que le clopidogrel (75 mg/j) seuls ou
en association, étaient autorisés. Malheureusement, aucune donnée n’est disponible dans les essais TVP et EP sur le nombre
exact de patients ayant bénéficié de ces associations thérapeutiques ni sur leur impact sur le risque hémorragique. Dans l’étude
Rockett ayant validé l’utilisation du rivaroxaban dans la fibrillation
auriculaire [8], 34,9 % des patients traités recevaient de manière
Question 5 : quels sont les patients
potentiellement à laisser sous l’antagoniste de
la vitamine K ?
Malgré l’intérêt de cette nouvelle thérapeutique, un certain
nombre de patients peuvent tirer bénéfice de la poursuite du traitement AVK. Cette discussion est d’autant plus
importante que nous sommes dans l’attente de données
complémentaires quant aux possibilités de réversion de
l’effet anticoagulant, de données complémentaires dans des
populations non sélectionnées et de données médicoéconomiques complémentaires.
Patients insuffisants rénaux
Les AVK restent pour l’instant le seul traitement anticoagulant oral non contre-indiqué chez les patients ayant une
clairance de Cockcroft inférieure à 15 mL/min. Cette règle
pourrait être étendue, par prudence, aux patients ayant une
clairance entre 15 et 30 mL/min, cette population n’ayant
pas été évaluée dans les études princeps.
Traitement stable par antagoniste de la vitamine K
La démonstration de l’intérêt potentiel d’un nouvel anticoagulant est en partie fonction de l’efficacité du traitement
comparateur AVK, et donc de la stabilité de celui-ci.
Les données d’efficacité/tolérance du rivaroxaban dans la
MTEV, stratifiées selon le niveau de stabilité du traitement
comparateur AVK, ne sont pas connues. La stabilité du
traitement AVK est généralement évaluée par le TTR (pourcentage de temps passé dans l’intervalle thérapeutique
de l’International Normalized Ratio [INR]). Les traitements
stables sont définis par un TTR supérieur à 70 %. Dans l’étude
Rocket sur la fibrillation auriculaire (FA) [6], où ce critère a
pu être analysé en raison de la plus longue durée moyenne de
traitement chez ces patients, un effet-centre a été étudié
en fonction des TTR moyens répartis en quartiles. Comme
attendu, la proportion d’événements décroît dans le groupe
warfarine lorsque le TTR moyen du centre augmente, mais la
même tendance est observée dans le groupe rivaroxaban. Il
est regrettable que les sous-populations de patients définies
en fonction du TTR n’aient pas été comparées. Ces résultats suggèrent que la qualité globale de la prise en charge,
concomitante de l’aspirine. L’utilisation conjointe de l’aspirine
augmentait l’incidence des hémorragies dans les deux groupes recevant un anticoagulant. L’incidence des hémorragies majeures était
ainsi de 3,02 %/an sous rivaroxaban seul et de 5,82 %/an sous rivaroxaban + aspirine, alors que l’incidence était de 3,03 %/an sous
warfarine seule et 4,76 %/an sous warfarine + aspirine (FDA draft
briefing document/ROCKET 8 sept 2011). L’étude ATLAS [7] a testé
deux doses de 2,5 mg et 5 mg versus placebo dans le syndrome coronarien aigu. Parmi les patients, 98,5 % recevaient de l’aspirine,
et 3 % du clopidogrel. Dans ce contexte très particulier, le rivaroxaban, dans cette association thérapeutique, a généré un taux
plus important d’hémorragies majeures (2,1 % vs 0,6 %), notamment
d’hémorragie intracrânienne (0,6 % vs 0,2 %) par comparaison au
placebo. La prudence est donc de règle chez les patients traités
par antiagrégants.
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Figure 2 Schéma de relais d’une héparine sous-cutanée par
le rivaroxaban (Riva). Celui-ci est administré à l’heure prévue
de l’injection.
Schematic representation of rivaroxaban (Riva) used after subcutaneous heparin. Riva is administered at the time scheduled
for the injection.
mesurée par le TTR moyen6 , est importante pour la qualité
des résultats, indépendamment du médicament utilisé.
Ainsi, sous réserve que l’origine de l’instabilité de l’INR
ne soit pas seulement liée à une mauvaise observance, on
peut penser que les patients difficiles à équilibrer sous AVK
sont prioritaires pour un changement de traitement et que
le choix peut être laissé aux patients stables (TTR > 70 %) en
fonction de leurs souhaits personnels, notamment vis-à-vis
de la contrainte de la surveillance biologique.
Question 6 : comment effectuer le
changement antagoniste de la vitamine
K/rivaroxaban, héparine/rivaroxaban et
inversement ?
Les modalités de relais tiennent compte de la pharmacocinétique du rivaroxaban, dont le délai d’action est court (Tmax :
2—4 h) et la demi-vie d’élimination comprise entre huit et
13 h en moyenne. Tous les relais nécessitent un contrôle de
la fonction rénale selon la ClCkr.
Introduction du rivaroxaban chez un sujet traité
par une héparine
5
Figure 3 Schéma de relais des antagonistes de la vitamine K
par le rivaroxaban (dans cet exemple, l’INR sous AVK est supérieur à 2). Les tubes correspondent au prélèvement nécessaire
à la réalisation de l’INR. Le rivaroxaban est introduit dès que
l’INR est inférieur ou égal à 2. Celui-ci peut être administré le
soir ou le matin.
Schematic representation of rivaroxaban used after vitamin K
antagonists (in this example, the INR with vitamin K antagonists
was greater than 2). The tubes correspond to blood samples
required to measure INR. Rivaroxaban is introduced as soon as
INR is less than or equal to 2. It can be administered in the
morning or in the evening.
prise de rivaroxaban, en fonction des risques hémorragiques et thrombotiques du patient.
Introduction du rivaroxaban chez un sujet traité
par un antagoniste de la vitamine K
Le chevauchement des traitements ne doit pas avoir lieu.
Chez un patient traité par un AVK, il convient de mesurer
l’INR avant le relais :
• si celui-ci est supérieur à 2, le traitement AVK est stoppé,
et l’INR sera mesuré quotidiennement à compter du lendemain ou surlendemain matin de la dernière prise de
l’AVK. La première prise de rivaroxaban sera donnée au
premier contrôle d’INR inférieur ou égal à 2 (Fig. 3) ;
• si l’INR est inférieur ou égal à 2, l’AVK sera arrêté et la
première prise de rivaroxaban sera donnée le jour même.
Chez un patient traité par une héparine :
Relais du rivaroxaban par un autre anticoagulant
• administrée par voie sous-cutanée à dose curative, la première prise de rivaroxaban sera donnée à l’heure prévue
pour l’injection suivante (Fig. 2), et à la place de celle-ci,
c’est-à-dire sans chevauchement, soit en pratique :
◦ 24 h ou 12 h après la dernière injection sous-cutanée
d’une HBPM, suivant que celle-ci était administrée en
une ou deux injections par jour, respectivement,
◦ 12 h ou 8 h après la dernière injection sous-cutanée
d’héparine calcique, équilibrée en zone thérapeutique,
suivant que celle-ci était administrée en deux ou trois
injections par jour, respectivement ;
• en perfusion continue et équilibré en zone thérapeutique,
la perfusion sera arrêtée entre 0 et 2 h avant la première
6 En pratique, le TTR est difficile à calculer, mais peut être appréhendé par le calcul du pourcentage d’INR dans la cible sur le nombre
total d’INR durant la période de traitement évaluable.
Relais par une héparine
Relais par une héparine (HBPM 100 U/kg × deux par jour, ou
héparine non fractionnée [HNF] calcique 250 U/kg × deux
par jour, ou HNF en perfusion continue 400 U/kg par jour).
Le début du traitement sera effectué 24 h après la dernière
prise de rivaroxaban (12 h en cas de deux prises quotidiennes, pendant les trois premières semaines de traitement
de la TVP). Pour l’HNF en perfusion continue (400 U/kg par
jour), la dose de charge initiale sera évitée.
Le contrôle de l’équilibre du traitement par l’héparine
non fractionnée pendant les premiers jours sera réalisé
à l’aide du temps de céphaline avec activateur (TCA)
de préférence à la surveillance de l’activité anti-Xa, une
concentration résiduelle de rivaroxaban pouvant conduire à
surestimer la concentration d’héparine. Néanmoins, le TCA
peut aussi être allongé en présence de rivaroxaban, rendant
difficile son interprétation dans cette situation.
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6
G. Pernod et al.
Figure 4 Schéma de relais du rivaroxaban par les antagonistes de la vitamine K. Les tubes correspondent au prélèvement
nécessaire à la réalisation de l’INR.
Schematic representation of vitamin K antagonist use after
rivaroxaban. The tubes correspond to blood samples required
to measure INR.
Relais par un antagoniste de la vitamine K
Cette situation (théorique) est la seule pour laquelle un chevauchement des deux traitements est nécessaire en raison
du délai d’action de l’AVK. La phase initiale d’équilibration
du traitement par l’AVK est compliquée par l’influence du
rivaroxaban sur l’INR. Cette influence est variable suivant le
réactif de laboratoire, le délai entre la prise et la mesure, et
la pharmacodynamie individuelle du rivaroxaban. Les protocoles usuels d’ajustement anticipé de la dose d’AVK ne sont
donc pas applicables dans cette situation. Pour cette raison,
il n’est pas recommandé de faire un tel relais chez un patient
dans une situation particulièrement à risque hémorragique
ou thrombotique.
La prise de rivaroxaban sera poursuivie pendant les premiers jours du traitement par l’AVK. L’INR sera mesuré
quotidiennement, en commençant, 48 à 72 h après la première prise d’AVK. Le rivaroxaban sera arrêté après deux
INR consécutifs entre 2 et 3, ou devant un INR supérieur ou
égal à 3, et l’ajustement de la dose d’AVK sera poursuivi
les jours suivants en contrôlant l’INR qui devra se stabiliser
dans la zone thérapeutique entre 2 et 3 (Fig. 4).
Question 7 : comment encadrer une
intervention chirurgicale programmée ?
En l’absence d’expérience de la gestion périopératoire avec
ces nouveaux médicaments, il est proposé une adaptation
des recommandations publiées par la HAS pour les AVK
(www.has-sante.fr) [8,9]. Les modalités de la gestion périopératoire du traitement anticoagulant tiennent ainsi compte
de la nature de l’intervention (risque hémorragique), des
caractéristiques du patient, et du risque thrombotique justifiant le traitement anticoagulant au long cours :
• les situations à faible risque hémorragique sont gérées
en tenant compte des propriétés pharmacocinétiques du
médicament (délai d’action rapide et demi-vie courte en
moyenne) ;
• en l’absence d’expérience clinique, d’antidote validé, et
de tests de laboratoire simples universellement accessibles pour guider la prescription, les chirurgies à risque
hémorragique modéré ou élevé sont gérées de manière
prudente, protégées si nécessaire par un anticoagulant
parentéral. En effet, la pharmacocinétique individuelle
Figure 5 Gestion du traitement par rivaroxaban pour une
situation chirurgicale à risque hémorragique faible. Dans cet
exemple, le traitement est pris le matin.
Management of rivaroxaban treatment for a surgical situation
with a low risk of hemorrhage. In this example, treatment is
taken in the morning.
est imparfaitement prédictible et ne permet pas d’être
assuré de l’élimination complète du médicament en moins
de quatre jours chez 100 % des sujets. En l’absence
d’agent de réversion validé, la concentration résiduelle
de sécurité doit, jusqu’à preuve du contraire, être voisine
de 0 pour les actes à risque hémorragique élevé7 .
Situations à faible risque hémorragique.
Il s’agit des actes pour lesquels une hémorragie, si elle
survenait, serait non critique par sa localisation et son
volume et/ou facilement contrôlable par des mesures
simples d’hémostase mécanique. Ces éléments doivent être
appréciés en fonction de la nature de l’acte, du type
d’anesthésie, des possibilités de surveillance postopératoire
et des conditions propres au patient, en particulier la prise
d’autres médicaments pouvant interférer avec l’hémostase.
Des exemples concernant les actes les plus courants sont
disponibles sur le site de la HAS indiqué plus haut. Il s’agit
essentiellement des actes de chirurgie cutanée, cataracte,
certains actes de chirurgie buccodentaire et d’endoscopie
digestive, certains actes de rhumatologie de faible risque
hémorragique.
Chez ces patients, sous réserve d’une évaluation biologique de l’absence de surdosage par la mesure de l’INR, les
AVK n’auraient pas été interrompus. Du fait de l’absence
d’agent de réversion validé, il est proposé de réaliser une
courte fenêtre thérapeutique selon les modalités suivantes :
• le rivaroxaban (20 mg ou 15 mg selon la fonction rénale,
en une prise par jour) ne doit pas être pris la veille au
soir de la chirurgie, ni le jour de celle-ci. Un minimum
de 24 h de délai entre la dernière prise et la chirurgie
est nécessaire. Ainsi, en cas de prise habituelle le matin,
la dernière prise aura ainsi lieu la veille à huit heures
(Fig. 5) ; en cas de prise habituelle le soir, la dernière
prise aura lieu l’avant-veille au soir (Fig. 6) ;
• sauf évènement intercurrent, le rivaroxaban sera repris le
lendemain de la chirurgie, à l’heure habituelle de prise.
7 Ces propositions ne s’appliquent pas aux patients à très haut
risque thromboembolique veineux recevant rivaroxaban 2 × 15 mg/j
au cours des 21 jours suivant la survenue d’une thrombose veineuse.
Si la chirurgie ne peut être reportée, la gestion périopératoire doit
être considérée au cas par cas.
Modele +
ARTICLE IN PRESS
Figure 6 Gestion du traitement par rivaroxaban pour une
situation chirurgicale à risque hémorragique faible. Dans cet
exemple, le traitement est pris le soir.
Management of rivaroxaban treatment for a surgical situation
with a low risk of hemorrhage. In this example, treatment is
taken in the evening.
7
d’éducation thérapeutique doivent donc être entrepris pour
s’assurer de la bonne observance du traitement. Le recours
à des carnets conseils devra être privilégié. En cas de traitement prolongé, une évaluation régulière, par exemple
lors des renouvellements d’ordonnance, devra être réalisée pour s’assurer de la bonne adhésion du patient à son
traitement. On pourra pour cela s’aider d’outils simples
dérivés de ceux utilisés pour l’évaluation de l’observance
dans l’hypertension artérielle [10] (Annexe).
La détection d’une mauvaise observance doit conduire à
une intensification des mesures d’éducation thérapeutique.
Une monothérapie associée par aspirine ne modifie pas
la proposition ci-dessous.
Question 9 : quels sont les analyses
d’hémostase influencées par le rivaroxaban ?
Situations à risque hémorragique modéré ou
majeur
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct puissant
(Ki = 0,04 nmol/L) du facteur Xa libre ou au sein du
complexe prothrombinase. En conséquence, l’effet inhibiteur de cette molécule dans le plasma d’un patient est
détecté par les analyses usuelles de la coagulation, le
temps de céphaline + activateur (TCA) et le temps de Quick
(TQ).
Le rivaroxaban allonge le TCA, de façon dépendante de
la concentration, mais non linéaire [11,12], et en fonction
de la sensibilité du réactif. Ainsi, les concentrations de rivaroxaban doublant le TCA varient de 389 à 617 ␮g/L, selon le
réactif utilisé [11].
Le rivaroxaban allonge le TQ, et ce de façon dépendante de la concentration [12]. Il est considéré que le TQ
est plus sensible que le TCA à la présence de rivaroxaban [10]. La sensibilité de l’analyse est très dépendante
des caractéristiques du réactif utilisé [11,13]. Rappelons
qu’actuellement, les laboratoires d’analyse biologique choisissent une thromboplastine dans l’objectif de calculer un
INR pour la surveillance des AVK. Des propositions d’adapter
un INR à la surveillance de patients traités par rivaroxaban ont été faites. [13,14]. Néanmoins, afin d’éviter toute
confusion, il est prudent de réserver l’INR à la surveillance
des traitements AVK.
Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine. En conséquence, la présence de rivaroxaban dans un plasma n’est
pas détectée par le temps de thrombine (TT).
La présence de rivaroxaban dans un plasma n’influence
pas le dosage du fibrinogène [10], sauf si celui-ci dérive
du TQ.
Le rivaroxaban influence également les analyses spécialisées des anomalies de la coagulation. En effet, la majorité
de ces analyses fonctionnelles sont des adaptations de la
mesure d’un TCA ou d’un TQ. Ainsi, les dosages fonctionnels des facteurs VIII-IX-XI-XII (impliqués dans la voie dite
« intrinsèque » de la coagulation) sont dérivés de la mesure
d’un TCA. Réalisés après dilution du plasma, ces tests sont
moins influencés que le TCA mais peuvent aboutir à une
valeur erronée, sous-estimée, et ce d’autant plus que la
concentration du rivaroxaban sera élevée. De façon comparable, les dosages fonctionnels des facteurs VII-X-V-II de
la coagulation, sont des adaptations du TQ. La dilution
de l’échantillon biologique lors de la réalisation de ces
tests limite l’influence du médicament sur le résultat des
mesures.
Le schéma reprend celui recommandé pour les AVK [7].
La dernière prise de rivaroxaban aura lieu à j-5 de
l’intervention si le médicament est habituellement pris
le soir (j-4 si le médicament est habituellement pris le
matin). Les patients à haut risque thromboembolique (MTEV
récidivante, antécédent récent de TVP ou d’EP, antécédent cardioembolique systémique sur FA non valvulaire)
bénéficieront pendant cette fenêtre d’un traitement antithrombotique parentéral : HBPM (dose curative en deux
injections SC par jour) ou HNF (deux injections SC par jour
à dose adaptée sur le TCA) en cas de contre-indication
aux HBPM. Ce traitement sera introduit en préopératoire
24 heures après la dernière prise de rivaroxaban et arrêté
24 heures avant l’intervention (12 heures pour l’HNF).
En postopératoire, la prophylaxie de la MTEV doit être
réalisée selon les modalités usuelles. Elle repose sur une
HBPM (ou HNF), puisque le rivaroxaban n’a pas l’AMM pour
les chirurgies autres que l’orthopédie majeure (PTH, PTG).
Le rivaroxaban (20 mg ou 15 mg selon la fonction rénale)
sera ensuite réintroduit lorsque le risque hémorragique sera
considéré comme contrôlé, généralement 48 à 72 h après
l’acte chirurgical. Il ne doit y avoir aucun chevauchement
entre le traitement parentéral et le rivaroxaban. Lorsque
la réintroduction du rivaroxaban sera décidée, la première
prise interviendra à l’heure prévue pour l’administration
suivante de l’héparine, que celle-ci soit donnée à dose préventive de la MTEV ou à dose plus élevée8 .
Question 8 : comment s’assurer de
l’observance au traitement ?
La simplification du schéma thérapeutique et l’absence de
suivi biologique peuvent tendre à une banalisation du traitement, et donc à une inobservance comme avec tous les
traitements chroniques. Ce défaut d’observance pourrait
être à l’origine d’un surcroît de récidives thrombotiques
imputées à tort à une inefficacité du traitement. Des efforts
8
Remarque : nous attirons à nouveau l’attention sur le fait que,
au décours de la reprise de rivaroxaban per os, la Tmax est à 2 h.
Modele +
ARTICLE IN PRESS
8
G. Pernod et al.
En conclusion, s’il n’est pas recommandé d’utiliser les
analyses globales de la coagulation (TCA, TQ, INR) pour surveiller un traitement par le rivaroxaban, l’influence de la
molécule sur ces analyses mérite d’être connue, non seulement des équipes biologiques, mais également des équipes
soignantes et des médecins prescripteurs.
Question 10 : quels sont les tests de
thrombophilie réalisables sous traitement par
rivaroxaban ?
Du fait de son effet inhibiteur direct du facteur Xa, le
rivaroxaban modifie tous les tests plasmatiques basés sur
la coagulation, tests usuels d’hémostase mais aussi ceux
effectués lors de la recherche d’une anomalie biologique
exposant à un risque de thrombose. La recherche d’un
anticoagulant de type lupique, la mesure de l’activité de
l’antithrombine mesurée par l’activité anti-Xa, des protéines S et C peuvent être perturbées par la présence de
rivaroxaban. Cet effet sur les tests d’hémostase est présent
dès les posologies de 10 mg. Seule la recherche des polymorphismes génétiques des facteurs V et II par les techniques
de biologie moléculaire n’est pas influencée par la prise de
rivaroxaban.
En présence de rivaroxaban, les temps de coagulation du
test diluted Russell Viper Venom (dRVVT), recommandé pour
la recherche d’anticoagulant de type lupique, sont allongés.
L’allongement à la fois du test de dépistage et de confirmation dans des proportions différentes peut conduire à des
faux-positifs [14]. En revanche, la recherche des anticorps
anticardiolipide et anti-bêta2GPI par technique Elisa peut
être réalisée en présence de rivaroxaban.
Pour ce qui concerne la mesure de l’activité de
l’antithrombine, les tests basés sur l’inhibition du facteur Xa ne sont pas recommandés. Leur utilisation conduit
à une sur-estimation du taux d’antithrombine pouvant
ainsi masquer un déficit. Il faut donc privilégier les tests
basés sur l’inhibition de la thrombine [11]. La recherche
d’une résistance à la protéine C activée et la mesure
de l’activité anticoagulante des protéines C et S sont
également faussées, donnant là encore des valeurs surestimées. Les temps de coagulation allongés en présence
de rivaroxaban peuvent conduire à des taux « faussement »
normaux. L’étude génotypique doit se substituer à la
recherche d’une résistance à la protéine C-activée (facteur V Leiden) et l’utilisation de méthodes chromogéniques
sera préférée pour les dosages de l’activité des protéines
C et S [15].
Ainsi, la recherche de thrombophilie devra préférentiellement être envisagée à distance du traitement par
rivaroxaban. Si ce n’est pas le cas, le biologiste doit être
informé du traitement reçu par le patient afin d’en tenir
compte pour le choix des méthodes et l’interprétation des
résultats, avec un prélèvement le plus à distance possible
de la dernière prise.
Question 11 : comment prendre en charge une
hémorragie survenant sous rivaroxaban ?
Il n’existe pas d’antidote spécifique.
La prise en charge doit reposer en premier lieu sur
une évaluation de la gravité, actuelle ou potentielle, de
l’hémorragie, et du délai estimé d’élimination du médicament. Compte tenu de la demi-vie de la molécule (8—13 h),
l’arrêt du traitement conduit, en l’absence d’insuffisance
rénale ou de médicaments interférents, à une concentration
faible du médicament approximativement en 24 h après la
dernière prise.
En cas d’hémorragie non majeure mais cliniquement
évidente (épistaxis, hématurie macroscopique, hématomes
superficiels étendus, hématomes musculaires. . .), justifiant
en pratique un avis médical, le traitement doit être suspendu. Il sera repris sans réduction de dose lorsque le
saignement aura été contrôlé par les moyens usuels adaptés. En cas de répétition de ces événements, l’indication du
traitement et le choix d’un autre anticoagulant devront être
discutés.
En cas d’hémorragie majeure (notamment digestive, intracérébrale ou dans des organes critiques), ou
d’hémorragie cliniquement évidente persistant malgré une
prise en charge bien conduite, le patient devra être hospitalisé, le traitement suspendu, et le saignement traité
par les manœuvres hémostatiques interventionnelles adaptées. Le rivaroxaban n’est pas dialysable. En l’absence
d’antidote spécifique, des moyens de réversion non spécifiques pourront être associés : administration de concentrés
de complexes prothrombiniques non activés (Kanokad® ,
Octaplex® ) ou activés (FEIBA® ), facteur VIIa recombinant
humain (NovoSeven® ). À ce jour, le rationnel de ces traitements ne repose que sur des arguments indirects (correction
des effets du rivaroxaban sur les tests de laboratoire ex
vivo), et leurs modalités précises, notamment la dose,
restent à préciser. Toutefois, les rares données en notre
possession suggèrent un intérêt potentiel à l’utilisation
des concentrés de complexes prothrombiniques (CCP) à la
dose de 50 U/kg [16,17] ou des complexes activés (FEIBA® )
à la dose de 30—40 U/kg [16], pour des concentrations
observées en moyenne sous posologie thérapeutique de rivaroxaban.
La survenue d’une hémorragie majeure impose la
ré-évaluation de l’indication du traitement anticoagulant.
Question 12 : la prescription de rivaroxaban
est-elle « raisonnable » chez le sujet de plus
de 80 ans ?
Les octogénaires représentent actuellement en France environ un million d’individus, ce chiffre devant doubler d’ici
2020, voire quadrupler d’ici 2040. Les sujets âgés sont
donc une cible privilégiée des traitements antithrombotiques compte tenu de l’augmentation de l’incidence des
pathologies thromboemboliques, artérielles ou veineuses,
avec l’âge. Au-delà de 75 ou 80 ans, les fréquentes comorbidités parmi lesquelles l’insuffisance rénale ou la survenue
de pathologies intercurrentes aiguës, la polymédication et
le petit poids sont autant de facteurs compliquant le maniement des anticoagulants et concourant à l’augmentation
du risque hémorragique avec l’âge. Ces situations liées
à l’âge peuvent modifier l’absorption, le métabolisme, le
transport et le mode d’élimination des médicaments dont
Modele +
ARTICLE IN PRESS
le rivaroxaban. Paradoxalement, alors que les patients
âgés sont à la fois à plus haut risque thrombotique et
hémorragique, ils sont fréquemment sous-représentés dans
les essais cliniques avec les anticoagulants. En ce qui
concerne le rivaroxaban, un nombre important de patients
âgés (âge médian de 73 ans) a été inclus dans l’étude
ROCKET de phase III de prévention des accidents vasculaires
cérébraux (AVC) en cas de fibrillation atriale [8]. Cette population âgée est malheureusement quasi-absente des études
de traitement de la MTEV. En effet, l’âge moyen dans l’étude
EINSTEIN-DVT est de 55,8 ± 16,4 ans et de 57,9 ± 7,3 dans
EINSTEIN PE. Le bénéfice dans la TVP et l’EP observé dans
la population de l’essai EINSTEIN DVT se confirme dans la
sous-population de plus de 75 ans, sans augmentation des
événements hémorragiques par rapport au comparateur.
Dans EISNTEIN PE, la tendance est même en faveur d’une
réduction non significative des événements hémorragiques
majeurs dans cette tranche d’âge. Toutefois, dans EINSTEIN
DVT, seulement 215 patients (12,4 %) ont plus de 75 ans,
et 441 (18,2 %) dans EISNTEIN PE ; aucun patient n’était
âgé de plus de 80 ans. Il s’agit donc de sous-populations
faibles en nombre et surtout le rapport bénéfice/risque
n’est pas nécessairement transposable aux patients de plus
de 80 ans.
Le profil pharmacocinétique/dynamique (PK/PD) du rivaroxaban au-delà de 80 ans n’est pas connu. La clairance
du rivaroxaban diminuerait de 0,7 % par année au-delà de
61 ans, soit une augmentation de l’exposition au rivaroxaban de 35 % chez un patient de 90 ans [18]. De plus, près
de la moitié des sujets de plus de 75 ans reçoit au moins un
inhibiteur de la P-gp ou du CYP3A4 (cf. supra, interférences
médicamenteuses). Enfin, une variabilité intra- et interindividuelle de réponse a été observée après administration
de rivaroxaban en prophylaxie de la MTEV en chirurgie
orthopédique [19]. Cette variabilité est vraisemblablement
équivalente, voire majorée, après administration de dose
curative de rivaroxaban aux patients âgés. Les conséquences cliniques de cette variabilité dans cette population ne
sont pas connues pour l’instant.
Dans le RCP du médicament, il est rapporté « une augmentation des concentrations plasmatiques du rivaroxaban
chez les patients âgés par rapport aux sujets jeunes (×1,5) »
en lien avec l’insuffisance rénale. La notion de « sujet âgé »
n’est pas précisément définie et aucune adaptation posologique, en dehors de celle tenant compte de la fonction
rénale, ni précaution d’emploi n’est préconisée.
En conclusion, en l’absence de données PK/PD et cliniques, et l’absence de stratégie de réversion validée
l’administration à des sujets âgés de 80 ans ou plus de
rivaroxaban pour le traitement de la MTEV doit être envisagée avec prudence. L’évaluation des facteurs de risque
d’accumulation, notamment l’estimation de la fonction
rénale par la ClCkr, doit être aussi rigoureuse.
9
Question 13 : quelques questions non résolues
Plusieurs situations soulèvent des questions qui restent
encore actuellement sans réponse.
Quelle classe thérapeutique privilégier en cas de défaut
répété d’observance aux anticoagulants ? La courte demivie du rivaroxaban expose potentiellement à un risque de
récidive en cas d’oubli pendant plusieurs jours, et pourrait conduire à discuter un traitement AVK de plus longe
durée de vie. La possibilité d’un suivi biologique régulier
des AVK avec un objectif quantifié par le laboratoire offre
au praticien un argument pour sensibiliser certains patients
à la bonne observance. Cependant, la pratique de l’INR
pour les AVK n’a jamais en soi résolu le problème des
patients non observants. Cette question reste aujourd’hui
débattue.
Quel anticoagulant privilégier dans les suites d’une
complication hémorragique modérée ou grave, survenue lors
d’un traitement par rivaroxaban ? Faut-il reprendre ou privilégier un AVK, qui paradoxalement se retrouverait alors
en première ligne chez les patients à haut risque hémorragique !
La mise à disposition d’un nouveau traitement anticoagulant modifie-t-il les pratiques en matière de durée de
traitement ? C’est ce que pourrait laisser faussement penser les résultats de l’étude EINSTEIN Extension. En effet,
dans cette étude, la prolongation, pour une durée de six à
12 mois, du traitement par rivaroxaban a montré une efficacité supérieure, par rapport à l’absence de traitement, pour
la réduction des récidives thromboemboliques. Ces données
indiscutables montrent simplement que les patients restent
à très faible risque de récidive tant qu’ils sont traités, mais
ne permettent cependant pas de répondre à la question de la
durée optimale. En effet, l’essai EINSTEIN Ext ne rapporte
pas l’incidence des évènements à l’arrêt de la thérapeutique, au terme de la phase de prolongation. On ne connaît
donc pas le bénéfice au long cours d’une prolongation limitée dans le temps de cette durée de traitement.
Conclusion
Le rivaroxaban ouvre l’ère prometteuse d’une nouvelle
classe médicamenteuse de la MTEV. Une parfaite connaissance de son maniement et du respect de ses indications est
cependant nécessaire afin d’optimiser le bénéfice de cette
thérapeutique.
Déclaration d’intérêts
G. Pernod, A. Elias, A. Bura-Rivière, N. Falvo, P. Lacroix,
G. Le Gal, P. Mismetti, I. Quéré ont été investigateurs des
essais EINSTEIN.
Modele +
ARTICLE IN PRESS
10
G. Pernod et al.
Annexe. Questionnaire d’évaluation de l’observance (adapté du questionnaire du Comité
français de lutte contre l’hypertension artérielle).
Adhesion evaluation questionnaire (adapted from the questionnaire of the French League
Against Hypertension).
Test d’évaluation de l’observance
OUI
1
Hier, avez-vous oublié de prendre votre médicament ?
2
Depuis la dernière consultation, avez-vous été en panne de médicament ?
3
Vous est-il arrivé de prendre votre traitement avec retard par rapport à l’heure habituelle ?
4
Vous est-il arrivé de ne pas prendre votre traitement parce que certains jours vous l’avez oublié ?
5
Vous est-il arrivé de ne pas prendre votre traitement parce que certains jours, vous avez
l’impression que votre traitement vous fait plus de mal que de bien ?
6
Pensez-vous que vous avez trop de comprimés à prendre ?
NON
TOTAL DES OUI :
Réalisation du test
Au cours de la consultation pour le renouvellement de l’ordonnance du traitement anti-hypertenseur, toutes les questions sont
posées par le médecin à son patient.
Interprétation du test
Total des OUI = 0
Total des OUI = 1 ou 2
Total des OUI ≥ 3
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Bonne observance
Minime problème d’observance
Mauvaise observance
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