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Accidents Hémorragiques liés aux AOD
PE Morange
Lab. Hématologie – CHU Timone
Inserm U1062 – Aix-Marseille Université
Cible des AOD
VII
TF
IX
VIIa
IXa
IXaVIIIa/t
Rivaroxaban
X
Xa
Apixaban
Xa-Va/t
Dabigatran
II
IIa
Comparaison des caractéristiques
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques
des AOD
Paramètre
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Cible
FIIa
FXa
FXa
PM
472
436
460
6,5%
80-100%
50%
Pro-drogue
Oui
Non
Non
Effet de l’alimentation
Non
Oui
Non
Tmax (h)
1,25-3
2-4
1-3
t1/2 (h)
12-14
9-13
8-15
2
1
2
85%
33%
25%
Dialysable
Non dialysable
Non dialysable
Effet de l’âge
Non
Non
Non
Effet du poids
Non
Non
Non
Effet du sexe
Non
Non
Non
Biodisponibilité orale
Nombre de prises quotidiennes
Clairance rénale
Dialyse
Issus des SmPC 2012 des produits
AOD vs AVK et saignements majeurs
!!Analyse poolées des études pivots de phase III
Chai-Adisaksopha, Blood 2014
Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants
versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation
major bleeding
intracranial bleeding
gastrointestinal bleeding
Favors NACOs
Favors warfarin
Au total, les AODs, par comparaison à la warfarine, réduisent
les hémorragies intracrâniennes de 40 à 60 %.
Miller, Am J Cardiol 2012
Patients de la ‘vraie vie’
!! Données disponibles pour dabigatran and rivaroxaban de différentes
databases nationales
!! Pas d’évidence d’excès de saignements
–! / études poolées
–! /AVK quand disponible
Rivaroxaban
Dresden registry
Pooled data (trials)
n(%)
1775 (100)
57 850
Any bleeding, %
(95%CI)
59.4 (55.2-63.9)
!25%
NMCR bleeding,%
(95%CI)
19.7 (17.6-22.1)
!11%
Major bleeding,
%(95%CI)
3.4 (2.6-4.4)
!4%
Beyer-Westendorf, Blood 2014
Patients de la ‘vraie vie’
!! Données disponibles pour dabigatran and rivaroxaban de différentes
databases nationales
!! Pas d’évidence d’excès de saignements
–! / études poolées
–! /AVK quand disponible
Danish Registry
Dabigatran 150 mg vs
Warfarin
n
796 vs 1209
GI bleeding, HR (95%CI)
0.78 (0.35-1.59)
!"#
Major bleeding, HR (95%CI)
0.66 (0.36-1.14)
!"#
Larsen, JACC 2013
Patients âgés: Medicare
Graham, Circulation 2014
Récapitulatif sur le risque de saignement
v  Réduc)on modeste du risque de saignement majeur Pernod, Rev.Med Suisse 2014
v  Distribu)on organo-­‐spécifique du risque de saignement Fonction rénale et risque Hémorragique
Dabigatran et clairance rénale
Van Ryn. Thromb Haemost 2010
Utilisation de doses réduites des AODs chez les
patients en FA
Apixaban
Rivaroxaban
Dabigatran
Dose
journalière
recommand
ée
5 mg bid
20 mg od
150 mg bid
Dose
réduction
2,5 mg bid
15 mg od
110 mg bid
Si > 2 des suivants:
-  Age > 80 ans
-  Poids < 60 kgs
-  Creat > 133µmol/L
IR modérée (30-49 mL/mn)
Ou
Sevère (15-29 mL/mn)
CrCl 30-50
mL/min
> 80 ans
Si CrCl 15-29 mL/mn
ESC 2012 : recommandation contre l’utilisation des AODs chez les sujets avec CrCl <
30 ml/mn
Camm, Eur Heart J. 2012
Questions quand un patient saigne sous AOD
v  De quand date la dernière prise (demi-vie courte)?
v  La molécule est-elle toujours présente?
ü  à un niveau significatif ?
ü  au dessus de la fourchette thérapeutique?
v  Est-ce que le saignement nécessite une antagonisation?
v  Quelle stratégie d’antagonisation est la meilleure en fonction du type de
saignement ?
Evaluation du taux plasmatique de la molécule en
fonction des tests de laboratoire
Dabigatran
Presence de la molécule = antagonisation?
Below therapy range
On therapy range
Above on therapy range
TT
TCA
TT dilué (ou activité anti-IIa)
!"#
9#
:99#
;99#
<99#
=99#
>99#
C!2D+EF##
?99#
@99#
A99#
B99#
Cuker, JACC 2014
Evaluation du taux plasmatique de la molécule en
fonction des tests de laboratoire
Rivaroxaban
Présence de la molécule = antagonisation?
Below therapy range
On therapy range
Above on therapy range
TP
Activité Anti Xa
!$%#
9#
:99#
;99#
<99#
=99#
>99#
?99#
@99#
A99#
B99#
C!2D+EF##
Cuker, JACC 2014
Evaluation du taux plasmatique de la molécule en
fonction des tests de laboratoire
Apixaban
Présence de la molécule = antagonisation?
Below therapy range
On therapy range
Above on therapy range
TP
Activité Anti Xa
!$%#
9#
:99#
;99#
<99#
=99#
>99#
?99#
@99#
A99#
B99#
C!2D+EF##
Cuker, JACC 2014
Agents de réversion non spécifiques
•  CCP
–  Surdosage aux AVK
•  FEIBA (CCP + VIIa ) :
–  Hémophilie avec inhibiteur
•  rFVIIa (Novoseven) :
–  Déficit congénital en FVII
–  Thrombasthénie de Glanzmann
–  Hémophilie avec inhibiteur ou hémophilie acquise
Retrospective review of rivaroxaban
v  Bleeding data for 1776 patients on rivaroxaban in the Dresden registry:
ü  762 patients had 1072 bleeds
ü  66 major
v  6 patients received a prohemostatic agent (PCC 18-47U/kg)
v 
v 
v 
v 
Bleeding stabilized in five
Four survived without sequelae
One died of septic pneumonia
One died of intracranial hemorrhage (he received 18U/kg)
Beyer-Westendorf , Blood 2014
Published cases with dabigatran
Age
Dose
CrCl ml/
min
bleeding
drug
evolution
83
dabi 110 mg x 2
36
rectal
PCC 17 U/kg
stop < 6h
82
dabi 110 mg x 2
73
melena
PCC 15 U/kg
-
88
dabi 110 mg x 2
53
rectal
PCC 20 U/kg
Stop<12h,death
sepsis
76
dabi 110 mg x 2
113
rectal
PCC 19 U/kg
stop< 6h
82
dabi 110 mg x 2
35
rectal
PCC 25 U/kg
stop < 6h
67
dabi 150 mg x 2
/
pericardum
aPCC 26 U/kg
Stop after 2d dose
84
dabi 110 mg x 2
45
Subdural
aPCC 50 U/kg
hematoma drainage
81
dabi 110 mg x 2
43
ICH
aPCC 42 U/kg
stabilization
85
dabi 75 mg x 2 + ASA
27
pericardum
aPCC100 U/kg
drainage
83
dabi 110 mg x 2
43
GI
aPCC 50 U/kg
stabilization
Diaz, Haematologica 2013
Dager, Crit care 2013
Schulman, Brit J Haematol 2014
Published cases with dabigatran
v 
v 
v 
v 
10 patients
5 with PCC and 5 with aPCC
Bleeding cessation or stabilization in 7 patients
Need for a second injection in 1 patient
Contradictory results on reversal agents in animal models
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&15/21-.1!
G,.,5.1H#I,+1-*+1
JGG#
.KLMM1
"-15/H/"1)*!#
N*#,O,(-
PI*'#;9::
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./Q1.*R151!
G,.,5.1H#I,+1-*+1
JGG#
.LMM1
"-15/H/"1)*!#
"-15/H/"1)*!
PI*'#;9:<
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&15/21-.1!
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JGG
U-*7#
5H,,&/!2#
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./Q1.*R151!
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&15/21-.1!#
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JGG#
[,.\*2#;9:=
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52/6)#)7)(-8#
courtesy of Pierre Sié
Reversion and Thrombin Generation assay
JGG#*.#1JGG#*.#.LMM1#
#
DOAC
[,1H-IT#Q*H*!-,,.#
*.#
DOAC
415/21-.1!#
$/Q1.*R151!#
Y7/R151!#
W&*R151!#
Erenberg , Circulation 2011
Marlu, Thromb Haemost 2012
Hoffman, Anesthesio 2015
Martin , J Thromb Haemost 2015
Zahir, Circulation 2015
TGA and Dabigatran/rivaroxaban
Spiking with PCC
Dabigatran 150 mg x 1 Rivaroxaban 20 mg x 1 Marlu R. Thrombosis Haemostasis 2012 TGA and Dabigatran/rivaroxaban
Spiking with FEIBA
PCC and aPCC restore the AUC of ETP
rFVIIa has no effect
Dabigatran 150 mg x 1 Rivaroxaban 20 mg x 1 Marlu R. Thrombosis Haemostasis 2012 K/5./!#!,-`*.a#"-.'(-'.,#
SEI
10kV WD 10mm SS28
x5.000 5µm
G*!-.*H#
!!!
SEI
10kV WD 10mm SS28
x5.000 5µm
!!!
.KLMM1#<b2^+E6:#
.KLMM1
SEI
10kV WD 10mm SS28
x5.000 5µm
!!!
1JGG#;cM^+E6:#
SEI
10kV WD 10mm SS28
x5.000 5µm
!!!
Y7/R151!#@99!2^+E6:#
SEI
10kV WD 10mm SS28
x5.000 5µm
!!!
JGG#:cM^+E6:#
!
]1.)!#YGd#e_[#;9:>#
Multimodal approach
•  Reversal by 4-F PCC of edoxaban-induced bleeding following punch
biopsy in healthy volunteers
•  Bleeding duration/volume after a punch biopsy
•  Relation with TGA
Zahir, Circulation 2015
Summary
!! PCC and aPCC are the only available drugs which can be effective
!! Concordant data from registry/studies/ preclinical models support their use in
patients with bleeding
!! More data are available on safety with PCC than with aPCC
!! These prohemostatic drugs must be reserved for major/life-threatening bleeding
PCC at dose of 25-50U/kg
aPCC 50-80U/kg
Agents de réversion spécifiques
Anti Xa
-  Facteur Xa plasmatique
-  EC 50 atteint à la concentration de 122 nM (Apixaban) et 49 nM
(Rivaroxaban) in vitro
-  Facteur Xa recombinant
-  EC 50 atteint à la concentration de 45 nM (Apixaban) et 17 nM
(Rivaroxaban) in vitro
Lu G, Blood 2008
Anti IIa
-  Anticorps monoclonal inhibant de manière spécifique l’activité du Dabigatran in
vitro et in vivo
Van Ryn J, JACC 2011
Effet de l’antidote in vivo chez la souris
Schiele F, Blood 2013
Etude Boehringer Ingelheim 1321.3 :
« Etude clinique de phase III de série de cas sur la réversion des effets anticoagulants du dabigatran par
administration intraveineuse de 5,0 g d’idarucizumab (BI 655075) chez des patients traités avec l’étexilate
de dabigatran ayant un saignement non contrôlé ou nécessitant une chirurgie en urgence ou des
procédures ». Mars 2014
Lu G, Nat Med 2013
Conclusion
v  DOACs have definite advantage in term of efficacy and convenience
in long term use over VKA
v  There is no reliable reversal agent nor validated protocols