Prise en charge des hémorragies par les NACO et autres
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Prise en charge des hémorragies par les NACO et autres
Prise en charge des hémorragies par les NACO et autres protocoles de SU en évolution Objectifs • Comprendre que les NACO sont largement utilisés en pratique clinique • Discuter des protocoles nouveaux et en évolution de prise en charge du saignement chez les patients traités par des NACO • Apprendre comment prendre en charge les patients traités par des NACO en contexte périopératoire Divulgation de l’aide commerciale Ce programme a bénéficié de l’aide financière d’AstraZeneca et de Bayer sous forme de subventions à l’éducation, et a été préparé en collaboration avec l’Association canadienne des médecins d’urgence (ACMU). Possibilité de conflit d’intérêts : • Dr. Mathieu et Dr. Roussin ont reçu un paiement/financement de Bayer • Dr Eddy Lang a reçu un paiement / financement de Bayer étant dirigé au fonds de stagiaire de recherche • Bayer est titulaire d’une licence pour un produit dont il est question dans ce programme : Rivaroxaban (Xarelto) Limiter le risque de partialité Tout risque de partialité doit être reconnu et limité par la présentation de données reposant sur des lignes directrices nationales et internationales comme suit : • Les renseignements présentés s’appuient sur des données probantes. • Les recommandations formulées s’appuient sur des données probantes ou sur des lignes directrices et ne sont en rien des recommandations personnelles du conférencier. • Tout le matériel a été préparé et examiné par un comité de formation professionnelle. Divulgation des conférenciers et du groupe d’experts Eddy Lang, MD, MDCM CCFP(EM) Relation avec les intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche : AstraZeneca et Bayer Bureau des conférenciers/honoraires : Aucun Frais de consultation : American Heart Association Autres : Support de Salaire, Université de Calgary, Alberta Health Services Divulgation des conférenciers et du groupe d’experts Bernard Mathieu, MD, CCMF Relation avec les intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche : Aucun Bureau des conférenciers/honoraires : AstraZeneca, Bayer, Lilly Frais de consultation : Aucun Autres : Aucun Divulgation des conférenciers et du groupe d’experts Andre Roussin, MD, FRCPC Relation avec les intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche : Aucun Bureau des conférenciers/honoraires : AstraZeneca, Bayer, BI, BMS, Leo Pharma, Pfizer, Merck, Novartis, Sanofi, Covidien, Pendopharm Frais de consultation : Aucun Autres : Aucun Vaste expérience acquise avec les NACO NACO Patients traités à l’échelle mondiale Patients ayant participé aux essais de phase III achevés Patients participant aux essais en cours TOTAL > 10 millions 143 000 45 100 Clinicaltrials.gov; communiqué de presse Bayer 5 sept. 2013; communiqué de presse BI 6 mars 2014. Étude de cas Étude de cas : Monsieur Johnson • 83 ans • Traité par un NACO pour une FA • Antécédents d’AVC, diabète • Admis aux urgences • Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles Vos impressions? Classe Exemples Inhibiteurs directs de la thrombine Inhibiteurs directs du facteur Xa Dabigatran Apixaban Rivaroxaban 0,5 ‐ 2 3 ‐ 4 2 ‐ 4 7 – 9 chez le jeune adulte 12 – 14 chez l’adulte plus âgé 8‐15 5 – 9 chez l’adulte 11 – 13 chez l’adulte plus âgé % de liaison aux protéines 35 % 87 – 93 % 92 – 95 % % d’excrétion rénale 85 % 27 % 33 % médicament actif 50 % métabolisé PT Élévation mineure Pas d'élévation Élévation modérée PTT Élévation modérée Pas d'élévation Élévation mineure Temps de thrombine Élévation majeure Aucune élévation Normale Élévation majeure Délai d’action maximale (heures) Demi‐vie (heures) Effet sur : Activité anti‐Xa Monographie d’Eliquis; Monographie de Xarelto; Monographie de Pradaxa. Monsieur Johnson ‐ Questions et examens Évaluation similaire à celle effectuée chez les patients sous warfarine Examen physique : • évaluation du siège d’hémorragie Différences • heure de la dernière prise du NACO et dose ingérée • évaluation de la fonction rénale • état d’hydratation • clairance de la créatinine Étude de cas : Monsieur Johnson • 83 ans • Traité par un NACO pour une FA Vos impressions? • Comment comptez‐vous prendre en charge le saignement? • Qui allez‐vous consulter? • Antécédents d’AVC, diabète • Admis aux urgences • Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles • ET SI : le saignement était mineur/spontanément résolutif? • ET SI : le saignement était majeur? Stratification selon la gravité du saignement Mineur/spontanément résolutif • • Repérer la source du saignement Réprimer au moyen de mesures locales Si le saignement persiste : • suspendre le traitement par le NACO (sauter 1 ou 2 doses) Si le saignement persiste ou recommence : • Évaluer la fonction rénale • Cesser les AINS et l’AAS (si possible) Yeh, Gross, Weitz, article soumis au CJIM; Guide clinique de Thrombose Canada. Modéré/grave • • • Évaluer la stabilité hémodynamique Évaluer la fonction rénale Établir l’heure à laquelle la dernière dose de NACO a été prise • • Cesser le NACO et les antiplaquettaires (si possible) Repérer la source du saignement et le réprimer au moyen de mesures locales Remplissage vasculaire et transfusion de produits sanguins au besoin Charbon activé si 2 h ou moins s’est écoulée depuis la prise de la dernière dose de NACO • • Si le saignement persiste Envisager ces traitements : Procoagulants (CCP, CCPa ou rFVIIa) Hémodialyse (dabigatran) Antifibrinolytiques Les quatre piliers de la prise en charge du saignement chez le patient traité par un NACO 1 Réanimation (fluides, oxygène) 2 Repérage de la source du saignement et répression du saignement 3 Interruption de l’anticoagulothérapie 4 (tamponnement, cautérisation) Utilisation de produits sanguins appropriés : hématies concentrées en présence d’un taux d’hémoglobine faible et/ou de compromis hémodynamique; plasma et/ou cryoprécipité en cas de transfusion massive (> 8‐10 unités d’hématies concentrées) On peut envisager le recours au charbon activé s’il s’est écoulé 2 heures ou moins depuis la prise du NACO. Guide clinique de Thrombose Canada. Agents prohémostatiques pour les NACO Apixaban Agent Dabigatran (based on one study) Rivaroxaban Complexe prothrombinique à 4 facteurs (CCP; Beriplex, Octaplex) 1 2 2 Complexe prothrombinique à 4 facteurs activés (FEIBA) 2 2 2 Facteur VII recombinant activé (NovoSeven, Niastase) 1 1 1 Plasma frais congelé 0 0 0 Cryoprécipité 0 0 0 2 = Effet bénéfique probable; 1 = Effet bénéfique possible; 0 = Inefficacité probable. Aucune étude n’a évalué l’effet clinique de ces agents chez des patients présentant une hémorragie active. Guide clinique de Thrombose Canada. Antidotes pour les NACO Des antidotes spécifiques des NACO procurant une inversion rapide de l’action anticoagulante sont en cours de développement – leur lancement est attendu sous peu. • PRT (Andexanet Alfa) • phase II achevée; des résultats favorables ont été obtenus pour l’apixaban et le rivaroxaban • phase III en cours de réalisation • aDabi‐Fab pour le dabigatran • Essai contrôlé avec répartition aléatoire de phase I mené avec succès chez des sujets en bonne santé • Étude mondiale de phase III (centres européens) en cours de réalisation Étant donné la courte demi‐vie des NACO, les mesures de soutien sont essentielles. Hohnloser SH et al. J Am Coll Cardiol 2007;50(22):2156‐61. doi:10.1016/j.jacc.2007.07.076. Les NACO réduisent la mortalité par rapport à la warfarine. N = 71 683 RR (IC à 95 %) p Mortalité toutes causes confondues 0,89 (0,85‐0,94) < 0,0001 Mortalité d’origine vasculaire 0,88 (0,82‐0,94) < 0,0001 Mortalité d’origine hémorragique 0,54 (0,44‐0,67) < 0,00001 0,2 Études incluses dans la méta‐analyse : RE‐LY – Dabigatran à 150 mg 2 fois par jour 0,5 2 1 En faveur des NACO En faveur de la warfarine RE‐LY – Dabigatran à 110 mg 2 fois par jour ROCKET AF – Rivaroxaban à 20 mg 1 fois par jour ARISTOTLE – Apixaban à 5 mg 2 fois par jour ENGAGE AF‐TIMI 48 – Edoxaban à 60 mg 1 fois par jour ENGAGE AF‐TIMI 48 – Edoxaban à 30 mg 1 fois par jour Liew A et al. J Thromb Haemostasis; d’abord publié en ligne le 25 JUILLET 2014. QUESTIONS? • Insérez vos questions dans la boîte de texte sur www.imedicus.ca • Textez vos questions au 514 400‐2504 • Tweet @imedicus_live • Envoyez vos questions par courriel à [email protected] IMPORTANT: Par courriel, veuillez insérer votre question dans la ligne objet uniquement. Étude de cas : Monsieur Johnson • 83 ans • Traité par un NACO pour une FA • Antécédents d’AVC, diabète • Admis aux urgences • Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles Vos impressions? • ET SI : il avait souffert d’une hémorragie intracrânienne après avoir fait une chute? • (fonction rénale normale, prise de dabigatran) Rôle de l’hémodialyse POTENTIELLEMENT UTILE POUR ÉLIMINER LE DABIGATRAN • en raison de son faible pourcentage de liaison aux protéines • non efficace chez les patients hypotendus VRAISEMBLABLEMENT INUTILE POUR ÉLIMINER LE RIVAROXABAN OU L’APIXABAN • car ces médicaments ont un haut pourcentage de liaison aux protéines • de 92 à 95 % pour le rivaroxaban • 87 % pour l’apixaban IL PEUT ÊTRE DIFFICILE DE SOUMETTRE LE PATIENT À UNE HÉMODIALYSE EN TEMPS OPPORTUN. Dager WE. Am J Health Syst Pharm 2013;70(10 Suppl 1):S21‐31. L’hémodialyse de Monsieur Johnson • de la concentration plasmatique au cours de la séance d’hémodialyse de 3 heures, mais après la fin de la séance • Effet rebond probablement attribuable à la redistribution du médicament des tissus au plasma • Une plus longue période d’hémodialyse pourrait être nécessaire. Chang DN, et al. Am J Kidney Dis 2013;61:487‐9. Étude de cas : Monsieur Johnson • 83 ans • Traité par un NACO pour une FA • Antécédents d’AVC, diabète • Admis aux urgences • Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles Vos impressions? • ET SI : il devait subir une intervention chirurgicale? • Quel protocole suivrez‐vous pour interrompre le traitement par le NACO en prévision de la chirurgie si son état est stable? • Et s’il devait être opéré d’urgence? Le traitement par le NACO doit être interrompu avant une intervention non mineure. CrCl ≥ 30 mL/min Intervention mineure Phase pré‐ opératoire Période post‐ opératoire Intervention majeure Rivaroxaban Dernière dose : Jour 2 avant l’intervention (sauter 1 dose) Dernière dose : Jour 3 avant l’intervention (sauter 2 doses) Apixaban et dabigatran Dernière dose : Jour 2 avant l’intervention (sauter 2 doses) Dernière dose : Jour 3 avant l’intervention (sauter 4 doses) Remettre en route 24 h après la chirurgie Remettre en route 48 h après la chirurgie Remettre en route l’anticoagulothérapie Guide clinique de Thrombose Canada. Corrélation entre le temps de Quick et les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez des sujets humains en santé Temps de Quick (secondes) Temps de Quick Modèle r = 0,958 Concentration plasmatique de rivaroxaban (µg/L) Kubitza D, et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61(12):873‐80. Tests de coagulation et effets pharmacodynamiques de l’apixaban Variation par rapport au départ (%) 300 TQm : Temps de Quick modifié 250 RIN : Rapport international normalisé TCA : Temps de céphaline activée 200 150 100 50 0 ‐50 0 100 200 300 400 500 600 Concentration d’apixaban (ng/mL) 700 Monographie d’Eliquis 2012; Frost et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 1):P‐M‐664. Surveillance en laboratoire du rivaroxaban et de l’apixaban en contexte périopératoire ÉTAPE 1 : TEMPS DE QUICK (TQ) • si le TQ est élevé : effet du rivaroxaban probable… MAIS dépendant du réactif • si le TQ est normal : absence d’effet significatif du rivaroxaban • ne s’applique PAS à l’apixaban! ÉTAPE 2 : MESURE DE L’ACTIVITÉ ANTI‐XA • test étalonné pour les HBPM Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52. Effet du dabigatran sur les tests de coagulation Adéquation linéaire (31,44 +0,1437x) Hemoclot TT (secondes) Intervalle de prédiction à 95 % Test Hemoclot Hemoclot test Concentration plasmatique de dabigatran (ng/mL) Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52. TQ (RIN) Effet du dabigatran sur les tests de coagulation 4,8 4,4 4,0 3,6 3,2 2,8 2,4 2,0 1,6 1,2 0,8 TQ (RIN) Doses multiples y = 1,047 + 0,00246x r2 = 0,8459 Concentration plasmatique de dabigatran (ng/mL) Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52. Effet du dabigatran sur les tests de coagulation TT (secondes) Temps de thrombine (TT) Doses multiples y = 2,4040 + 0,05851x r2 = 0,8568 Concentration plasmatique de dabigatran (ng/mL) Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52. Effet du dabigatran sur les tests de coagulation 3,6 TCA (ratio) 3,2 2,8 TCA 2,4 2,0 1,6 1,2 Doses multiples y = 0,86 + 0,06873x1/2 r2 = 0,8514 0,9 Concentration plasmatique de dabigatran (ng/mL) Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52. Surveillance en laboratoire du dabigatran en contexte périopératoire ÉTAPE 1 : TEMPS DE CÉPHALINE ACTIVÉE (TCA) • si le TCA est élevé : effet du dabigatran probable • si le TCA est normal : absence d’effet significatif du dabigatran ÉTAPE 2 : TEMPS DE THROMBINE (TT) OU TEST HEMOCLOT • TT standard trop sensible • si le TT est normal (< 30 secondes) ou si le test Hemoclot est normal : absence d’effet anticoagulant décelable du dabigatran Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954‐62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245‐52. Saignement et inversion urgente de l’action du NACO MINEUR RETARDER LA DOSE SUIVANTE OU INTERROMPRE LE TRAITEMENT (selon le cas) ADMINISTRER LE TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE APPROPRIÉ p. ex., compression mécanique hémostase chirurgicale remplacement liquidien et soutien hémodynamique administration de produits sanguins (hématies concentrées ou plasma frais congelé) ou de plaquettes ENVISAGER L’ADMINISTRATION D’UN DE CES PROCOAGULANTS* : MAJEUR concentré de complexe prothrombique activé (CCPa) concentré de complexe prothrombique (CCP) facteur VIIa recombinant activé (rFVIIa) *À l’heure actuelle, on dispose d’une expérience très limitée concernant l’emploi de ces produits chez les personnes qui prennent du rivaroxaban. Monographie de Xarelto; Guide Clinique de Thrombose Canada. QUESTIONS? • Insérez vos questions dans la boîte de texte sur www.imedicus.ca • Textez vos questions au 514 400‐2504 • Tweet @imedicus_live • Envoyez vos questions par courriel à [email protected] IMPORTANT: Par courriel, veuillez insérer votre question dans la ligne objet uniquement. Messages clés • Les NACO ayant une courte demi‐vie, il est souvent possible de limiter la prise en charge du saignement à des mesures de soutien. • Dans certains cas, on peut utiliser des agents pour inverser l’action anticoagulante et l’hémodialyse. • Malgré l’absence d’antidote, les taux de mortalité sont moins élevés avec les NACO qu’avec la warfarine. • Les urgentologues devraient prendre part à l’élaboration de protocoles de prise en charge des patients traités par des NACO applicables à l’échelle de l’hôpital. Merci! Le contenu de ce programme a été élaboré par le comité d’organisation suivant : Anil Chopra , Jim Douketis, Indy Ghosh, Lyall Higginson, Eddy Lang, Josée Martineau, Anas Nseir et Bill Semchuck DIVULGATION DES SOUTIENS DE NATURE COMMERCIALE : CETTE ACTIVITÉ ÉDUCATIVE BÉNÉFICIE D’UNE SUBVENTION INDÉPENDANTE À L’ÉDUCATION OFFERTE PAR ASTRAZENECA CANADA ET BAYER CANADA.