anticoagulants oraux directs et fibrillation atriale non

Le point sur…
Anticoagulants oraux directs et
fibrillation atriale non valvulaire
Une évolution majeure
dans la prise en charge des patients
n L’arrivée des anticoagulants oraux directs (AOD), dabigatran, rivaroxaban et apixaban, du fait de
leur efficacité démontrée et de leur simplicité d’utilisation, devrait modifier la prise en charge des
patients avec FA sans valvulopathie. Leur avantage majeur est la réduction significative des hémorragies intra-cérébrales, complication redoutée sous AVK. Mais leur utilisation devra s’accompagner d’une éducation du patient, comme tout traitement anticoagulant, et d’une phase d’apprentissage pour les médecins (respect des indications, connaissance du retentissement sur les tests
de coagulation habituels même s’il n’existe pas de suivi biologique), ce d’autant que ces produits
n’ont pas d’antidote pour le moment et qu’il n’existe pas de conduite à tenir bien établie en cas de
saignements majeurs ou de chirurgie en urgence.
L
a fibrillation atriale (FA)
est un problème de santé
publique compte tenu du
vieillissement de la population
et du risque thromboembolique.
La FA concerne un million de
personnes en France, 13 à 15 %
des accidents ischémiques cérébraux (AIC) sont liés à une FA et
le risque thrombotique augmente
de façon notable avec l’âge. Plusieurs scores cliniques ont été
proposés afin d’évaluer ce risque
thrombotique et de détecter les
patients éligibles à une prévention
antithrombotique par aspirine ou
par antagonistes de la vitamine K
(AVK). Au cours de ces dernières
années, les indications de l’aspirine se sont réduites dans la FA au
*Centre des Coagulopathies et Laboratoire d’Hémostase,
Hôpital du Bocage, CHU de Dijon
Neurologies • Octobre 2011 • vol. 14 • numéro 141
Emmanuel de Maistre et Claire Proby*
profit des AVK, avec en particulier
la révision à deux reprises du score
CHADS bien connu de tous, avec
un score CHADS2 et plus récemment un score CHA2DS2-VASc
qui recommande un traitement
anticoagulant de type AVK chez
la majorité des patients, l’âge supérieur à 75 ans étant maintenant
à lui seul une indication d’AVK
par exemple (1). Sans rechercher
une quelconque relation avec ces
nouvelles recommandations (!), il
se trouve que les AVK vont avoir
de la concurrence tout prochainement avec l’arrivée des anticoagulants oraux directs (dabigatran,
rivaroxaban, apixaban et plus tard
edoxaban). Chacune de ces molécules retentit sur la coagulation
en agissant sur un facteur cible
de celle-ci : soit le facteur X activé
dans la cascade de la coagulation,
soit directement la thrombine libérée (facteur IIa). Les résultats
publiés confirment l’intérêt de
ces molécules dans la FA. Par leur
mode de prescription (prise orale,
dose fixe, pas de surveillance biologique), c’est une véritable révolution dans nos pratiques qui se
prépare, mais il ne faudra pas oublier le risque hémorragique sousjacent, comme tout anticoagulant,
ce d’autant qu’il n’existe pas d’antidote spécifique pour le moment.
Les anticoagulants
oraux directs
(AOD) : dabigatran,
rivaroxaban et
apixaban
Dans le domaine vasculaire, il
existe une certaine impatience visà-vis de ces nouveaux anticoagu463
Le point sur…
lants oraux depuis le passage furtif
du ximélagatran (Exanta®) dans les
années 2004-2005. Son utilisation
s’était limitée à l’orthopédie, et de
façon temporaire puisque le produit a été retiré du marché suite à
plusieurs cas de toxicité hépatique.
Deux études publiées dans la FA
(études SPORTIF III et V), avaient
montré des résultats intéressants
(efficacité équivalente à celle de la
warfarine, avec un moindre risque
hémorragique) avec une dose fixe
et sans surveillance biologique. Le
ximélagatran était le chef de file
d’une nouvelle famille d’anticoagulants : les anticoagulants oraux
directs (AOD). Depuis 2009, deux
molécules ont une AMM en orthopédie (prévention des complications thromboemboliques après
la pose d’une prothèse totale de
hanche ou de genou) : dabigatran
étexilate (Pradaxa®) et rivaroxaban (Xarelto®), avec une extension
d’AMM tout récente pour le dabigatran dans la FA (et probablement à
venir pour le rivaroxaban). La commercialisation d’une 3e molécule,
apixaban (Eliquis®), est annoncée
pour 2012.
Le dabigatran
Le dabigatran etexilate (Pradaxa®,
Boehringer Ingelheim) appartient
à la famille des “gatrans”, comme le
ximélagatran, avec une inhibition
directe et réversible de la thrombine (facteur IIa). L’absorption digestive nécessite de passer par une
prodrogue (dabigatran étexilate),
rapidement transformée en dabigatran sous l’action d’estérases microsomales. Le pic plasmatique est
obtenu dans les 2 heures après la
prise orale, la demi-vie est de 12 à
17 heures et l’élimination est essentiellement rénale (80 %), avec une
contre-indication chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la
créatinine < 30 ml/minute) (2). Le
dabigatran n’a pas de métabolisme
464
dépendant d’un cytochrome P450
hépatique, mais c’est un substrat de
la P-glycoprotéine (P-gp), protéine
membranaire qui joue le rôle d’efflux au niveau de la barrière digestive. Les interférences médicamenteuses autour de la P-gp ne sont pas
encore bien connues ; une prudence
est mentionnée avec l’utilisation
de certains inhibiteurs de la P-gp
tels que l’amiodarone, le vérapamil, la clarithromycine, cependant,
dans le RCP, seule la quinidine est
contre-indiquée chez les patients
traités par dabigatran. La molécule
a été évaluée en orthopédie (REMOTE, RENOVATE), dans la maladie thromboembolique veineuse
(RECOVER) et la FA (RELY), sans
surveillance biologique. Il n’existe
pas d’antidote spécifique pour dabigatran. Compte tenu de sa faible
fixation aux protéines plasmatiques,
une dialyse pourrait s’envisager en
cas de surdosage ou de complications hémorragiques, mais ce traitement est difficile à mettre en place
en pratique.
Le rivaroxaban
Le rivaroxaban (Xarelto®, Bayer
Santé) est le premier anti-Xa direct et réversible, car pour rappel
fondaparinux (Arixtra®), qui a
également une action ciblée sur le
facteur Xa, nécessite la présence
d’un cofacteur, l’antithrombine,
comme pour toutes les héparines.
La biodisponibilité du rivaroxaban
est élevée (80 %) et le pic plasmatique est obtenu dans les 4 heures
après la prise orale. La demi-vie
est un peu plus courte que pour dabigatran (7 à 11 heures) et l’élimination est mixte hépato-rénale ce
qui pourrait permettre de baisser
le seuil de la clairance de la créatinine à 15 ml/minute. Point important, le rivaroxaban est un substrat
des cytochromes P450 (isoformes
CYP3A4 et 3A5) et de la P-glycoprotéine (P-gp) (3). De ce fait, le ri-
varoxaban n’est pas recommandé
chez les patients traités par des
inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp
(anti-protéases du VIH, antifongiques azolés). Le rivaroxaban
a été évalué en orthopédie (RECORD), dans la maladie thromboembolique veineuse (EINSTEIN) et la FA (ROCKET) sans
test de surveillance biologique. Il
n’existe pas d’antidote spécifique,
mais plusieurs pistes sont actuellement explorées (dont un leurre
vis-à-vis du facteur Xa, sans les domaines Gla de fixation aux phospholipides procoagulants).
L’apixaban
L’apixaban (Eliquis®, Pfizer/BMS)
est également un anti-Xa direct et
réversible, comme le rivaroxaban.
La biodisponibilité orale est de 66 %
et le pic plasmatique est obtenu
dans les 3 heures après la prise orale.
La demi-vie est de 8 à 15 heures et
l’élimination est essentiellement
biliaire (75 %), avec donc un intérêt
en cas d’insuffisance rénale sévère
(4). L’apixaban est un substrat des
cytochromes P450 hépatiques (isoforme CYP3A4) et de la P-glycoprotéine (P-gp), avec probablement les
mêmes recommandations que pour
le rivaroxaban chez les patients traités par anti-protéases du VIH et antifongiques azolés. Les résultats des
études cliniques en orthopédie (ADVANCE) et dans la FA (AVERROES
et ARISTOTLE) ont été publiés.
L’étude AMPLIFY dans la maladie
thromboembolique est en cours. La
molécule est prescrite sans test de
surveillance biologique et il n’existe
pas d’antidote spécifique connu
pour l’apixaban. Dans toutes les
études, l’apixaban est prescrit en 2
prises par jour (alors que la demi-vie
est proche des autres molécules)
Au total
Chacune de ces 3 molécules a des
propriétés
pharmacocinétiques
Neurologies • Octobre 2011 • vol. 14 • numéro 141
Anticoagulants oraux directs et fibrillation atriale non valvulaire
propres (Tab. 1), ce qui pourrait permettre d’individualiser la prescription en fonction du patient (fonction rénale et hépatique, traitement
associé, troubles digestifs, risque
hémorragique…). D’autres anticoagulants sont en cours d’évaluation,
avec toujours comme cible privilégiée le facteur Xa (le prochain produit devrait être l’edoxaban).
Les anticoagulants
oraux directs dans
la fibrillation
atriale
Les données concernent essentiellement le dabigatran, avec la
publication des résultats de l’étude
princeps RELY et les nombreuses
publications secondaires, mais
tout récemment, ont été publiés
les résultat des études ROCKET
(rivaroxaban) et ARISTOTLE
(apixaban).
L’étude Rely
avec le dabigatran
L’étude RELY (5) est un essai de
non-infériorité, randomisé mais
en ouvert, comparant warfarine
et dabigatran, en prévention d’un
AVC ou une autre embolie systémique chez des patients présentant une FA, avec un score
CHADS2 supérieur ou égal à 1
(score moyen = 2,1). Les critères
d’exclusion sont les critères habituels d’exclusion des anticoagulants et une clairance de la
créatinine < 30 ml/minute (la coprescription d’antiplaquettaires
ou d’amiodarone est possible).
Deux posologies de dabigatran
sont étudiées : 110 mg x 2 et 150 mg
x 2/j. Plus de 18 000 patients sont
inclus dans l’étude, avec une durée
médiane de suivi de 2 ans.
Les résultats sont connus de tous,
avec la démonstration d’une noninfériorité du dabigatran aux 2 posologies par rapport à la warfarine,
Neurologies • Octobre 2011 • vol. 14 • numéro 141
Tableau 1 - Propriétés pharmacocinétiques de dabigatran,
rivaroxaban et apixaban.
Dabigatran
Rivaroxaban
(Pradaxa®,
(Xarelto®,
Boehringer Bayer Santé)
Ingelheim)
Thrombine (IIa) Facteur Xa
Per os
Per os
1 ou 2 prises 1 prise
par jour
par jour
6,5 % > 80 %
Prodrogue
(dabigatran
étexilate)
2 h
2,5-4 h
12-17 h
7-11 h
80 %
33 %
Inhibiteurs
Inhibiteurs
de P-gp
CYP3A4 et P-gp
35 %
95 %
Non
Non
Temps
Activité
d’écarine, anti-Xa
temps de (gamme
thrombine rivaroxaban)
modifié
Cible
Administration
Biodisponibilité
Délai d’action
Demi-vie
Elimination rénale
Interactions médicamenteuses
Fixation protéique
Antidote
Tests biologiques en évaluation
Apixaban
(Eliquis®,
BMS, Pfizer)
Facteur Xa
Per os
2 prises
par jour
66 %
3h
8-15 h
25 %
Inhibiteurs
CYP3A4 et P-gp
87 %
Non
Activité
anti-Xa
(gamme
apixaban)
0,05
Warfarine
0,04
Dabigatran
110 mg
0,03
0,02
Dabigatran
150 mg
0,01
0,00
0
6
12
18
24
30
Figure 1 - Incidence des AVC et embolies systémiques dans l’étude RELY (warfarine
versus dabigatran à 2 posologies : 110 et 150 mg 2 fois par jour) (5).
mais avec des résultats très intéressants pour chacun des 2 bras : une
réduction significative des évènements thromboemboliques est
observée avec la forte posologie de
dabigatran par rapport à warfarine
(1,11 % dans le groupe dabi 150 x 2,
contre 1,53 % dans le groupe dabi
110 x 2 et 1,69 % dans le groupe
warfarine ; p < 0,001) (Fig. 1). L’incidence des AVC hémorragiques
est également significativement
plus faible sous dabigatran par
rapport à warfarine (p < 0,001).
Concernant les hémorragies majeures, une incidence significative465
Le point sur…
ment plus faible est observée cette
fois-ci avec la faible posologie de
dabigatran par rapport à warfarine
(2,71 % avec dabi 110 x 2 contre
3,11 % avec dabi 150 x 2 et 3,36 %
avec warfarine ; p = 0,003). Mais
c’est surtout la réduction des hémorragies intracérébrales dans
les 2 bras dabigatran qui a marqué
les esprits (0,23 % avec dabi 110 x
2, 0,30 % avec dabi 150 x 2 et 0,74 %
avec warfarine ; p < 0,001).
Parmi les autres effets indésirables, il faut retenir un risque
plus élevé d’hémorragies gastro-intestinales majeures avec la
forte posologie de dabigatran par
rapport à warfarine (1,51 % avec
dabi 150 x 2 et 1,02 % avec warfarine ; p <0,001), des dyspepsies
plus fréquentes sous dabigatran
et un arrêt plus fréquent du traitement par dabigatran (21 % des
patients à 2 ans, versus 17 % sous
warfarine). Une incidence plus
élevée d’infarctus du myocarde
est observée sous dabigatran, à la
limite de la significativité et sans
explication actuellement, mais
cet événement indésirable avait
déjà été rapporté avec le ximélagatran dans les études SPORTIF.
Le nombre d’évènements coronariens est faible, et une réactualisation récente des données, après
discussion du dossier avec la Food
and Drug Administration (FDA)
ne confirme pas cette tendance
(6). Les études en cours chez le
coronarien devraient répondre
à la question. Par contre, aucune
toxicité hépatique n’est observée
et il n’y a donc pas lieu de prévoir un suivi des transaminases.
La prise concomitante d’aspirine
chez 40 % des patients n’a pas
d’influence sur le bénéfice du dabigatran, mais explique peut-être
l’incidence relativement élevée
des hémorragies majeures dans
cette étude (3,36 % sous warfarine dans l’étude RELY contre
466
1,8 % dans l’étude SPORTIF par
exemple) (7). Enfin, le taux de décès, toutes causes confondues est
plus faible sous dabigatran à forte
dose que sous warfarine à la limite
de la significativité (3,75 % pour
dabi 150 x 2 et 4,13 % pour warfarine ; p = 0,051).
d L’étude RELY (en ouvert)
démontre une non-infériorité
du dabigatran aux deux posologies étudiées par rapport à
warfarine, avec de plus une réduction significative des évènements thromboemboliques
avec la forte dose (150 mg x 2)
et une diminution significative
des hémorragies majeures avec
la faible dose (110 mg x 2).
Les publications secondaires
avec le dabigatran
Il faut retenir plusieurs informations complémentaires :
• chez les patients avec un antécédent d’AIC/AIT (20 %, soit
3 623 patients), la non-infériorité
du dabigatran est confirmée, avec
une réduction significative des
complications hémorragiques majeures dans le groupe dabi 110 x 2
(8) ;
• dans l’étude RELY, 50 % des patients n’avaient pas été exposés durablement aux AVK avant l’inclusion ; le temps passé dans la zone
d’INR 2-3 est proche entre les 2
groupes (67 % chez les patients exposés antérieurement aux AVK et
62 % chez les patients naïfs pour les
AVK) et le bénéfice du dabigatran
vis-à-vis de la warfarine est conservé quel que soit le statut antérieur
vis-à-vis des AVK (9) ;
• comme attendu, le temps médian dans la zone d’INR 2-3 est
variable d’un pays à un autre (44
à 77 %) avec une place moyenne
pour la France (60 %), mais le bénéfice antithrombotique du dabigatran est présent quelle que soit
la qualité des contrôles INR (10) ; il
faudrait que le temps médian dans
la zone d’INR 2-3 soit de 79 % pour
avoir le même taux d’accidents
emboliques que sous dabigatran à
150 mg x 2 (11) ;
• chez les patients ayant bénéficié d’une cardioversion (1 270 patients), la non-infériorité du dabigatran est également observée
dans les 30 jours, aussi bien pour
l’incidence des complications
thrombo-emboliques que des hémorragies majeures (12).
L’étude rocket avec
le rivaroxaban
Les résultats de l’étude ROCKET
ont été présentés fin 2010 au
congrès de l’American Heart Association, mais la publication est
toute récente (13). C’est une étude
randomisée en double aveugle
cette fois-ci, avec un effectif de
plus de 14 000 patients, et un score
CHADS2 moyen à 3,5, soit plus
élevé que dans l’étude RELY (dans
l’étude ROCKET 55 % des patients
avaient un antécédent d’AIC/AIT).
Une seule dose de rivaroxaban
a été étudiée (20 mg par jour en
une prise, 15 mg par jour en cas
de clairance de la créatinine entre
30 et 50 ml/min). L’analyse statistique a fait débat et a perturbé
les résultats au demeurant très
intéressants (une supériorité du
rivaroxaban est observée en analyse
per-protocole, mais pas en intention
de traiter, qui est l’analyse à retenir
pour démontrer une supériorité)
(Fig. 2). Au total, il faut donc retenir
une non-infériorité du rivaroxaban par rapport à la warfarine, aussi
bien pour les évènements thromboemboliques (2,1 % vs 2,4 %) que
les complications hémorragiques
majeures (3,6 % vs 3,4 %). Il faut
surtout insister sur la réduction significative des hémorragies intracérébrales sous rivaroxaban (0,5 %
vs 0,7 % ; p = 0,02). A noter toutefois
Neurologies • Octobre 2011 • vol. 14 • numéro 141
Anticoagulants oraux directs et fibrillation atriale non valvulaire
Tableau 2 - Incidence des évènements thrombo-emboliques dans l’étude ROCKET
(rivaroxaban versus warfarine) (13).
Rivaroxaban
WarfarineHazard p
N
Nbre
Evénements
N
Nbre
Evénements
ratio
Non-
Supériorité
événements /100
événements /100
(IC 95 %) infériorité
patients-année
patients-année
Analyse
6 958 188
1,7
7 004 241
2,2
0,79
< 0,001
per-protocole
(0,66-0,96)
Analyse en
7 081 269
2,1
7 090 306
2,4
0,88
< 0,001
0,12
intention de traiter
(0,75-1,03)
- Pendant 188
1,7
240
2,2
0,79
0,02
le traitement
(0,66-0,96)
- Après arrêt
81
4,7
66
4,3
1,10
0,58
(0,79-1,52)
une augmentation des saignements
digestifs (sans avoir d’explication),
des déglobulisations > 2 g/dl et des
transfusions sanguines dans le
groupe rivaroxaban. Aucune toxicité hépatique ou autre effet iatrogène n’est observé ; les événements
coronariens sont identiques dans
les deux groupes. La proportion de
patients ayant stoppé leur traitement durant l’étude est identique
entre les deux groupes, mais elle
est élevée pour un traitement AVK
(23 %). Autre point concernant le
traitement AVK, le temps médian
dans la zone d’INR 2-3 n’est que de
58 % dans l’étude ROCKET (contre
64 % dans l’étude RELY), ce qui peut
défavoriser le groupe warfarine.
d L’étude ROCKET (en double
aveugle) démontre une non-infériorité du rivaroxaban par
rapport à la warfarine, aussi bien pour les évènements
thromboemboliques que les hémorragies majeures.
Les études AVERROES
et ARISTOTLE pour apixaban
• L’étude AVERROES compare
apixaban et aspirine chez 5 599 patients éligibles pour les AVK, mais
non traités pour diverses raisons
(arrêt du traitement, contre-indication, refus de traitement).
Neurologies • Octobre 2011 • vol. 14 • numéro 141
Avant l’inclusion, 40 % des patients
avaient été traités antérieurement
par AVK. Le score CHADS2 moyen
est de 2 (14 % des patients avaient
un antécédent d’AIC/AIT). Les résultats publiés (14) montrent un
bénéfice d’apixaban par rapport à
l’aspirine, avec une réduction significative de l’incidence des complications
thromboemboliques
(p < 0,001), mais sans augmentation
des complications hémorragiques
majeures (p = 0,57). Le bénéfice
d’un anticoagulant est attendu par
rapport à un antiplaquettaire, mais
l’absence de risque hémorragique
surajouté peut être un élément très
intéressant dans la décision thérapeutique. Ce résultat est conforté
par l’incidence similaire des hémorragies intracérébrales (11 sous
apixaban et 13 sous aspirine).
• L’étude ARISTOTLE était très
attendue, avec cette fois-ci l’apixaban comparé à la warfarine, à la
même posologie que dans l’étude
AVERROES (apixaban vs aspirine). La présentation des résultats a été un des temps forts du
congrès de l’ESC (European Society of Cardiology) fin août, avec
la publication simultanée (15).
C’est une étude en double-aveugle,
avec apixaban en 2 prises par jour
(5 mg x 2, et 2,5 mg x 2 si 2 des 3
critères suivants sont remplis : âge
> 80 ans, poids < 60 kg, créatininémie > 133 µM/l), alors que la demivie de ce produit est proche des
deux autres. Les 18 000 patients
inclus ont une FA avec au moins un
facteur de risque (score CHADS2
moyen à 2,1). Le bras apixaban
gagne sur les deux tableaux, avec
une réduction significative des
événements thromboemboliques
(1,3 % vs 1,6 % ; p = 0,01), mais
également des hémorrragies majeures (2,1 % vs 3,1 % ; p < 0,001)
(Fig. 3). Il faut à nouveau retenir
une réduction marquée des hémorrragies intra-cérébrales (0,3 %
vs 0,8 % ; p < 0,001). Pour couronner le tout, une réduction significative de la mortalité toutes
causes confondues est observée
(p = 0,047). Aucun effet indésirable notable n’est à retenir, en
particulier coronarien, hépatique
ou gastro-intestinal, mais 25,3 %
des patients dans le bras apixaban
ont stoppé le traitement en cours
d’étude, proportion qui reste toutefois inférieure à celle du groupe
wafarine (27,5 % ; p = 0,001). Pour
le groupe warfarine, le temps médian dans la zone d’INR 2-3 est de
66 %, soit correct.
d L’étude AVERROES démontre une supériorité de
467
Le point sur…
Evénements Thrombo-emboliques
4
100
Warfarine
3
80
% de patients
l’apixaban vis-à-vis de l’aspirine, sans augmentation des
hémorragies majeures, et pourrait annoncer la fin de l’aspirine
dans cette indication.
d L’étude ARISTOTLE (en
double-aveugle), publiée tout
récemment, montre des résultats très favorables de l’apixaban par rapport à la warfarine,
avec une réduction significative des complications thrombo-emboliques, mais aussi
des hémorragies majeures, et
même des décès toutes causes
confondues.
Apixaban
2
60
1
40
0
0
20
6
12
18
24
30
Hazard ratio, 0,79 (95%Cl, 0,66-0,95)
P=0,01
0
0
6
12
18
24
30
6051
5972
3464
3405
1754
1768
Mois
No. at Risk
Apixabane
Warfarin
9120
9081
8726
8620
8440
8301
Saignements majeurs
Discussion
Sur les premières données publiées (Tab. 2), une évolution notable,
voire une véritable révolution se
prépare concernant l’anticoagulation des patients présentant une
FA non valvulaire (16). La réactualisation des scores cliniques
de risque, avec en particulier le
score CHA2DS2-VASc, donne une
place prépondérante aux AVK, et
donc aux anticoagulants d’une façon plus générale. Le dabigatran,
avec l’étude RELY, le rivaroxaban,
avec l’étude ROCKET, et l’apixaban, avec l’étude ARISTOTLE,
démontrent tous un intérêt pour
ces nouvelles molécules, avec des
résultats convergents.
Dans l’étude RELY, une supériorité du dabigatran est même observée, avec une réduction significative du risque embolique avec la
forte posologie (150 mg x 2) et une
réduction significative du risque
d’hémorragie majeure avec la
faible posologie (110 mg x 2).
Pour le rivaroxaban, une supériorité est démontrée en analyse per468
Warfarine
3
80
% de patients
Une révolution pour
l’anticoagulation des
patients présentant une FA
non valvulaire ?
4
100
2
Apixaban
60
1
40
0
0
20
6
12
18
24
30
Hazard ratio, 0,69 (95%Cl, 0,60-0,80)
P<0,001
0
0
6
12
18
24
30
5365
5196
3048
2956
1515
1491
Mois
No. at Risk
Apixabane
Warfarin
9088
9052
8103
7910
7564
7335
Figure 3 - Incidence des événements thromboemboliques et des saignements majeurs
dans l’étude ARISTOTLE (apixaban versus warfarine) (15).
protocole, mais n’est pas confirmée
en intention de traiter qui est l’analyse statistique recommandée.
Pour l’apixaban, les résultats
sont prometteurs, avec une réduction significative des événements thromboemboliques, mais
aussi des hémorragies majeures
et même des décès toutes causes
confondues.
La comparaison des résultats des
différentes études est néanmoins
difficile pour de nombreuses raisons : étude en double-aveugle
pour ROCKET et ARISTOTLE, en
ouvert pour RELY, score CHADS2
plus élevé dans l’étude ROCKET,
qualité de suivi du traitement AVK
meilleure dans les études RELY et
ARISTOTLE… Il est difficile de savoir si une réserve doit accompagner les résultats de l’étude RELY
compte tenu de sa randomisation
en ouvert ; l’effectif est conséquent (plus de 18 000 patients) et
Neurologies • Octobre 2011 • vol. 14 • numéro 141
Anticoagulants oraux directs et fibrillation atriale non valvulaire
Tableau 2 - Comparaison des études RELY (dabigatran), ROCKET (rivaroxaban), AVERROES et ARISTOTLE (apixaban).
Etude RELY
Etude ROCKET
EtudeEtude
Dabigatran
Rivaroxaban
AVERROESARISTOTLE
(Pradaxa®)
(Xarelto®)
Apixaban (Eliquis®)
Apixaban (Eliquis®)
PRÉSENTATION
- Type d’essai
Non-infériorité
Non-infériorité
Supériorité
Non-infériorité
Ouvert
Double-aveugle
Double-aveugle
Double-aveugle
- Effectif
18 113 patients
14 264 patients
5 599 patients
18 201 patients
- Posologie
110 mg x 2/jour
20 mg/jour
5 mg x 2/jour
5 mg x 2/jour (2,5 mg x 2
150 mg x 2/jour
si facteur de risque)
- traitement de référence Warfarine
Warfarine
Aspirine
Warfarine
81 à 324 mg/jour
- Population
FA + ≥ 1 FdR
FA + risque modéré Patients avec indication
FA + ≥ 1 FdR
à élevé d’AVC
d’AVK mais non éligibles - Score CHADS2 moyen
2,1 3,5 2,0 2,1
- Antécédent d’AIC/AIT
20 %
55 %
14 %
20 %
RÉSULTATS
Publiés (5)
Publiés (13)
Publiés (11)
Publiés (15)
- Risque d’AVC et Non-infériorité du Non-infériorité du
Supériorité de l’apixaban
Non-infériorité d’apixaban
- embolie systémique
dabigatran (supériorité rivaroxaban
(et démonstration
du dabi 150 mg x 2)
d’une supériorité)
- Risque hémorragique Non-infériorité du
Non-infériorité
Pas de différence
Non-infériorité d’apixaban
- majeur
dabigatran
du rivaroxaban
significative
(et démonstration
(risque plus faible avec d’une supériorité)
dabi 110 mg x 2)
le bénéfice de dabigatran par rapport à warfarine a été confirmé
dans l’étude RECOVER (maladie
thromboembolique veineuse) qui
était en double-aveugle. Néanmoins certains auteurs rappellent
que pour ximélagatran, des différences ont été observées entre
les résultats de l’étude SPORTIF
III (en ouvert) et ceux de l’étude
SPORTIF V en double-aveugle,
mais sans atteindre la significativité (17). Cette discussion n’a
pas empêché la FDA d’accepter le
dabigatran dans la FA, du moins
la forte posologie de 150 mg x 2
compte tenu du bénéfice démontré, mais l’administration a dû s’expliquer sur la faible dose choisie
(75 mg x 2) en cas d’insuffisance
rénale sévère (16). En France, une
extension d’AMM a été obtenue
en août dernier pour le dabigatran
chez les patients avec FA non valNeurologies • Octobre 2011 • vol. 14 • numéro 141
vulaire et avec un facteur de risque
vasculaire.
La sévérité des patients inclus
dans l’étude ROCKET (55 % avec
un antécédent d’AIC/AIT) pourrait orienter dans le choix thérapeutique :
• rivaroxaban en prévention secondaire (tableau neurologique) ;
• dabigatran et apixaban en prévention primaire (tableau cardiologique).
Néanmoins, environ 20 % des patients inclus dans les études RELY
et ARISTOTLE avaient un antécédent d’AIC/AIT (soit environ
3 500 patients dans chacune des
études). Mais, en plus de l’efficacité démontrée de ces molécules,
le point retenu par tous est
la réduction significative des
hémorragies intracérébrales,
complication redoutée chez les
patients sous AVK. Cet élément
est essentiel car, pour les autres
complications
hémorragiques
majeures, seuls apixaban et dabigatran faible dose ne font mieux
que les AVK, alors qu’on aurait pu
s’attendre à un bénéfice sur ces
évènements, surtout si ces AOD
sont associés à une large fenêtre
thérapeutique.
L’étude AVERROES avec apixaban
apporte des données intéressantes
qui pourraient annoncer la fin de
l’aspirine dans cette indication,
avec la démonstration d’un bénéfice antithrombotique par rapport
à l’aspirine, sans augmentation du
risque hémorragique.
d Le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban ont démontré leur efficacité dans la prévention des AVC et autres
469
Le point sur…
embolies systémiques avec
une réduction significative des
hémorragies intracérébrales
(complication redoutée des
AVK).
d Le dabigatran est le premier
à avoir l’extension d’AMM dans
la FA non valvulaire (avec les
posologies de l’étude RELY) et
sera mis à disposition tout prochainement.
A surveiller :
le retentissement sur
les tests de coagulation
Toutes les études ont été réalisées sans test biologique de
surveillance et sans adaptation
posologique. Néanmoins, il est
important d’informer clairement
tous les cliniciens du retentissement de ces molécules sur les
tests de coagulation habituels : le
temps de Quick (TQ) et le temps
de céphaline + activateur (TCA).
Les premiers contrôles sanguins
effectués en orthopédie ont surpris par l’importance du retentissement sur le TQ (surtout rivaroxaban avec un TQ/TP autour de
40 %) et le TCA (surtout dabigatran avec un TCA à 2 fois le temps
témoin) pour des posologies dites
préventives (19). Ces tests ne sont
pas adaptés pour la surveillance
des AOD, produits qui perturbent
la formation du caillot de fibrine
in vitro, de par leur petite taille et
l’absence de cofacteur. Des tests
spécialisés sont en cours de validation (mesure d’une activité anti-Xa avec une calibration dédiée
pour rivaroxaban et apixaban,
mesure du temps d’écarine ou
d’un temps de thrombine modifié
pour dabigatran), mais la demivie de ces produits (autour de 1012 heures) ajoute une difficulté
supplémentaire dans l’interprétation des résultats biologiques,
par rapport au résultat d’INR
pour les AVK (20).
470
Une étroite collaboration clinicobiologique devra se mettre en
place, en particulier en situation
hémorragique. Plusieurs groupes
multidisciplinaires (dont le GIHP,
Groupe d’Intérêt en Hémostase
Péri-opératoire) réfléchissent actuellement sur la prise en charge
de ces complications hémorragiques et d’une chirurgie différée
ou en urgence chez un patient
traité par AOD. En cas de chirurgie programmée, des propositions
ont été récemment publiées par le
GIHP (21). En cas d’urgence, il ne
semble pas qu’une réversion complète de l’effet anticoagulant soit
possible avec l’apport de concentrés en facteurs (de type PPSB
Kanokad® ou Octaplex®) ou de
facteur VII activé (Novoseven®).
Les firmes ont été sollicitées pour
fournir des informations à partir des études cliniques réalisées,
mais sans retour pour le moment.
Régulièrement un antidote est
annoncé pour l’une ou l’autre des
molécules, mais sans confirmation
pour le moment ; néanmoins avec
les progrès récents dans la synthèse chimique, on peut espérer la
mise à disposition prochaine d’un
antidote pour ces nouvelles molécules.
Attention aux interactions
médicamenteuses
Enfin, il faudra être vigilant visà-vis d’éventuelles interactions
médicamenteuses avec les inhibiteurs de la P-gp (les 3 produits,
mais surtout le dabigatran) et du
CYP3A4 (rivaroxaban et apixaban).
Pour le dabigatran, qui sera probablement le premier AOD mis à
disposition dans la FA, l’Afssaps
vient tout récemment de déconseiller son association avec le nouvel antiarythmique, dronédarone
(doublement de la concentration
sérique de dabigatran) et d’ajouter
d’autres contre-indications : cyclosporine, tacrolimus, kétoconazole et itraconazole.
d Les AOD sont prescrits sans
suivi biologique, mais un retentissement marqué est observé
sur les tests de coagulation de
1re ligne (TQ, TCA).
d Peu de médicaments sont
pour le moment contre-indiqués en association avec les
AOD, mais il faut s’attendre à
une réactualisation des précautions d’emploi avec les premières utilisations dans la FA.
d En cas de complication hémorragique ou d’intervention chirurgicale, il faut tenir
compte de la demi-vie du produit (autour de 10-12 heures) ;
il n’existe pas d’antidote pour le
moment et aucune conduite à
tenir n’est actuellement proposée pour l’un ou l’autre des produits (sauf en cas de chirurgie
programmée).
Conclusion
Avec l’extension d’AMM dans la
FA non valvulaire (obtenue pour
le dabigatran et à venir prochainement pour le rivaroxaban et
plus tard l’apixaban), c’est une
évolution majeure dans la prise
en charge des patients, du fait du
bénéfice démontré et de leur simplicité d’utilisation (pas de suivi
biologique, pas d’adaptation de
dose). Contrairement aux AVK,
cette nouvelle famille des AOD va
permettre une individualisation
du traitement anticoagulant, tenant compte des caractéristiques
pharmacocinétiques de chacune
de ces molécules, de la balance
risque thrombotique/risque hémorragique avec l’utilisation de
scores tels que CHA2DS2-VASc
(thrombose) et BLED (hémorragie). Comme tout traitement anNeurologies • Octobre 2011 • vol. 14 • numéro 141
Les anticoagulants oraux directs dans la fibrillation atriale
ticoagulant, la prescription d’un
AOD devra s’accompagner d’une
information et d’une éducation
du patient, car la simplicité d’utilisation ne doit pas faire oublier le
risque hémorragique sous-jacent
(aussi important que sous AVK et
sans antidote disponible pour le
moment).
n
Correspondance
Dr Emmanuel de Maistre
Centre des Coagulopathies et Laboratoire d’Hémostase
Hôpital du Bocage, CHU Dijon, BP 77908
21079 Dijon cedex
Tél. : 03 80 29 32 57 - Fax : 03 80 29 34 24
E-mail : emmanuel.demaistre@
chu-dijon.fr
Mots-clés :
Anticoagulants, Fibrillation atriale,
Complications thromboemboliques,
Hémorragies majeures, Accidents
ischémiques cérébraux, AVK, Anticoagulants oraux directs (AOD),
Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban,
Edoxaban, Risque hémorragique
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12-13-14 Décembre 2011
Palais des congrès de paris • porte maillot
Atelier “Neurovasculaire”
Mercredi 14 décembre - de 9h00 à 16h30
Coordination : Caroline Arquizan (Montpellier)
Cette année, l’atelier sur le neurovasculaire sera l’occasion de faire un point sur les actualités et les changements
ayant eu lieu en 2011 dans ce domaine. Un système de vote interactif sera mis en place.
• Caroline Arquizan abordera le thème des accidents ischémiques transitoires afin de nous expliquer quels sont les nouveaux moyens
de prise en charge existants plus efficaces et modernes.
• Puis Jean-François Albucher fera un état des lieux sur la prise en charge en urgence des infarctus cérébraux, et notamment les
avancées de la fibrinolyse.
• Catherine Lamy nous présentera des cas cliniques sur les causes rares et nouvelles d’infarctus cérébral afin de savoir quand et
comment les rechercher.
• Enfin, Nicolas Gaillard conclura cet atelier en nous parlant de la fibrillation auriculaire qui a été, cette année, l’objet de nombreux
changements, notamment en terme de prise en charge, car de nouveaux anticoagulants ont fait leur apparition. Est-ce que 2012 signera la fin du règne des antivitamines K ?
Pour plus de renseignements sur les 13e Rencontres de Neurologies, rendez-vous sur www.neurologies.fr
Retrouvez le programme des 13 e Rencontres de Neurologies assemblé à ce numéro