- Radioprotection

Radloprotection,
GÉDIM 1990
Vot, 25, n° 4, pages 331 à 338
Mécanismes de la cancérogenèse
par les rayonnements ionisants
J.
COPPEY
*
(Manuscrit
reçu le 20 septembre
1989)
RÉSUMÉ
Les radiations ionisantes induisent de multiples dommages par les espèces
radicalaires très réactives qu'elles génèrent au sein des tissus dans lesquels
elles sont absorbées. Certains de ces dommages : cassures ou brèches dans
•'ADN et peroxydes membranaires peuvent enclencher des processus donnant
naissance à plusieurs types de cancers. Les plus fréquents sont des leucémies,
des sarcomes ou des tumeurs de la thyroïde. Plus spécifiquement, différents
résultats tirés d'observations cytogénétiques dans les radioleucémies, d'études
de désordres génétiques conférant une susceptibilité accrue aux sarcomes
radioinduits, et de l'analyse des propriétés transformantes des rayonnements
en cellules cultivées, indiquent que la tumorigenèse radioprovoquée résulte
essentiellement d'une perte stable de gènes dont le produit exerce des fonctions suppressives vis-à-vis de la transformation ou de l'expansion clonale des
cellules transformées. Cette perte peut être directement créée ou provenir
d'une réparation (par recombinaison) infidèle des cassures ou des brèches de
l'ADN. Les fonctions suppressives pourraient impliquer des activités antiprotéasiques.
ABSTRACT
Ionizing radiations induce multipe damages via the reactive radical species they
create inside the tissues where they are absorbed. Some damages such as
breaks or gaps in DNA and membrane peroxides can trigger processes leading
to several types of cancers : leukemias, sarcomas or thyroid tumors. More specifically, different results arising from cytogenetical observations in radioleukemia, from studies on genetlcal disorders confering high susceptibility to radiation induced sarcomas and from analyses of the transforming properties of
radiations in cultured cells Indicate that radiation induced tumorigenesis mainly
results from a stable loss of genes, the product of which exerts suppressive
functions towards transformation or clonal growth of transformed cells. The
gene loss can be directly provoked or arise from an unfaithfull recombinational
repair of the DNA breaks or gaps. The suppressive functions could involve antiprotease activities.
L a c r o i s s a n c e , la d i f f é r e n c i a t i o n e t le v i e i l l i s s e m e n t h a r m o n i e u x d e s
d i f f é r e n t s o r g a n e s d e s v e r t é b r é s r e p o s e n t s u r le f o n c t i o n n e m e n t n o r m a l
d e c h a c u n e d e s c e l l u l e s q u i l e s c o m p o s e n t . C e q u i i m p l i q u e la s t a b i l i t é
d e la s t r u c t u r e p r i m a i r e d e l ' A D N , r é s e r v o i r d ' i n f o r m a t i o n p o t e n t i e l l e d e
dizaines de milliers d e gènes : t o u t e m u t a t i o n ponctuelle o u deletion peut
l'altérer. C e q u i i m p l i q u e é g a l e m e n t la p l a s t i c i t é d e la s t r u c t u r e s p a t i a l e
d e l'ADN e t d e s p r o t é i n e s q u i lui s o n t a s s o c i é e s , p l a s t i c i t é d o n t d é p e n d la
* institut Curie, section de Biologie, 26, rue d'Ulm, 75231 Paris Cedex 05.
RADIOPROTECTION, VOL. 2 5 - 0033-8451/1990/331/$
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or http://dx.doi.org/10.1051/radiopro/1990005
J. COPPEY
régulation d e l'expression génétique. Cette plasticité résulte de transitions possibles entre c o n f o r m a t i o n s diverses, lesquelles m e t t e n t e n jeu
de nombreux facteurs : degré de superenroulement et taux de méthylat i o n d e l'ADN a u s e i n d e b o u c l e s d e 5 à 1 0 0 k i l o b a s e s , c o r r e s p o n d a n t à
des unités de transcription [9], nature (réversible ou non) des interact i o n s e n t r e A D N et p r o t é i n e s d e la m a t r i c e o u p r o t é i n e s d e s t r u c t u r e (hist o n e H1 e n p a r t i c u l i e r ) [ 9 ] , e n t r e A D N e t p r o t é i n e s d e r é g u l a t i o n , a c t i v a t e u r s o u r é p r e s s e u r s [3, 3 5 ] , v o i r e m ê m e e n t r e p r o t é i n e s d e r é g u l a t i o n
[3]. Des effets modulateurs sont créés en p e r m a n e n c e par des facteurs
e x t r i n s è q u e s : s i g n a u x t r a n s d u c t i o n n e l s , m e t t a n t e n œ u v r e le m é t a b o l i s m e d e s p h o s p h o l i p i d e s m e m b r a n a i r e s [ 4 ] . Ces s i g n a u x e n c l e n c h é s p a r
interaction entre facteurs de croissance (hormones, peptides divers dont
les n e u r o p e p t i d e s ) e t leurs r é c e p t e u r s g é n è r e n t d e s f l u x i o n i q u e s . C'est
la c o o r d i n a t i o n d e c e t e n s e m b l e q u i r è g l e l ' e x p r e s s i o n g é n é t i q u e a u
cours d u d é v e l o p p e m e n t tissulaire [35-36].
L e s e s p è c e s r a d i c a l a i r e s i n d u i t e s p a r les r a y o n n e m e n t s i o n i s a n t s (RI)
s o n t s o u r c e s d e d o m m a g e s à t o u s les n i v e a u x p r é c é d e m m e n t m e n t i o n nés. O n p e u t c o n s i d é r e r , c e p e n d a n t , q u e p o u r d e s d o s e s c r i t i q u e s e n
t e r m e d e t u m o r i g e n è s e ( d e l ' o r d r e d e q u e l q u e s g r a y s ) , les c a s s u r e s d e
l'ADN e t les p e r o x y d a t i o n s d e s p h o s p h o l i p i d e s d e s m e m b r a n e s r e p r é s e n t e n t les d o m m a g e s les p l u s c o n s é q u e n t s . D e s d o n n é e s d e l ' é p i d é m i o l o gie et d e l'expérimentation animale nous a p p r e n n e n t qu'au-delà d'un
seuil d e d o s e , assez v a r i a b l e s e l o n le c a s [ 1 7 ] , les RI o n t p o u r e f f e t d ' a u g menter l'incidence de cancers, principalement des leucémies, des sarcom e s e t d e s c a n c e r s d e la t h y r o ï d e . Par ailleurs, u n e s i m p l e e x p o s i t i o n a u x
RI p e u t a u g m e n t e r l ' i n c i d e n c e d e c a n c e r s liés à un c o n t a c t a v e c u n e s u b s t a n c e c a n c é r o g è n e . Le c o n t a c t p e u t avoir lieu j u s q u ' à 1 0 - 2 0 a n s a p r è s
l'irradiation ( d o n n é e s e x p o s é e s d a n s [ 1 ] ) . A i n s i , les RI p e u v e n t ê t r e d e s
facteurs de cancérogenèse ou de cocancérogenèse.
Les r é s u l t a t s d ' e x p é r i e n c e s c h e z la d r o s o p h i l e , le p o i s s o n e t les p e t i t s
rongeurs m o n t r e n t qu'il existe des d é t e r m i n a n t s génétiques qui c o n f è r e n t
u n e s u s c e p t i b i l i t é a c c r u e vis-à-vis d e s c a n c e r s , p a r m i l e s q u e l s c e u x f a v o risés p a r les RI. C e t t e s u s c e p t i b i l i t é s e m b l e ê t r e d u e à d e s m u t a t i o n s
d a n s d e s g è n e s r é c e s s i f s ( o u à leur p e r t e ) : c e s g è n e s c o d e n t p o u r d e s
f o n c t i o n s s u p p r e s s i v e s d e la t u m o r i g e n è s e [ 1 2 ] . U n e s u s c e p t i b i l i t é d e
m ê m e n a t u r e e x i s t e c h e z l ' h o m m e . C'est le c a s d u r é t i n o b l a s t o m e b i l a t é ral, d é s o r d r e h é r é d i t a i r e r é s u l t a n t d u m a n q u e d ' u n g è n e ( R b ) p o r t é p a r le
c h r o m o s o m e 13. La p e r t e d u g è n e n'est v i s i b l e p a r c y t o g é n é t i q u e q u e
d a n s 10 % d e s c a s . L e s e n f a n t s R b / R b ~ à la n a i s s a n c e d é v e l o p p e n t t r è s
t ô t d e s t u m e u r s d e r é t i n e d o n t le g é n o t y p e e s t Rb~/Rb~. A la s u i t e d u
traitement de ces t u m e u r s par radiothérapie, des o s t é o s a r c o m e s d e
g é n o t y p e é g a l e m e n t Rb~/Rb~ a p p a r a i s s e n t t r è s f r é q u e m m e n t . Le g è n e
Rb a é t é r é c e m m e n t isolé (réf. d a n s [ 3 3 ] ) , e t sa s t r u c t u r e g é n o m i q u e a
é t é c a r a c t é r i s é e [ 1 4 ] . I n t r o d u i t d a n s d e s c e l l u l e s t u m o r a l e s , il b l o q u e leur
c r o i s s a n c e in vivo [ 3 3 ] . Le g è n e Rb est s o u s f o r m e n o n a c t i v e d a n s c e r t a i n e s t u m e u r s d u s e i n [ 1 8 ] . C e g è n e r e p r é s e n t e le p r o t o t y p e d ' u n a n t i o n c o g è n e h u m a i n . C e p e n d a n t , la p e r t e d u g è n e Rb d a n s les t u m e u r s d e
r é t i n e e t les o s t é o s a r c o m e s s e c o n d a i r e s s ' a c c o m p a g n e c o n s t a m m e n t
d ' a b e r r a t i o n s d ' u n t y p e p a r t i c u l i e r (réf. d a n s [ 2 8 ] ) , c e q u i c o n d u i t à
+
332
RADIOPROTECTION
MÉCANISMES DE LA CANCÉROGENÈSE PAR LES RAYONNEMENTS IONISANTS
s u p p o s e r q u e la t r è s p r o b a b l e a c t i v a t i o n d ' u n o n c o g e n e s ' a j o u t e à la
p e r t e d e l ' a n t i o n c o g è n e d a n s la g e n è s e d e c e s t u m e u r s . U n e r u p t u r e
d'équilibre avec surexpression d'un o n c o g e n e doublée d'une non-express i o n d ' a n t i o n c o g è n e p o u r r a i t , d'ailleurs, ê t r e d e r è g l e d a n s d e n o m b r e u x
processus tumorigènes [16]. Des données cytogénétiques confortent
l'idée s e l o n l a q u e l l e le p o u v o i r c a n c é r o g è n e d e s RI i m p l i q u e u n e p e r t e
d ' i n f o r m a t i o n g é n é t i q u e p a r t i c u l i è r e . Ainsi, d a n s les l e u c é m i e s r a d i o p r o voquées c o m m e dans celles provoquées par des d r o g u e s r a d i o m i m é t i q u e s , o n relève d e s d e l e t i o n s d u bras l o n g d e s c h r o m o s o m e s 5 o u 7, o u
d u b r a s c o u r t d u 17 [23 e t 1 , p. 1 4 ] .
Les e f f e t s d e l'irradiation d e c e l l u l e s c u l t i v é e s in vitro n o u s f o u r n i s s e n t
d e s i n f o r m a t i o n s s u r les m é c a n i s m e s d e la r a d i o c a n c é r o g e n è s e . L e s c e l lules e m b r y o n n a i r e s h u m a i n e s ( d o n t la d u r é e d e vie e n c u l t u r e est l i m i t é e ) n e s o n t p a s t r a n s f o r m a b l e s p a r les RI [ 1 5 ] . C e p e n d a n t , d e s s o u s populations de cellules porteuses de réarrangements c h r o m o s o m i q u e s
d'un type donné émergent peu à peu des cultures irradiées [15]. L'émergence de ces sous-populations pourrait représenter une étape d'initiation
d e la t r a n s f o r m a t i o n . C e c i p a r c e q u e la q u a s i - t o t a l i t é d e s t u m e u r s
humaines présentent des réarrangements réalisant des translocations
stables [16]. Des événements de recombinaison illégitime enclenchés par
d e s c a s s u r e s d o u b l e c h a î n e d e l'ADN (voir p l u s loin) s o n t à l'origine d e s
r é a r r a n g e m e n t s . Les c e l l u l e s e m b r y o n n a i r e s d e r o n g e u r i m m o r t a l i s é e s
s o n t , par c o n t r e , a i s é m e n t t r a n s f o r m a b l e s p a r les RI : la t r a n s f o r m a t i o n
est i n d u i t e a u - d e l à d ' u n seuil d e d o s e d e l ' o r d r e d e 0,5 G y (voir [4] p o u r
r e v u e ) . D e s a p p l i c a t i o n s r é p é t é e s d e p r o m o t e u r s c o m m e les e s t e r s a c t i f s
d e p h o r b o l [ 2 0 ] o u la s u r e x p r e s s i o n a p r è s t r a n s f e c t i o n d ' u n p r o t o o n c o g è n e ( c - m y c ) d o n t le p r o d u i t e x e r c e d e s e f f e t s p r o m o t e u r s [ 3 1 ] f o n t f o r t e m e n t a u g m e n t e r le t a u x d e t r a n s f o r m a t i o n a p r è s i r r a d i a t i o n . Il n'y a plus
d e seuil d e d o s e d a n s c e s c o n d i t i o n s .
C e r t a i n s d e s m é c a n i s m e s d e la t r a n s f o r m a t i o n p a r les RI c o m m e n c e n t
à ê t r e saisis. L e s RI c r é e n t d e s c a s s u r e s s i m p l e c h a î n e e t , e n p r o p o r t i o n
plus petite, des cassures d o u b l e chaîne, voire des microdélétions dans
l'ADN [ 1 1 , 1 4 ] . L o r s q u ' e l l e s n e s o n t p a s r é p a r é e s , les c a s s u r e s d o u b l e
c h a î n e e t les d e l e t i o n s c o n s t i t u e n t d e s d o m m a g e s l é t a u x [ 2 7 ] . U n e f r a c t i o n d e c e s lésions, d e p a r leur n a t u r e c h i m i q u e [ 1 4 ] , n e s o n t p a s r é p a r a b l e s p a r r e l i g a t i o n . Elles le s o n t s e u l e m e n t p a r r e c o m b i n a i s o n h o m o l o gue ou illégitime.
— H o m o l o g u e : la s é q u e n c e i n t a c t e d e la c h r o m a t i d e - s œ u r , o u c e l l e
p o r t é e p a r l'allèle c o r r e s p o n d a n t , s e r t d e m a t r i c e e t u n é c h a n g e d ' A D N
c a t a l y s é par u n c o m p l e x e p o l y e n z y m a t i q u e a lieu [ 8 ] . C e c o m p l e x e a p u
ê t r e i s o l é f o n c t i o n n e l h o r s d u n o y a u [ 2 1 ] . Si la r e c o m b i n a i s o n h o m o l o g u e
se d é r o u l e d ' u n e f a ç o n i m p a r f a i t e , elle p e u t g é n é r e r d e s d e l e t i o n s .
— Illégitime : d e c o u r t e s l o n g u e u r s d ' h o m o l o g i e b o r d a n t les c a s s u r e s
sont requises pour ce type de recombinaison qui génère des translocat i o n s d e g è n e s . De la r e c o m b i n a i s o n i l l é g i t i m e s e m b l e a v o i r e u lieu d a n s
c e r t a i n e s t u m e u r s d u s y s t è m e h é m a t o p o i é t i q u e o ù l'on t r o u v e le p r o tooncogène c-myc juxtaposé à une séquence hautement activatrice de
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J. COPPEY
g è n e s d'lg [ 1 6 ] . O n t r o u v e é g a l e m e n t d e s t r a n s l o c a t i o n s d ' u n t y p e p a r t i c u l i e r d a n s les t u m e u r s h é m a t o p o i é t i q u e s d e s u j e t s a t t e i n t s d ' a t a x i e
t é l a n g e c t a s i e (AT), d é s o r d r e c o n f é r a n t u n e s e n s i b i l i t é a c c r u e à l'effet
létal d e s RI [ 2 5 ] . Mais la s u r v e n u e d e t u m e u r s h é m a t o p o i é t i q u e s c h e z les
s u j e t s AT n'a j a m a i s , j u s q u ' i c i , é t é liée à u n f a c t e u r d ' i r r a d i a t i o n e x t e r n e .
D e plus, la n a t u r e e x a c t e d e la d é f i c i e n c e c o n f é r a n t u n e r a d i o s e n s i b i l i t é
e x t r ê m e d e s c e l l u l e s AT d e m e u r e i n c o n n u e [ 2 5 ] , b i e n q u e la r é p a r a t i o n "
i m p a r f a i t e " d e s c a s s u r e s d o u b l e - c h a î n e d a n s c e s c e l l u l e s i r r a d i é e s [6]
puisse rendre c o m p t e d e c e t t e radiosensibilité extrême.
Un f a i t i n t é r e s s a n t a é t é o b s e r v é d a n s les c e l l u l e s i r r a d i é e s : la f r é q u e n c e d'événements de recombinaison est accrue et cet état persiste
a u c o u r s d e s d i v i s i o n s u l t é r i e u r e s (voir [7] p o u r d i s c u s s i o n ) . C e t t e o b s e r v a t i o n m é r i t e u n e é t u d e a p p r o f o n d i e d a n s la m e s u r e o ù elle p e u t r e n d r e
c o m p t e d e c e r t a i n s d e s p r o c e s s u s d e la t u m o r i g e n è s e , t e l s q u e l ' a d a p t a t i o n p a r e x p r e s s i o n d e g è n e s a p p r o p r i é s et l ' e x p a n s i o n c l o n a l e d e s
cellules transformées.
La d é s i n t é g r a t i o n d e r a d i o n u c l é o t i d e s i n c o r p o r é s d a n s l'ADN n u c l é a i r e
p a r v o i e m é t a b o l i q u e : H d a n s la t h y m i d i n e o u
l sous f o r m e de
5 - i o d o d é o x y u r i d i n e p r o v o q u e la t r a n s f o r m a t i o n d e s c e l l u l e s e m b r y o n n a i r e s i m m o r t a l i s é e s : p o u r le m ê m e n o m b r e d e d é s i n t é g r a t i o n s p a r c e l lule, le t a u x d e t r a n s f o r m a t i o n e s t b e a u c o u p plus g r a n d a v e c
l qu'avec
H [19]. Or, la d é s i n t é g r a t i o n d e
l provoque des deletions étendues, de
dizaines voire de centaines d e nucleotides [24], alors que celle d e H
p r o v o q u e d e s c a s s u r e s d e l'ADN et d e p e t i t e s d e l e t i o n s e n p r o p o r t i o n
m o d é r é e (réf. d a n s [ 1 1 ] ) . C e r t e s , l ' e f f i c a c i t é létale d e
l est t r è s s u p é r i e u r e à c e l l e d e H , e l l e - m ê m e plus é l e v é e q u e c e l l e d e s RI d ' o r i g i n e
e x o g è n e [ 1 9 ] . Il n'en d e m e u r e p a s m o i n s q u ' à d e s n i v e a u x d e s u r v i e v o i sins d e 100 %, les e f f i c a c i t é s r e l a t i v e s d e t r a n s f o r m a t i o n se p r é s e n t e n t
ainsi :
l »
H > RI (19). C e c i c o n f o r t e la p o s s i b i l i t é s e l o n l a q u e l l e le
p o u v o i r t r a n s f o r m a n t d e s RI s e r a i t lié à u n e p e r t e d ' i n f o r m a t i o n g é n é tique.
3
1 2 6
1 2 5
3
1 2 5
3
1 2 5
3
1 2 5
3
R e s t e à d é t e r m i n e r si c e t t e i n f o r m a t i o n c o n c e r n e d e s g è n e s à f o n c t i o n s u p p r e s s i v e d e la t r a n s f o r m a t i o n m a l i g n e [16, 2 8 ] o u d ' a u t r e s p o r t é s
p a r les c e l l u l e s n o r m a l e s v o i s i n a n t les c e l l u l e s t r a n s f o r m é e s e t q u i e x e r c e r a i e n t u n e f f e t d e c o n t r ô l e s u r leur c r o i s s a n c e . C e s d e u x p o s s i b i l i t é s n e
s o n t p a s m u t u e l l e m e n t e x c l u s i v e s . La s e c o n d e p o s s i b i l i t é signifie q u e le
p r o d u i t d e g è n e s e x p r i m é s d a n s les c e l l u l e s n o r m a l e s d i f f u s e et i n h i b e
l ' e x p a n s i o n c l o n a l e d e s c e l l u l e s t r a n s f o r m é e s . C'est b i e n c e q u i e x i s t e
d a n s le c a s d e s c e l l u l e s t r a n s f o r m é e s p a r les r a y o n n e m e n t s u l t r a v i o l e t s
c o u r t s : les c e l l u l e s n o r m a l e s i n h i b e n t leur c r o i s s a n c e c l o n a l e e t c e t e f f e t
e s t a b o l i par a p p l i c a t i o n d e p r o m o t e u r s [ 1 3 ] . La m i s e e n œ u v r e d e c e t
effet inhibiteur semble impliquer l'existence de c o m m u n i c a t i o n s entre
cellules normales et transformées [26]. L'intégrité fonctionnelle des
m e m b r a n e s c e l l u l a i r e s e t d u m é t a b o l i s m e d e s p h o s p h o l i p i d e s les
c o m p o s a n t [4] s e r a i t ainsi r e q u i s e . En c e s e n s , les p e r o x y d e s d e p h o s p h o l i p i d e s i n d u i t s p a r les RI p e u v e n t r e p r é s e n t e r d e s é l é m e n t s d é t e r m i n a n t s d e la t r a n s f o r m a t i o n p a r les RI. Mais c e t t e p o s s i b i l i t é n'a p a s é t é
explorée.
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RADIOPROTECTION
MÉCANISMES DE LA CANCÉROGENÈSE PAR LES RAYONNEMENTS IONISANTS
Q u e l l e p e u t ê t r e la n a t u r e d e s f o n c t i o n s d e s p r o d u i t s d e g è n e s s u p p r e s s e u r s ? Le f a i t q u e d e s a n t i p r o t é a s e s b l o q u e n t la t r a n s f o r m a t i o n c e l lulaire par les Ri [ 2 0 ] f o u r n i t u n é l é m e n t d e r é p o n s e . D e u x p o s s i b i l i t é s
s o n t , e n e f f e t , e n v i s a g e a b l e s : o u b i e n le m é c a n i s m e d e t r a n s f o r m a t i o n
cellulaire nécessite des événements de protéolyse, o u bien l'expansion
c l o n a l e d e s c e l l u l e s t r a n s f o r m é e s se réalise g r â c e à u n e p r o t é o l y s e
l o c a l e . D e s d o n n é e s d i v e r s e s p l a i d e n t e n f a v e u r d e l'une o u d e l'autre
p o s s i b i l i t é . C o n c e r n a n t la p r e m i è r e , d e s p r o t e a s e s c y t o p l a s m i q u e s ( p r o d u i t s d ' o n c o g è n e s ?) o n t é t é isolées et leur e f f e t a é t é p r é c i s é : il s'agit
d e l ' a c t i v a t i o n d e la r e p l i c a t i o n d e l'ADN n u c l é a i r e [ 3 2 ] . Ce p o u v o i r d ' a c t i vation peut être neutralisé par des glycoprotéines (produits d'antioncog è n e s ) q u i s ' a c c u m u l e n t d a n s la m e m b r a n e c y t o p l a s m i q u e s o i t d e
m a n i è r e r é v e r s i b l e d a n s les c e l l u l e s e m b r y o n n a i r e s o u c e l l e s p r o v e n a n t
de s u j e t j e u n e , s o i t d e m a n i è r e i r r é v e r s i b l e a u c o u r s d u v i e i l l i s s e m e n t c e l lulaire [22, 3 2 ] . N o t o n s q u e les p e r o x y d a t i o n s m e m b r a n a i r e s réalisées p a r
les RI p e u v e n t d o n n e r n a i s s a n c e à d e s p o n t a g e s e n t r e p h o s p h o l i p i d e s et
p r o t é i n e s [ 3 4 ] , g l y c o p r o t é i n e s e n t r e a u t r e s . C o n c e r n a n t la s e c o n d e p o s s i bilité, o n a m o n t r é qu'il e x i s t e d e s d é g r a d a t i o n s p r o t é o l y t i q u e s e n c a s c a d e enclenchées par une protéase-clef, l'activateur d u plasminogène,
l e q u e l e s t s é c r é t é c o n s t i t u t i v e m e n t par les c e l l u l e s t u m o r a l e s . C e s d é g r a d a t i o n s p e r m e t t e n t la m i g r a t i o n l o c a l e d e c e s c e l l u l e s p a r lyse d u gel d e
c o l l a g è n e les e m p r i s o n n a n t , leur p a s s a g e à t r a v e r s les p a r o i s o u les
c o u c h e s d e c e l l u l e s e n d o t h é l i a l e s e t , e n c o n s é q u e n c e , leur g r e f f e à d i s t a n c e [ 2 9 ] . Les c e l l u l e s n o r m a l e s , f i b r o b l a s t i q u e s et é p i t h é l i a l e s s é c r è t e n t
par réaction des antiprotéases freinant localement, voire contrecarrant,
les a c t i v i t é s p r o t é o l y t i q u e s [ 2 9 ] .
Un d é s é q u i l i b r e d e c e t t e s i t u a t i o n p e u t ê t r e p r o v o q u é par d e s f a c t e u r s e x t e r n e s d o n t les RI. Il e s t p o s s i b l e q u e le p o u v o i r t u m o r i g è n e d e s
RI soit, e n p a r t i e , p r o v o q u é p a r u n d é s é q u i l i b r e d e c e t t e n a t u r e , c e q u i
n'a p a s j u s q u ' i c i é t é é t u d i é .
Conclusion
L e s p r o t o o n c o g è n e s , g è n e s g o u v e r n a n t la c r o i s s a n c e e t la d i f f é r e n c i a t i o n t i s s u l a i r e [2] o n t é t é isolés p a r g é n é t i q u e m o l é c u l a i r e . L ' e x p r e s s i o n
d e c e s g è n e s e s t n o r m a l e m e n t m o d u l é e p a r le j e u d ' a c t i v a t i o n s e t d e
r é p r e s s i o n s . L e u r d é r é g u l a t i o n r e p r é s e n t e u n e é t a p e d é t e r m i n a n t e d e la
transformation maligne lorsqu'elle survient à un certain niveau d e différ e n c i a t i o n c e l l u l a i r e [ 1 6 ] . L a p o s s i b i l i t é d ' e x p a n s i o n c l o n a l e puis d ' e s s a i m a g e à d i s t a n c e d e s c e l l u l e s t r a n s f o r m é e s d o n n e a l o r s n a i s s a n c e au p r o cessus tumoral. L'existence d'antioncogènes, gènes impliqués à l'opposé
d a n s le v i e i l l i s s e m e n t tissulaire, a é t é m o n t r é e par l'analyse d ' h y b r i d e s
s o m a t i q u e s ; c e r t a i n s a n t i o n c o g è n e s o n t r é c e m m e n t é t é isolés. Les i n t e r a c t i o n s ( n e u t r a l i s a n t e s ?) e n t r e p r o d u i t s ( p r o t é i n e s ) d e p r o t o o n c o g è n e s
et d ' a n t i o n c o g è n e s f o n t l'objet d ' é t u d e s q u i d é b u t e n t [ 1 0 ] . Le f a i t q u e le
p o u v o i r t r a n s f o r m a n t d e s RI i m p l i q u e d e s p e r t e s d ' a n t i o n c o g è n e s m o n t r e
q u e l ' é t u d e d e la t r a n s f o r m a t i o n p a r les RI d o i t p e r m e t t r e d e c a r a c t é r i s e r
de nouveaux antioncogènes.
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L e s m é c a n i s m e s d e la t u m o r i g e n è s e s o n t , c e p e n d a n t , plus s u b t i l s . En
e f f e t , la s u s c e p t i b i l i t é p a r t i c u l i è r e à la s u r v e n u e d e c a n c e r s s ' a c c o m pagne, en général, d'un m a n q u e de différenciation des fibroblastes [30].
L'histologie nous m o n t r e que ces cellules dérivant d u m é s o d e r m e réalis e n t d e s a s s o c i a t i o n s é t r o i t e s a u s e i n d e t o u s les o r g a n e s a v e c les
c e l l u l e s é p i t h é l i a l e s (réf. d a n s [ 3 0 ] ) . L'origine e m b r y o n n a i r e d i s t i n c t e d e s
deux classes de cellules p e r m e t de supposer l'existence, entre chaque
t y p e cellulaire, de régulations d e l'expression de p r o t o o n c o g è n e s et d'ant i o n c o g è n e s : f a ç o n d ' e x p r i m e r la d y n a m i q u e d e n a t u r e d u a l i s t e d e la
c r o i s s a n c e , d e la d i f f é r e n c i a t i o n et d u v i e i l l i s s e m e n t d e s o r g a n e s . Les RI
peuvent altérer ces réseaux d e régulation à bien des niveaux d o n t cert a i n s se p r é c i s e n t p e u à p e u . U n e vision c o h é r e n t e d e s m é c a n i s m e s d e la
c a n c é r i s a t i o n p a r les RI e x i g e t o u t u n e n s e m b l e d e d o n n é e s s u p p l é m e n t a i r e s . Les c o n c e p t s n o u v e a u x e t les o u t i l s c e l l u l a i r e s e t m o l é c u l a i r e s
dont nous disposons maintenant mettent cet objectif à notre portée.
Remerciements
Ce travail a bénéficié d'un soutien financier provenant
tection d'EDF (contrat BOOL 34),
du Comité de
radiopro-
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