Substitution hormonale Hypogonadismes ma[...]

SUBSTITUTION HORMONALE
HYPOGONADISMES MASCULINS
Roselyne BAUDOIN
Hôpital suburbain Le Bouscat
Maison Santé Protestante Bagatelle
Hôpital Haut-Lévèque
Physiologie testiculaire
S. Christin-Maitre
S. Christin-Maitre
Résistance de la cellule de Sertoli humaine à la
testostérone pendant les périodes fœtale et néonatale
Rôle du récepteur aux androgènes
hCG
T
RA
RA
RA
LH-FSH
Spermatogenèse
S. Christin-Maitre
GENERALITES
Hypogonadismes HYPOgonadotropes
Généralité
• Prévalence rare 1/10 000
• Quelques formes familiales, majoritairement cas sporadiques
• Sexe ratio: 90 % sexe masculin
• Sécrétion insuffisante de gonadotrophines hypophysaires
(origine hypophysaire primitive ou hypothalamique): baisse
concomitante LH et FSH ainsi que les stéroïdes circulants.
< 7 SA
Gonades indifférenciées
Canaux de MULLER
- Utérus
- Trompes de Fallope
- 1/3 supérieur du vagin
Canaux de WOLFF
-Epididymes
-Canaux déférents
-Vésicules séminales
SINUS UROGENITAL
-F
2/3 inférieurs du
vagin, lèvres, clitoris
-H
Pénis, bourses
Cellule de Leydig
Cellule de Sertoli
Gonades XY
> 7 SA
Vésicule séminale
Testostérone
Développement canaux de Wolff
Déférent
AMH
Epididyme
5 alfa réductase
Pénis
DHT
Virilisation du sinus urogénital
Utérus
Régression des canaux de Müller
Bourses
Formes cliniques
• Date d’apparition et profondeur du déficit
H. Bry-Gauillard, MCED 2010
Formes cliniques
Sécrétion insuffisante en gonadotrophiques LH (Hormone
Lutéïnisante) ou FSH (Hormone Folliculo-Stimulante)
retentissant sur la fonction gonadique.
• Congénital ou acquis ?
• Isolé ou insuffisance anté-hypophysaire ?
• Anomalie primitivement hypophysaire ou secondaire à
une anomalie de sécrétion hypothalamique de GnRH ?
Hypo Hypo Congénital - Clinique
Micropénis < 2,5 DS
Taille moyenne à la naissance 2,5 à 5,5 cm
Taille moyenne début puberté 6 cm
Micropénis adulte < 7 cm en érection
H. Bry-Gauillard, MCED 2010
Hypo Hypo Congénital - Biologie
H. Bry-Gauillard, MCED 2010
Profil Testostérone nyctéméral
• Dosage le matin ++
Bremner, JCEM 1983
Hypo Hypo Congénital - Biologie
• Testostérone totale le matin < 3 ng/mL
• FSH et LH basses ou « normales inadaptées »
• Test LHRH ?
• Inhibine B ?
• baisse dans les déficits gonadotrope profonds
indication de
profondeur du déficit
• Marqueur de l’atteinte de la fonction Sertolienne
• Exploration des autres axes hypophysaires ++
• Prolactine ++
Hypo Hypo Congénital - Etiologies
• Anosmie (ou hyposmie) ? +/- olfactométrie
• OUI
• Syndrome Kallmann - De Morsier
• Kal 1, lié à l’X (non spécifiques mais plus fréquentes, mouvements en miroir, syncinésies
d’imitation
• Kal 2, autosomique dominant
• FGFR1, autosomique dominant (bec-de-lièvre, fente palatine, agénésies dentaires
multiples, absence unilatérale cartilage nasal)
• Kal3, Kal4
• NON
• HHI Hypogonadismes Hypogonadotropes Idiopathiques (« isolés »)
• GnRH
• Récepteur GnRH
• GPR54 (interractions neurones KISS et GnRH)
• TAC3, TACR3
• Hémochromatose
• DAX1 : hypoplasie surrénalienne associée (IS néonatale)
• Prader-Willi
Olfactométrie
H. Bry-Gauillard, MCED 2010
Hypo Hypo ACQUIS - Etiologies
• Tumeurs: adénomes hypophysaires, craniopharyngiomes…
• Nutritionnelles:
• Obésité
• Déficits caloriques ou activité physique intense
• Stress somatique aigu
Dungan, Endocrinology
2006
J. Sarfati, MCED 2012
GENERALITES
Hypogonadismes HYPERgonadotropes
HypoG HYPERgonadotrope - Etiologies
• Congénitales
Caryotype ++
• Klinefelter 47XXY (ou autre)
• Acquises
• Tumeurs ++
Echo Testiculaire
• Infections
• Iatrogènes: chimiothérapies, radiothérapies, post-chirurgicales
• Torsions bilatérales de testicules
• Déficit androgénique lié à l’âge
Klinefelter
• Diagnostic non fait +++
• Circonstances de diagnostic: Abramsky Prenat diagn
1997; 17: 363
• 10% diagnostic prénatal
• 26% pendant l’enfance ou l’âge adulte
• 64% non diagnostiqué
• Prévalence: 1 / 6 000
Une des maladies chromosomique les plus fréquentes
• ~ 11% des patients infertiles avec azoospermies
• ↘ palpation testiculaire systématique (armée)
Klinefelter
• Diagnostic avec le Caryotype
• 90 % : 47XXY
• 10 %: 10% des cas : mosaïque 47XXY/46XY, mosaïque 47XXY/45X/46XY,
48XXXY, 49XXXXY, 48 XXYY
J. Young, MCED 2005
Klinefelter - Clinique
• Diagnostic pré-pubertaire
• Cryptorchidie
• Micropénis
• Membres de longueur excessive
• Trouble langage et apprentissage
• Diagnostic pubertaire
• Gynécomastie
• Retard pubertaire
• Diagnostic âge adulte
• Hypotrophie testiculaire ++
• Infertilité ++
• Gynécomastie
• Hypogonadisme à un degré variable
J. Young, MCED 2005
Klinefelter – Pathologies associées
• Retard des acquisitions (langage), retard mental ?
• Ostéoporose
• Diabète et syndrome métabolique
• Risque thromboembolique (hypo-fibrinolyse liée au déficit
androgénique)
• Troubles psychiatriques: schizophrénie, psychoses,
criminalité plus élevée (nb de X)
• Pathologies auto-immunes (lupus)
• Surmortalité (pathologies cardio-vasculaires)
HypoG HYPERG. - Biologie
• Profil hormonal du Klinefelter (adulte)
• Inhibine B effondrée
• AMH effondrée
H. Bry-Gauillard, MCED 2010
Andropause
• DALA « Déficit Androgénique Lié à l’Age » ou PADAM
« Déficit androgénique partiel de l’homme âgé »
• Chez l’adulte « jeune, en bonne santé »
• 50 à 60 % Testostérone liée à SHBG (Sex Hormone Binding
Globulin), fixation spécifique, grande affinité
• 40 à 50 % Testostérone liée à l’Albumine, faible fixation,
aspécifique
• 2 % Testostérone libre
• Testo « biodisponible »: T albumine + T libre
• Avec l’âge:
• ↘ production de Testostérone
• ↗ SHBG donc ↘ Testo biodisponible
• ↘ concentration des récepteurs aux androgènes
Harman SM JCEM 2001
Kaufman JM Endoc Rev 2005
Andropause - Biologie
• Diagnostic
• 1 dosage de Testostérone totale < 2 ng/mL + LH élevée
• 2 dosages de Testostérone totale entre 2 et 3 ng/mL + LH
élevée
• Si Testostérone normale et LH élevée
• Testostérone biodisponible < 0,7 ng/mL (2,5 nmol/L) ?
• Testostéone libre < 0,07 ng/mL (0,25 nmol/L) ?
Andropause – Substitution ?
SFE
« en l’absence d’études prospectives randomisées
prolongées et à large échelle ayant vraiment permis
d’établir un rapport bénéfice/risque »
« l’androgénothérapie doit pour l’instant être réservée à la
minorité des hommes âgés ayant des signes
d’hypogonadisme et une baisse importante de la
testostérone »
« enfin, le traitement par les androgènes ne sera entrepris
qu’après enquête étiologique de l’hypogonadisme (+++) et
une fois les contre-indications écartées. »
SUBSTITUTION
HORMONALE
Différentes formes de traitement
• Enanthate de Testostérone IM = Androtardyl®
• 1 ampoule de 250 mg voie IM
• Toutes les 2 à 4 semaines
• Enanthate de Testostérone PO = Pantestone®
• 3 à 4 capsules PO par jour pendant 2 à 3 semaines, puis 1 à 3 capsules par
jour
• Undécanoate de Testostérone IM = Nébido®
• 1 ampoule de 1000 mg (4 mL), voie IM
• Toutes les 10 à 14 semaines
• Testostérone naturelle Percutanée = Androgel®
• Sachets de 2,5 g (25 mg de Testostérone)
• Sachets de 5 g (50 mg de Testostérone)
• Débuter à 5 g de gel par jour, le matin
• Ajustement selon la réponse clinique par palier de 2,5 g de gel, sans dépasser
10 g de gel par jour
• Sur une peau propre et saine, les épaules, les bras ou l’abdomen
• Eviter les parties génitales (teneur en OH
irritations locales)
Enanthate de Testostérone – Androtardyl®
☺
• Mensuel
• IM
• Remboursé
• Tolérance ++ avec
• Coût : 8,95 €
variation pic Testostérone
Variabilité Testostéronémie - Androtardyl®
Dobs AS, JCEM 1999
Undécanoate de Testostérone PO – Pantestone®
☺
• PO
• Faible efficacité
• Remboursé
• 3 prises / j
• Coût: 16,09 € (60)
Pantestone et alimentation
Schnabel Clin Endocrinol 2007
Undécanoate de Testostérone IM – Nebido®
☺
• Trimestrielle
• IM
• Non remboursée
• Coût ~ 150 € (3 mois)
• Faire protocole de
soins ++ (rares
remboursements)
Variabilité Testostéronémie – Nebido®
Behre, Eur J End 1999
Testostérone naturelle – Androgel®
☺
• Simple
• Application percutanée
• Bonne efficacité
• Quotidien
• Non remboursé
• Coût ~ 75 € (1 mois)
• Attention conjointe
Contre-Indications
Androtardyl®
Nebido®
Pantestone®
Androgel®
Allergie
×
×
×
×
Cancer prostate
×
×
×
×
Cancer mammaire
×
×
×
×
Adénome de prostate
×
Tumeur hépatique
×
Occlusion intestinale
×*
* présence huile de Ricin
Effets secondaires
• Formes IM
• Douleurs aux sites d’injection
• Micro-embolies pulmonaires ++
• Androgel®
• Diarrhées (huile de Ricin de l’Androgel®)
• Tous
• Gynécomastie
• Acné
• Priapisme
• Polyglobulie
• ↗ HBP ou ↗ taux de PSA
• ↘ spermatogénèse
Précautions d’emploi
• Tumeurs hépatiques
• ↗ activité anticoagulante
• Oedèmes
•
•
•
•
CI insuffisance cardiaque, hépatique ou
rénale
Epilepsie
HTA
Contrôle anti-dopage
Transfert de Testostérone à la conjointe (Androgel®)
Bilan pré-thérapeutique et suivi
• Bilan pré thérapeutique
• Ostéodensitométrie
• PSA, TR
• Hémogramme: Hb et Hématocrite avant ttt
• Suivi
• Dosage Testostérone
• PSA et TR annuel
• NFS: risque de polyglobulie ++ (seuil de tolérance pour
l’Hématocrite ?)
• EAL et bilan hépatique
• +/- Calcémie si cancer avec métastases osseuses
• +/- Surcharge hydrique (Insuffisance cardiaque et rénale)
AIDE MEDICALE
A LA PROCREATION
Hypogonadismes HYPOgonadotropes
Stimulation de la spermatogénèse
• Hypofertilité « relative »
• Azoospermie souvent aggravée par la substitution
hormonale
• Anticiper la problématique de fertilité, expliquer ++
• Prévenir de l’efficacité retardée ++
• Besoins physiologiques:
• FSH +++
• Testostérone INTRA-TESTICULAIRE +++
Stimulation de la spermatogénèse
• Arrêt du traitement substitutif en Testostérone ++
• Gonadotrophin Chorinique Endo (hCG)
• 1500 UI x 2 ou 3 par semaine
• Objectif: normaliser la testostérone ENDOGENE
• FSH
• Ex :
• Gonal F 75 UI x3 / sem
• Gonal F 150 UI x2 / sem (CHU)
• Objectif: spermatogénèse
• Soit d’emblée,
• Soit si persistance azoospermie après normalisation testostérone endogène
• Surveillance
• Spermogramme tous les 6 mois
• Testostérone totale tous les 3 mois
AIDE MEDICALE
A LA PROCREATION
Hypogonadismes HYPERgonadotropes
Klinefelter et TESE
• Considérés comme « définitivement infertiles » jusqu’aux
années 90
• ~ 1990: développement TESE-ICSI
• TESE: extraction testiculaire de spermatozoïdes (« biopsie
testiculaire »)
• ICSI: Intra Cytoplasmic Sperm Injection
• Espoir de fertilité ?
• 50 % de récupération de spz
• Effet délétère du traitement hormonal au préalable ?
• N = 41 patients 47XYY (non mosaïque) avec azoospermie
Age
Traitement antérieur hormonal
< 23 ans
≥ 23 ans
NON
OUI
N
25
16
24
17
TESE +
13 (52%)
10 (62,5%)
14 (59,1%)
9 (52,9%)
Plotton I. JCEM 2015
CONCLUSION
• Diagnostiquer l’hypogonadisme
• Recherches génétiques
• Bilan étiologique
• Substitution hormonale
• Informer sur la fertilité
• Parcours long pour Hypo Hypo
• Un peu d’espoir pour le Klinefelter