j. couturier

24>26 novembre 2016
LILLE GRAND PALAIS
NEUROLOGIE
PROGRAMME GÉNÉRAL
L’épilepsie
Expression clinique et diagnostic différentiel :
émergence de nouvelles affections
Jérôme COUTURIER
DV. Dip. ECVN
AZURVET - Hippodrome - 2 bd. Kennedy - 06800 CAGNES-SUR-MER
Lorsqu’un animal est présenté pour « crise(s)
d’épilepsie », il est primordial de :
1) S’assurer que le chien a bien subi une ou plusieurs crises épileptiformes ou le cas échéant
un autre type de crise (syncope, trouble du
mouvement, stéréotypie…)
2) Identifier la cause de l’épilepsie si cela est
bien le cas.
Classification des crises
épileptiformes et de l’épilepsie
Classification clinique
Une crise épileptiforme est un événement
corporel anormal paroxystique de courte
durée, conséquence d’une hyperactivité ou
synchronisation neuronale excessive dans le
cortex cérébral. Une crise peut être :
- partielle (implique 1 hémisphère) : motrice
(myoclonies faciales, palpébrales ou appendiculaires), autonomique (mydriase, ptyalisme,
vomissements) et/ou comportementale (anxiété, phobie, déambulations transitoires)
- généralisée (implique les 2 hémisphères) :
convulsive tonique, clonique ou tonico-clonique, fréquemment associée à des signes autonomiques (miction, défécation, ptyalisme).
La conscience est alors altérée mais cela reste
difficile à évaluer chez les carnivores contrairement à l’être humain.
Une crise épileptiforme peut chronologiquement se décomposer en :
- prodrome : changement éventuel de comportement (rarement décelable)
- phase préictale : changement de comportement juste avant l’ictus (agressivité, tendance
à se cacher ou à chercher le propriétaire)
- ictus : la crise proprement dite pouvant être
partielle ou généralisée. L’ictus dure entre
quelques secondes et 2 à 3 minutes dans la
majorité des cas. S’il se prolonge au-delà de
5 minutes, cela devient un status epilepticus.
- phase postictale : ataxie, désorientation,
amaurose, tendance à boire ou rechercher la
nourriture frénétiquement. La durée varie de
quelques minutes à plusieurs heures, parfois
24 à 72h chez les chiens souffrant de crises
en séries (2 crises ou plus en moins de 24h).
Classification étiologique
L’épilepsie est une maladie nerveuse (encéphalopathie) chronique caractérisée par la
survenue chez un individu de 2 crises épileptiformes ou plus. L’épilepsie peut être :
complémentaires sont normaux rentre dans
cette catégorie (car trop âgé pour souffrir
d’une forme idiopathique en théorie).
Diagnostic différentiel des crises
(épileptiformes ou non)
Toute crise de courte durée n’est pas forcément une crise épileptiforme. Une crise paroxystique de courte durée peut être (Tableau
p. 2) :
- une crise épileptiforme
- idiopathique (ou primaire ou essentielle). La
cause peut être génétique prouvée (test existant seulement pour la Lagotto Romagnolo)
ou supposée, si la prévalence dépasse 2 % et/
ou que des cas s’accumulent dans une même
lignée
- une syncope (cardiogénique notamment)
- structurelle (ou secondaire ou symptomatique). La cause est une lésion cérébrale
vasculaire (AVC), inflammatoire/infectieuse
(méningo-encéphalites), traumatique, malformative (congénitale), tumorale ou dégénérative
- une faiblesse neuromusculaire
- métabolique/toxique (ou réactive). Les
causes métaboliques fréquentes sont : l’encéphalose hépatique (shunt porto-systémique,
hépatite aiguë ou chronique, cirrhose), l’hypoglycémie, les troubles de la calcémie, l’hypertension artérielle, la polyglobulie (polycythemia vera en particulier), l’insuffisance rénale
(terminale), l’hyperthyroïdie (chez le chat).
Lors d’intoxication, l’animal ne manifestera
plus de crises dans la vie future une fois le
toxique éliminé. Au sens strict, cette catégorie
n’est pas de l’épilepsie puisque le cerveau est
normal mais souffre d’un déséquilibre ou d’un
agent toxique. Il convient toutefois de ne pas
oublier ce différentiel dans la démarche diagnostique
- d’origine indéterminée (ou cryptogénique).
Une cause est suspectée mais non identifiable
par les examens réalisés (imagerie, cérébrale,
analyses sanguines, analyse du liquide céphalo-rachidien, mesure de pression artérielle).
Un chien de 8 ans ou plus dont les examens
1
- un trouble du mouvement (dyskinésie paroxystique)
- un tremblement de tête idiopathique
- une stéréotypie (syndrome compulsif canin)
- un syndrome vestibulaire transitoire
- une crise de narcolepsie/cataplexie.
Il est essentiel de faire décrire très précisément la crise par le propriétaire et de faire
enregistrer une vidéo d’une crise systématiquement (crise partielle, chat notamment).
Les arguments forts en faveur de crises épileptiformes sont les suivants :
- répétition des crises à l’identique des précédentes et de durée courte (mais pas fugace)
entre 30 secondes et 3 minutes
- altération de la conscience (bien que cela
reste subjectif)
- présence de myoclonies orales ou faciales
- présence de signes autonomiques
- présence de convulsions
- identification d’une phase postictale typique
: amaurose (chien qui se cogne), déambulations, polyphagie/polydipsie.
Attention chez le chat pour lequel certains
propriétaires décriront une crise convulsive
comme « une crise d’agressivité » voire une
« malpropreté ». En effet, les crises épilepti-
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LILLE GRAND PALAIS
Crise
épileptiforme
Troubles du
mouvement
Etat
entre
crises
Facteur
favorisant
Normal ou signes du
prosencéphale
Stress
Normal
Signes
crise
Anxiété
Déambulation,
Contact/évitement
Agressivité
Vocalises
Crise partielle ou
généralisée
NON
avant
Signes
pendant crise
Conscience
Signes
autonomiques
Tonus
musculaire
Latéralisation
des signes
Durée
Signes
crise
Autre
après
Variable
Tremblements de
tête
idiopathiques
Normal
Stéréotypies
(syndrome
compulsif canin)
Normal
Non ou
Stress
Fatigue
Excitation
NON
Anxiété
NON
Tremblements
Hypertonie
Crampes
Collapsus
Normale
NON
Normale
NON
Tournis
Chasseur de queue
Gobage de mouche
Léchage…
Normale
NON
Augmenté
Normal
Normal
Possible
Possible
NON
NON
30 secondes - 3
minutes
> 5 min (status
epilepticus)
Désorientation
Déambulation
Agressivité
Sommeil profond
Soif/faim +++
Ataxie
Déficits
proprioceptifs
Amaurose
Muscles
faciaux
souvent impliqués
Secondes à heures
Secondes à heures
Minutes à heures
NON (fatigue rare)
NON
NON
Souvent
interrompable
propriétaire
Races à risque
Interrompable
par
propriétaire
Races à risque :
Bouledogues/Boxer
Doberman
Labrador
Anxiété
Diminuée souvent
Ptyalisme
Miction
Défécation
Augmenté souvent
Mouvements de tête
verticaux
ou
horizontaux
par
2
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LILLE GRAND PALAIS
SUITE
Etat
crises
Syncope
entre
Facteur
favorisant
Signes avant
crise
Signes
pendant crise
Degré
de
conscience
Signes
autonomiques
Tonus
musculaire
Latéralisation
des signes
Durée
Signes
crise
Autre
après
Faiblesse
neuromusculaire
Normal
tétraparésie
MNP
Normal
Normal
Dort plus
Exercice
NON
NON
NON
Excitation
Repas
NON
Normal
ou
Arythmies
Souffle cardiaque
Cyanose
Bruits pulmonaires
Exercice
Excitation
NON
Crise
flasque
(collapsus) fugace
Raideur
collapsus
Diminué à absente
Normal
Arythmies
NON
Diminué
corps)
NON
(tout
le
Secondes (souvent <
30 secondes)
NON
Toux possible
formes du chat sont aussi souvent partielles
que généralisées dans une étude et peuvent
se traduire pour un propriétaire novice par des
signes éloignés de l’image classique de l’épilepsie du chien ou de l’homme.
Un différentiel important dans cette espèce
est le syndrome d’hyperesthésie féline. Des
crises de grattage ou léchage/mordillement
frénétiques souvent associées à des ondulations de la peau du dos (« rowling skin ») sont
déclenchables le plus souvent par un grattage
en région lombaire. Elles affectent le chat
adulte. La cause est inconnue.
Les troubles du mouvement sont des maladies
caractérisées par des dyskinésies paroxystiques, c’est-à-dire des contractions soudaines involontaires d’un groupe de muscles
squelettiques. Ils sont parfois très difficiles à
différencier de crises épileptiformes car les
chiens sont normaux entre les crises. L’absence de signes autonomiques et d’altération
de la conscience sont toutefois la norme lors
de troubles du mouvements. D’autre part,
les chiens continuent souvent leur activité
en crise (jeu notamment) qui peut être interrompue par le propriétaire le plus souvent. Les
troubles du mouvement les plus connus sont :
- syndrome de chute épisodique (Cavalier
ou
avec
Narcolepsie
Cataplexie
Syndrome
vestibulaire
puis
Diminué souvent
Collapsus soudain
Ataxie vestibulaire
Collapsus ipsilatéral
à tête penchée
Normal souvent
Normal : cataplexie
Absent : narcolepsie
NON
NON
NON
Diminué
(ipsilatéral)
OUI
NON
Minutes à heures
Secondes à heures
Secondes à minutes
NON
NON
NON
Dysphagie
Dysphonie
Régurgitations
Signes vestibulaires
persistant souvent
plusieurs jours
Jeunes
race
King Charles spaniel, « episodic falling syndrome »).
Les signes apparaissent entre 3 mois et 1 an,
à l’excitation et se manifestent par des chutes
liées à une hypertonicité marquée postérieure
+/- antérieure. Un test génétique est commercialisé (mutation gène BCAN).
- crampes du Scottish terrier
Les signes apparaissent souvent entre 1 et 3
ans. Une hypertonie postérieure puis antérieure s’observe à l’effort en quelques minutes
; un décubitus avec cyphose thoraco-lombaire
et flexion de la tête et de la queue peut ensuite
être observée. Bien que connues depuis longtemps, les crampes du Scottish terrier (hypertonicité/crampes postérieures à l’effort) n’ont
pas vu leur origine génétique identifiée à ce
jour même si une mutation autosomale récessive est suspectée (impliquant une dysfonction sérotoninergique)
- crampes épileptiformes du Border terrier («
Spike’s disease ou canine epileptoid cramping
syndrome »)
Les crampes du Border terrier se manifestent
souvent avant 3 ans. On observe des crises
d’hypertonicité avec contractions appendiculaires des 4 membres sans altération de la
3
Diminué (flasque)
chiens
de
conscience. Les crises peuvent durer 2 à 30
minutes. Des signes digestifs (vomissements,
diarrhée) peuvent être observés dans la moitié des cas. Des borborygmes peuvent aussi
être associés (hypermotilité intestinale). L’origine semble être une intolérance au gluten.
Les tremblements de tête idiopathiques («
head bobbing ») se caractérisent par des
oscillations répétitives verticales ou horizontales de la tête chez des chiens conscients.
Ils surviennent souvent au domicile dans un
environnement calme. Les races Bouledogue
(anglais et français), Boxer, Beagle et Labrador semblent les plus affectées (aussi décrit
chez des races croisées). Les crises durent
quelques secondes à plusieurs heures. La
première crise apparaît avant 4 ans le plus
souvent. Les crises peuvent être interrompues
dans 87 % des cas dans une étude si la tête est
posée sur un support. L’origine est inconnue
mais semble liée au réflexe myotatique (ou
d’étirement).
Les stéréotypies (syndrome compulsif canin) sont un troisième diagnostic différentiel
important des crises épileptiformes. Cela
regroupe les plus ou moins poétiques : « suceurs de flanc », « chasseurs de queue » ou
« tourneurs », « gobeurs de mouches » et «
observateurs d’étoiles ». Des études tendent
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LILLE GRAND PALAIS
à montrer un lien possible avec l’autisme chez
l’homme (locus CDH2 sur le chromosome 7).
Les plus connues à ce jour semblent les suivants :
- suceur de flanc : Doberman
- gobage de mouches : Cavalier King Charles
spaniel
- chasseur de queue (« spining ») : Bull terrier,
Berger allemand.
Les autres diagnostics différentiels des crises
d’épilepsie sont en principe plus faciles à différencier :
- l’auscultation cardiaque et l’examen clinique
sont souvent modifiés lors de syncopes (cardiopathie sous-jacente)
- la faiblesse neuromusculaire (myasthenia
gravis, myopathies notamment) est souvent
induite par l’effort et s’accompagne de signes
entre les crises (atteinte MNP, régurgitations,
dysphonie etc.)
- l’identification d’une tête penchée avec nystagmus est en général assez aisée lors d’épisodes vestibulaires même transitoires
- enfin la rarissime narcolepsie est littéralement un endormissement complet de l’animal.
La cataplexie souvent associée ressemble plus
à une crise de faiblesse généralisée soudaine
sans perte de conscience. La prise alimentaire
et l’excitation sont des facteurs favorisants.
proach to epilepsy in dogs. BMC Veterinary Research
2015;11:148. doi:10.1186/s12917-015-0462-1.
4. Richter A. Dystonia and Paroxysmal Dyskinesias:
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Paroxysmal Dyskinesias. Front Vet Sci 2015;2:65
5. Schriefl et coll. Etiologic classification of seizures,
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Bibliographie
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2. De Lahunta D, Glass E. Veterinary neuroanatomy
and clinical neurology, 3rd ed. Ed. Saunders Elsevier;
2009.
Déclaration publique d’intérêts sous la
responsabilité du ou des auteurs :
3. De Risio L et coll. International veterinary epilepsy task force consensus proposal: diagnostic ap-
• Membre du groupe d’experts Epica
(laboratoire Boehringer)
4
24>26 novembre 2016
LILLE GRAND PALAIS
NEUROLOGIE
PROGRAMME GÉNÉRAL
L’épilepsie
Quels progrès pour le diagnostique ?
Aurélien JEANDEL
DV, Dip. ECVN, MRCVS
ENVA - 6 Rue Pierre Curie – 94700 MAISON-ALFORT
Jérôme COUTURIER
DV, Dip. ECVN
329 Chemin Hugues Berenguier – 06610 LA GAUD
L’épilepsie est définie comme la répétition
de plusieurs crises convulsives durant la vie
d’un patient. Ainsi, tout animal ayant eu plus
de deux crises convulsives peut être qualifié
d’épileptique. Lorsqu’aucune cause sous-jacente n’est pas décelée, on parle alors d’épilepsie idiopathique, ou primaire, voire encore
génétique. Il s’agit à l’heure actuelle d’un
diagnostic basé sur l’exclusion des autres
causes de crises convulsives, d’origine métabolique (épilepsie réactive) ou intracrânienne
(épilepsie structurelle). Ainsi, il est souvent
admis qu’un animal souffre d’épilepsie idiopathique lorsque l’exploration biochimique et
intracrânienne (imagerie IRM ou tomodensitométrique) est normale. Ces examens étant
onéreux, il est parfois mis en place un traitement anticonvulsivant sans réalisation d’examen d’imagerie avancée, et le diagnostic se
fait par exclusion d’apparition d’autres signes
cliniques les mois suivants l’initiation du traitement. Or, en cas d’absence de réponse au
traitement anticonvulsivant, ou en cas d’apparition de signes cliniques qui pourraient soit
être dus à la présence d’une lésion intracranienne ou être secondaires au traitement anticonvulsivant, il arrive que le clinicien se trouve
désarmé. Il convient alors de revenir sur le diagnostic d’épilepsie idiopathique, et de proposer les examens complémentaires adéquats.
Les recommandations de cette présentation
se basent sur des récents consensus réalisés
à l’échelle européenne.
Il est conseillé dans un premier temps de
vérifier auprès du propriétaire qu’il s’agit bien
d’une crise convulsive. La description est très
souvent difficile, et les propriétaires peuvent
arriver en affirmant qu’il s’agit d’une crise
convulsive alors qu’il peut en être tout à fait
différemment. Une crise convulsive peut être
confondue avec une syncope, un syndrome
vestibulaire suraigu, un désordre du mouvement, de la narcolepsie, un désordre neuromusculaire ou encore des tremblements idiopathiques. La première avancée technologique
dans ce domaine est le smartphone. En effet,
la démocratisation de la vidéo numérique
accessible à portée de main et partageable
permet de mieux caractériser ses affections
paroxystiques. Il est désormais conseillé de
faire filmer les événements à tous les propriétaires, sans quoi le diagnostic pourra toujours
être remis en cause. Il peut être parfois délicat
pour le clinicien de deviner avec certitude la
nature de l’affection même avec la vidéo. Ne
pas hésiter à partager avec un collègue. A retenir néanmoins que la seule façon d’affirmer
qu’il s’agit bien d’une crise convulsive est de
réaliser un électro-encéphalogramme (EEG).
Cette vérité s’applique chez l’homme, et l’on
souhaiterait qu’elle s’applique chez le chien. Le
problème est la difficulté de réalisation chez
le chien : disponibilité de l’examen, positionnement des électrodes, enregistrements lors
d’une crise, présence de volumineux muscles
masticateurs. De plus, il n’existe à l’heure actuelle aucun protocole de standardisation de
l’examen, et l’interprétation est laissée libre
aux quelques personnes pratiquant régulièrement cette analyse. La modernisation des
technologies rendra probablement cet examen plus facile dans le futur, mais actuellement, il n’est pas recommandé en routine.
En dehors de ces deux outils (vidéo et EEG),
la description du propriétaire doit être analysée avec soin. Il faut une description complète
de la crise, insister sur la vigilance de l’animal
et les troubles neurovégétatifs. La durée est
informative : rares sont les crises convulsives
de plus de quelques minutes. La phase postictale est très généralement présente également : insister sur ce que fait l’animal après
la crise (troubles comportementaux, PUPD,
amaurose etc.). Cette phase peut durer de
quelques minutes à plusieurs heures.
Une fois établie la forte probabilité d’avoir
affaire à une crise convulsive, il convient d’en
rechercher une cause sous-jacente. Il existe
différents critères qui ont été décrits depuis
longtemps comme très évocateurs d’épilepsie
idiopathique : l’âge d’apparition de la première
crise convulsive, la race de l’animal, la nature
de la crise convulsive, et la présence ou non de
troubles interictaux. Ces critères ont tous été
5
revus durant ces dernières années et malheureusement aucun n’est entièrement sensible
ou spécifique et la suspicion clinique doit être
proportionnelle au nombre de critères rencontrés. Ainsi, il existe beaucoup d’animaux
diagnostiqués avec une épilepsie idiopathique
ou d’origine non déterminée en dehors de
la fourchette classique des 6 mois et 6 ans.
De même, certains animaux atteints d’épilepsie idiopathique ont des signes cliniques
interictaux, probablement liés à des lésions
cérébrales secondaires à des crises convulsives, ou encore à la présence de traitements
anticonvulsivants. Dès lors, la réalisation d’un
examen IRM de l’encéphale (ou tomodensitométrique en cas d’absence de disponibilité)
est fortement recommandée dans les cas
suivants : première crise <6 mois ou >6 ans,
présence de signes cliniques nerveux entre
les crises, crises convulsives groupées ou status epilepticus, et enfin absence de réponse
avec un traitement anticonvulsivant reconnu
comme efficace et utilisé dans ses concentrations hautes.
Avant l’examen d’imagerie de l’encéphale,
les causes extracrâniennes ou métaboliques
doivent être suspectées et recherchées, notamment lors de présence de crises groupées
ou de status epilepticus sur une courte période
de temps. En cas de suspicion d’intoxication,
ne pas hésiter à contacter le CNITV qui pourra vous fournir les éléments diagnostics pour
confirmer votre suspicion. En ce qui concerne
les causes métaboliques (hypoglycémie, hypocalcémie, troubles de ionogramme, hyperviscosité sanguine, insuffisance hépatique
ou rénale), il existe très souvent des troubles
inter-ictaux. Chez tous les animaux ayant
présenté des crises convulsives, un bilan biochimique complet, incluant électrolytes dont
calcium ionisé, acides biliaires pré-postprandiaux, hématologie doit être réalisé en première intention avant de prévoir une anesthésie générale pour l’examen d’imagerie.
L’examen d’imagerie (IRM plus sensible que
l’examen tomodensitométrique) et la ponction de liquide cérébrospinal normaux, ajoutés
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LILLE GRAND PALAIS
à l’absence d’anomalie métabolique, conduiront au diagnostic d’épilepsie idiopathique par
exclusion des autres causes. Il est à noter que
si la suspicion initiale de crise convulsive est
fausse, et qu’il s’agit en réalité de désordre du
mouvement par exemple, l’ensemble de ses
examens sera aussi négatif. Ainsi, les examens
complémentaires ne vont pas permettre de
confirmer qu’un chien est atteint d’épilepsie,
c’est à dire de manifestation répétée de crises
convulsives, mais seulement d’en rechercher
une cause. Il manque à ce jour un test spécifique à l’identification d’une crise convulsive
chez le chien (EEG dans un futur proche ?).
Dans les cas d’épilepsie idiopathique, après
une crise convulsive, l’IRM et la ponction de
LCS peuvent être anormaux. Les modifications
observées se retrouvent dans la plupart des
cas en regard de l’hippocampe ou du lobe piriforme, jusqu’à deux semaines après une crise
convulsive. Il est parfois impossible de savoir
si ses lésions sont uniquement liés aux crises
ou non, et il convient de répéter l’examen
quelques mois après. Le LCS peut être également légèrement inflammatoire. Heureusement, ses situations perturbantes restent
rares, mais il convient d’être au courant de ses
situations qui peuvent parfois gêner le diagnostic, et avertir les propriétaires des hésitations légitimes que l’on éprouve.
En ce qui concerne l’IRM, des recommandations de réalisation de séquence ont été
récemment publiées dans le but d’uniformiser
les études. A l’échelle de l’individu, l’utilité est
limitée.
L’épilepsie idiopathique chez l’homme est
souvent d’origine génétique. Il est donc tentant de rechercher chez le chien une origine
génétique qui pourrait être testée et permettre au clinicien d’établir un diagnostic
uniquement à l’aide d’un prélèvement ADN.
Une base génétique a été proposée dans de
nombreuses races, telles que le berger australien, le beagle, le berger belge, le tervueren, le
bouvier bernois, border collie, dalmatien, English springer, sptiz, berger allemand, golden
retriever, Irish Wolhound, labrador, lagotto romagnolo, petit basset Griffon vendéen, Schipperke, Shetland, caniche, et Vizsla. Même si
des modes de transmission sont suspectés,
rares sont les études ayant identifié un gène
de l’épilepsie. Citons le Lagotto Romagnolo et
l’épilepsie juvénile bénigne. Dans cette race,
l’épilepsie est observée à l’âge de quelque
mois puis finit par se guérir spontanément.
Ses animaux souffrent d’une mutation du gène
LGI2 qui peut être testée. Attention, cette race
souffre aussi d’abiotrophie cérébelleuse et de
maladie dégénérative de l’encéphale qui sont
génétiques également, ne pas se tromper de
test. Les bergers belges souffrent plus souvent
d’épilepsie en cas de mutation au niveau du
gène ADAM23. Il s’agit à l’heure actuelle des
seules informations disponibles.
Enfin, il pourrait y avoir une influence génétique sur la réponse au traitement anticonvulsivant. Ainsi, chez les Border Collie, la mutation du gène ABCB1 (ou MDR1) aurait une
influence sur le contrôle des crises convulsives.
Il existe de nombreux autres tests de maladie génétique pouvant entraîner des crises
convulsives. Il s’agit pour la plupart de maladie
de surcharge lysosomiale, ou encéphalopathie dégénératives. Ces animaux ne sont pas
atteints d’épilepsie idiopathique.
L’utilité des tests génétiques chez le chien
aura donc un avenir au sein même d’une race
plus à des fins de sélection qu’à des fins diagnostiques. Ces tests seront dans la plupart
des cas des tests permettant de révéler une
susceptibilité à manifester de l’épilepsie idiopathique.
Le diagnostic de l’épilepsie bénéficie de
quelques avancées technologiques ou scientifiques, mais il est de l’avis de l’auteur que
c’est l’apport de la vidéo au chevet de l’animal
qui est le plus révolutionnaire. L’EEG ne sera
6
efficace que lorsque les problèmes techniques
seront résolus. Les tests génétiques permettront peut être de réduire l’épilepsie au sein
d’une race, moins souvent d’établir un diagnostic.
Bibliographie
1. De Risio L, Platt S., 2014, Canine and Feline epilepsy :
diagnosis and management, CABI edition
2. De Risio L, Bhatti S, Muñana K, et al. International
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diagnostic approach to epilepsy in dogs. BMC Veterinary Research. 2015;11:148. doi:10.1186/s12917-0150462-1.
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Veterinary Research. 2015;11:194. doi:10.1186/s12917015-0466-x.
4. Hülsmeyer V-I, Fischer A, Mandigers PJJ, et al.
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2015;16(1):465. doi:10.1186/s12864-015-1651-9.
Déclaration publique d’intérêts sous la
responsabilité du ou des auteurs :
• COUTURIER : Membre du groupe
d'experts Epica (laboratoire Boehringer)
• JEANDEL : Aucun conflit d'intérêt
24>26 novembre 2016
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NEUROLOGIE
PROGRAMME GÉNÉRAL
L’épilepsie
Nouveautés thérapeutiques
Aurélien JEANDEL
DV, Dip. ECVN, MRCVS
ENVA - 6 Rue Pierre Curie – 94700 MAISON-ALFORT
L’épilepsie idiopathique chez le chien est une
maladie nerveuse fréquemment rencontrée
en clientèle. Le diagnostic de cette maladie
passe par la synthèse des informations obtenues via le signalement, l’historique, l’examen
clinique, les examens biochimiques et hématologiques, l’imagerie de l’encéphale, et l’analyse du liquide cérébrospinal. Le traitement
est symptomatique, les deux molécules les
plus couramment utilisées par les vétérinaires
chez le chien étant historiquement le phénobarbital et bromure de potassium. Jusqu’à
récemment, les recommandations concernant le traitement étaient basées sur des avis
individuels d’experts, souvent non uniformes
et parfois contradictoires. Depuis les dix dernières années, la littérature vétérinaire internationale sur le sujet s’est étoffée, s’interrogeant sur les moyens d’évaluer et de comparer
l’efficacité des différents traitements. Ces
différents travaux de recherche ont permis la
création en 2015 et en 2016 de deux consensus américains et européens sur le traitement
de l’épilepsie [1,2]. L’objectif de cette conférence est de présenter l’utilisation raisonnée
des différentes molécules faisant partie de
l’intervalle thérapeutique chez le chien en se
basant sur ce récent consensus. Il est néanmoins nécessaire de rappeler que les recommandations qui vont suivre ne s’appliquent
que dans le cadre du traitement de l’épilepsie
idiopathique chez le chien. L’une des causes
d’échec thérapeutique est en effet un mauvais
diagnostic initial, soit parce qu’il ne s’agit pas
de crises convulsives mais d’autres évènements paroxystiques (syncopes, désordres du
mouvement…), soit parce qu’une cause sousjacente existe mais n’a pas été diagnostiquée
(cause métabolique ou cause intracrânienne
structurale).
Après avoir établi le diagnostic d’épilepsie
idiopathique, il convient de savoir s’il faut traiter ou non. Actuellement, il est recommandé
de mettre en place un traitement antiépileptique 1) lorsqu’un chien a présenté au moins
deux crises sur une période de 6 mois, 2) ou
s’il a présenté des crises groupées (plus de
deux crises sur une période de 24h) ou un status epilepticus (durée de la crise supérieure à
5 minutes, 3) ou si la période post-ictale est
longue, grave ou inhabituelle. [4) si l’animal
présente des crises convulsives secondaires
à une lésion intracrânienne ancienne ou suspectée lors de l’examen neurologique, un trai-
7
tement doit être mis en place. Cette remarque
s’éloigne du sujet, qui traite uniquement de
l’épilepsie idiopathique]. A partir du moment
où le traitement est décidé, il faut obtenir le
consentement du propriétaire, tout en l’informant de la durée du traitement (probablement
à vie), du coup et de ses effets secondaires.
En cas de refus du propriétaire, ne pas oublier
de noter quelque part que le traitement a été
proposé.
Le traitement de choix de l’épilepsie est
actuellement basé sur l’utilisation d’antiépileptiques. Il existe sur le marché vétérinaire
trois noms déposés : CRISAX (mélange de
phénorbarbital et de bromure de potassium),
PHENOLEPTYL (phénobarbital) et PEXION
(imépitoïne). L’autre utilisation d’autres molécules a été décrite, citons par exemple le
lévétiracétam et le zonizamide, qui ne possèdent pas d’AMM vétérinaire. Récemment,
une revue systématique est parue concernant
l’utilisation de ces molécules chez le chien
[3]. Le choix de la molécule va être motivé
par l’efficacité des molécules [3], leurs effets
secondaires [4], mais aussi la réponse au traitement.
24>26 novembre 2016
LILLE GRAND PALAIS
A l’heure actuelle, il est conseillé de commencer par une monothérapie. En première intention, il est conseillé d’utiliser le phénobarbital, l’imépitoïne ou le bromure de potassium.
Le bromure de potassium seul n’existe pas
en France. Récemment, une étude a suggéré
l’infériorité et l’inefficacité du lévétiracétam
vs phénobarbital en monothérapie [5]. Les
preuves d’efficacité du zonisamide en monothérapie sont assez faibles. Le choix se portera
donc essentiellement sur le phénobarbital ou
l’imépitoïne en tant que médicament de première intention.
Le phénobarbital est la molécule qui le plus été
étudiée chez le chien, et celle dont l’efficacité
est incontestable avec un recul de plusieurs
dizaines d’années. Le principal mécanisme
d’action est lié à sa liaison sur les récepteurs
GABA du système nerveux central. Sa demivie de quelques jours chez le chien fait que la
concentration optimale n’est atteinte qu’après
2 semaines. C’est un inducteur enzymatique
du cytochrome P450, son utilisation chronique peut donc entraîner une diminution
de sa concentration sérique. Il a l’avantage
d’avoir une concentration sérique mesurable.
Ses effets secondaires sont connus et doivent
être annoncés aux propriétaires : sédation et
ataxie en début de traitement (réversible, disparaît en une dizaine de jours généralement),
polyphagie, polyuro-polydypsie. Le phénobarbital a la triste réputation d’être hépatotoxique. En réalité, il s’agit là d’un effet secondaire idiosyncrasique rare. Une élévation des
PAL et des ALAT est souvent observée, mais
elle est souvent asymptomatique. Il convient
néanmoins de surveiller cette complication.
D’autres effets idiosyncrasiques ont été rapportés, comme des dermatoses ou anomalies hématologiques. La dose initiale est de
2,5-3 mg/kg/12h chez le chien. Un dosage
de phénobarbitalémie doit être réalisé 2 semaines après le début du traitement, puis à
6 semaines, puis tous les 6 mois si l’animal
répond au traitement (voir paragraphe correspondant). En cas d’absence d’efficacité, la
dose de phénobarbital peut être augmentée si
la concentration sérique le permet. La formule
suivante permet de calculer la nouvelle dose
à donner :
Nouvelle dose PB = (concentration sérique
désirée en PB x dose actuelle PB) / concentration sérique actuelle PB
Il est conseillé de mesurer la phénobarbitalémie à chaque changement de dose 2 semaines après. Si la concentration maximale a
été atteinte, une bithérapie avec du bromure
de potassium doit être initiée.
L’imépitoïne est une molécule récente mise
sur le marché vétérinaire récemment. Le labo-
ratoire responsable de sa conception et commercialisation a mis au point plusieurs études
comparatives relativement au phénobarbital,
démontrant une efficacité similaire, des effets secondaires moindres, et son innocuité.
Son efficacité a été récemment contestée au
Royaume-Uni par les vétérinaires praticiens,
néanmoins, après enquête de pharmacovigilance, il semblerait que dans la majorité des
cas, l’utilisation s’est faite hors AMM. L’indication officielle européenne est la suivante :
« réduction de la fréquence des crises généralisées d’épilepsie idiopathique chez le chien,
après évaluation soigneuse des alternatives
de traitements »[6]. L’imépitoïne agit principalement sur le même récepteur que le phénobarbital, mais sur une autre sous-unité. La
demi-vie est de quelques heures, sa concentration optimale est donc atteinte dès le
premier jour. Le métabolisme est essentiellement hépatique et rénal. Les principaux effets
secondaires sont similaires au phénobarbital.
La concentration sérique optimale n’étant pas
connu, et l’absence de toxicité dose dépendante reconnue actuellement font qu’il n’est
pas nécessaire d’en suivre la concentration,
ce qui est un avantage certain par rapport
au phénobarbital. Néanmoins, un bilan biochimique et hématologique devrait être réalisé tous les 6 mois-1 an. Il est conseillé de
commencer le traitement avec une dose de
10-20 mg/kg/12h. En cas d’absence d’efficacité, une augmentation à 30 mg/kg/12h est
recommandée. Si le traitement n’est toujours
pas efficace, il n’existe à l’heure actuelle pas
d’étude sur l’utilisation de l’imépitoïne en
combinaison avec une autre molécule. Ma
recommandation personnelle est de commencer le traitement phénobarbital ou bromure de
potassium et d’arrêter l’imépitoïne après trois
semaines (suivre alors les recommandations
précédentes).
En cas d’effets secondaires importants du
phénobarbital, une transition vers l’imépitoïne peut être considérée. Attention néanmoins : l’imépitoïne peut avoir les mêmes
effets secondaires, et si les crises étaient
bien contrôlées, on risque d’aggraver la situation. Il n’existe pas à l’heure actuelle de
protocole basé sur les preuves concernant
le changement en se basant sur la demi-vie
des molécules, on pourrait considérer initier
le traitement imépitoïne et diviser la dose de
phénobarbital par deux après 2 jours, puis
arrêter une semaine après.
Un traitement anticonvulsivant est jugé
comme efficace si la fréquence des crises
convulsives est réduite de 50 % par rapport à
la fréquence avant traitement. On considère
également que l’animal ne doit plus présenter de crises groupées ni de status epilepti-
8
cus. Les propriétaires doivent être prévenus
qu’il est rare qu’un traitement anticonvulsivant parvienne a supprimer complètement
les crises convulsives (seulement 15-30 %
des cas) ; on parle alors de rémission. Il est
conseillé alors d’attendre 1-2 ans sans crise
avant de discuter l’arrêt du traitement. Celuici se fera progressif, en diminuant la dose de
20 % par mois. En cas de rechute, réintroduire
le traitement pour encore au moins 2 ans. Ces
recommandations ne sont pas basées sur des
preuves scientifiques.
Le bromure de potassium est actuellement la
molécule conseillée pour initier une bithérapie. La bithérapie doit être prescrite lorsque
les doses maximales sériques de phénorbarbital ou prescrites d’imépitoïne ont été
atteintes, et si les crises ne sont toujours
pas contrôlées. L’imépitoïne, levetiracetam
et zonisamide n’ont pas été suffisamment
étudiées pour être utilisée en tant que deuxième anti-convulsivant. La dose est de 3040 mg/kg de bromure en entretien. A cause
de sa longue demi-vie, il est conseillé d’effectuer une dose de charge en début de traitement : 50 mg/kg trois fois par jour pendant 4
jours. Les animaux subissent d’important effets secondaires lors de cette dose de charge,
à annoncer aux propriétaires : sédation profonde, ataxie. Polyphagie et PUPD viennent
se surajouter. La molécule a une élimination
rénale dont la réabsorption est en compétition
avec le chlore : il ne faut surtout pas changer la
teneur en sel des aliments. Il est conseillé de
doser le bromure une semaine après dose de
charge, ou 2 mois après changement de dose.
Les dosages phénobarbital et bromure sont à
réaliser tous les 6 mois. On peut augmenter la
dose de bromure selon la formule suivante :
(2000 mg/L – concentration actuelle se KBr)
x 0,02 = dose à ajouter à la dose actuelle en
mg/kg/j
En cas d’échec de bithérapie, il n’y a pas de
recommandations actuelles claires dans la
littérature. La plupart des neurologues vont
considérer l’utilisation de lévétiracetam (20
mg/kg 2-3 fois pas jour), mais l’efficacité n’a
pas été démontrée. Il est conseiller dans ces
cas de référer l’animal à un spécialiste en neurologie, pour étudier l’historique complet et
identifier les potentielles failles diagnostiques
et thérapeutiques.
Des alternatives aux traitements antiépileptiques classiques ont été étudiées. Plusieurs
régimes alimentaires ont été étudiés : régime
cétogène, régime supplémenté en oméga
3, et régime à base de triglycérides à chaine
moyenne. Seul le dernier régime a montré
une efficicacité chez des animaux déjà traités
avec des antiépileptiques [7]. L’étude a été
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financée par l’entreprise commercialisant le
produit (Nestlé Purina PetCare, Vibrant Maturity 7+ Formula Dog Food). L’efficacité de
l’homéopathie et de l’acuponcture n’a pas été
démontrée, d’autant plus que l’effet placebo
a été reconnu lors du traitement des crises
convulsives chez le chien [8].
3*) Charalambous M, Brodbelt D, Volk HA. Treatment
in canine epilepsy – a systematic review. BMC Veterinary Research. 2014;10:257. doi:10.1186/s12917-0140257-9.
4*) Charalambous M, Shivapour SK, Brodbelt DC,
Volk HA. Antiepileptic drugs’ tolerability and safety
– a systematic review and meta-analysis of adverse
effects in dogs. BMC Veterinary Research. 2016;12:79.
doi:10.1186/s12917-016-0703-y.
Bibliographie
5) Fredso N, Sabers A, Toft N, Moller A, Berendt M: A
single-blinded phenobarbital-controlled trial of levetiracetam as mono-therapy in dogs with newly diagnosed epilepsy. Vet. J. 2015;208:44–9
Principales références (les références marquées d’un
astérisque sont en accès libre via le site Pubmed.com):
6*) Pexion, Imepitoïne, Résumé caractéristique du
produit
1*) Podell M, Volk HA, Berendt M, et al. 2015 ACVIM
Small Animal Consensus Statement on Seizure Management in Dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2016;30(2):477-490. doi:10.1111/jvim.13841
7*) Law TH, Davies ESS, Pan Y, Zanghi B, Want E, Volk
HA. A randomised trial of a medium-chain TAG diet
as treatment for dogs with idiopathic epilepsy. The
British Journal of Nutrition. 2015;114(9):1438-1447.
doi:10.1017/S000711451500313X.
2*) Bhatti SFM, De Risio L, Muñana K, et al. International Veterinary Epilepsy Task Force consensus proposal: medical treatment of canine epilepsy in Europe.
BMC Veterinary Research. 2015;11:176. doi:10.1186/
s12917-015-0464-z.
8*) Muñana, K.R., Zhang, D. and Patterson, E.E.
(2010), Placebo Effect in Canine Epilepsy Trials.
Journal of Veterinary Internal Medicine, 24: 166–170.
doi:10.1111/j.1939-1676.2009.0407.x
9
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• Aucun conflit d'intérêt