Revue Évaluation hormonale de la fonction testiculaire chez l`adulte

Revue
mt médecine de la reproduction 2007 ; 9 (5) : 284-92
Évaluation hormonale de la fonction
testiculaire chez l’adulte jeune
Evaluation of the testis endocrine function by the young adult
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017.
Yves Reznik
Service d’Endocrinologie
et Maladies Métaboliques,
CHU Côte de Nacre,
14033 Caen Cedex
<[email protected]>
Résumé. L’exploration de la fonction endocrine du testicule s’appuie sur le dosage de la
testostérone plasmatique totale réalisé le matin. Ce dosage suffit généralement à évaluer la
fonction leydigienne, mais peut être pris en défaut pour des valeurs proches du seuil inférieur
de la normale ou dans certaines situations cliniques qui perturbent la biosynthèse des
androgènes ou de sa protéine de liaison SHBG. Le dosage de la testostérone libre ou de la
testostérone biodisponible peut dans ces circonstances particulières être un appoint diagnostique, et doit faire appel à des méthodes directes qui sont lourdes et relèvent de laboratoires
spécialisés, ou à des méthodes indirectes basées sur des équations validées. Le dosage des
gonadotrophines utilise des méthodes immunométriques qui ont une sensibilité généralement
suffisante pour différencier les insuffisances testiculaires primaires ou secondaires. Ces 10
dernières années ont été développés des immunodosages de l’inhibine et de l’hormone
antimüllérienne (AMH) qui permettent d’étudier la fonction sertolienne et pourraient constituer des marqueurs prédictifs au cours de l’infertilité masculine. Les tests dynamiques pour
l’exploration de l’axe gonadotrope ont un intérêt pour appréhender la physiologie du testicule
mais leur utilisation en pratique clinique est restreinte.
Mots clés : testicule, testostérone, gonadotrophine, dosage hormonal
Abstract. The measurement of morning total testosterone plasma concentration is pivotal for
evaluating the endocrine function of the testis. This parameter is generally sufficient for the
detection of leydig cell deficiency, but mild lowering of plasma total testosterone may be
misleading, particularly in clinical situations that affect SHBG plasma concentration. In such
situations, the measurement of free testosterone or bioavailable testosterone levels add
subsequent information, and may be performed by direct methods which are highly accurate
but performed only in specialized laboratories, or indirect methods based on validated
algorithms. Basal plasma gonadotropin measurement by immunometric methods are generally accurate tools for the distinction between primary testicular or secondary hypogonadotrope deficiency. The measurement of plasma inhibin and anti-mullerian hormone are
promising tools for the in vivo evaluation of sertoli cell function, and may be used as
predictive markers for male infertility. Dynamic testing of the gonadotrope axis has limited
value in the clinical investigation of the physiology of the testis.
Key words: testosterone, testis, gonadotropin, hormonal concentration measurement
L
284
les circonstances cliniques qui incitent à réaliser ces explorations, les
outils biologiques dont dispose le clinicien pour explorer le testicule endocrine, et enfin les modalités pratiques
de l’exploration d’une anomalie de
l’axe testiculaire.
Circonstances
qui amènent
à l’évaluation
de l’axe gonadotrope
L’exploration hormonale de la
fonction testiculaire chez l’adulte
mt médecine de la reproduction, vol. 9, n° 5, septembre-octobre 2007
doi: 10.1684/mte.2007.0103
Tirés à part : Y. Reznik
e testicule exerce 2 fonctions distinctes, la sécrétion des hormones
androgéniques par les cellules interstitielles de Leydig d’une part, et la
formation et la maturation des spermatozoïdes au niveau des tubes séminifères et des cellules sertoliennes
d’autre part. Les perturbations de la
fonction testiculaire peuvent toucher
l’une des 2 fonctions – leydigienne ou
séminifère – ou les deux simultanément. Nous nous attacherons principalement à décrire les modalités de
l’évaluation hormonale de la fonction
endocrine du testicule, en précisant
fonction exocrine du testicule dans ses aspects quantitatifs
et qualitatifs. Ce deuxième volet sera brièvement abordé
dans cet article axé sur l’exploration hormonale de la
fonction testiculaire.
Les dosages hormonaux statiques
Le dosage de la testostérone plasmatique totale constitue en général un index suffisant pour affirmer ou infirmer
un déficit androgénique. Le dosage de la testostérone
plasmatique basale est le plus souvent suffisant [1], le
recours aux dosages dynamiques restant d’un usage d’exception dans certaines situations particulières.
Les explorations hormonales doivent être réalisées à
distance de toute maladie intercurrente, ou de prise de
médicaments ou drogues pouvant affecter l’axe gonadotrope, comme les glucocorticoïdes qui ont un double
impact hypothalamo-hypophysaire et leydigien, le kétoconazole ou les opiacés.
Le dosage de la testostérone plasmatique
Son dosage est la pierre angulaire de l’évaluation
hormonale du testicule. La testostérone est secrétée de
manière pulsatile et suit un cycle nycthéméral avec un
taux maximal le matin vers 8 heures.
L’amplitude de variation nycthémérale de la testostérone plasmatique est relativement faible (figure 1). Elle est
présente dans la circulation sous plusieurs formes : une
forme liée avec une faible affinité à l’albumine qui est la
forme prédominante (68 %), pour 30 % sous une forme
liée avec une forte affinité à sa protéine de transport
spécifique, la SHBG ou TeBG (constante d’association Ka :
1 x 109 L/mol), et enfin pour une faible fraction sous forme
de testostérone libre. En effet, la fraction libre de la testostérone ne représente que 0,5 à 3 % de la testostérone
totale, mais constitue le meilleur reflet de l’action des
androgènes circulants puisqu’elle est la fraction biologi8
Testostérone (ng/mL)
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jeune sera motivée par l’observation par le clinicien d’une
constellation de symptômes qui réalisent le tableau d’hypogonadisme, défini comme la défaillance du testicule
endocrine à produire un taux physiologique d’androgènes
circulants et/ou la défaillance quantitative de la spermatogenèse révélée lors de l’exploration de l’infertilité du
couple [1]. Pour certains, l’hypogonadisme implique
l’existence d’une insuffisance leydigienne. Certains symptômes possèdent une spécificité forte et indiquent à eux
seuls la réalisation d’un dosage hormonal : il s’agit en
premier lieu d’une baisse de la libido et/ou de l’activité
sexuelle habituelle de l’individu, plus rarement d’un trouble de l’érection. Ces symptômes peuvent s’accompagner
de signes physiques caractéristiques comme une sensibilité mammaire voire une gynécomastie, ou une raréfaction
de la pilosité axillaire et pubienne. Les testicules ont
souvent une consistance molle. Lorsque le déficit s’est
installé précocement en période péripubertaire, les testicules peuvent être très petits (< 5 ml). Dans les formes
historiques avec un important retard diagnostique, la carence hormonale peut avoir un retentissement musculaire
(faiblesse, amyotrophie) ou osseux (déminéralisation, tassements vertébraux, fractures). À côté de ces symptômes à
forte valeur diagnostique, d’autres manifestations du déficit androgénique moins spécifiques peuvent être l’élément d’appel ou de consultation : une asthénie à tous les
modes, un manque d’énergie vitale, un trouble de l’humeur de type dépressif, des troubles cognitifs (mémoire,
concentration), une baisse des performances physiques...
Ces symptômes moins spécifiques doivent faire rechercher les signes majeurs du déficit androgénique listés plus
haut. Ce tableau clinique, plus ou moins complet, constaté chez un adulte jeune doit conduire à réaliser des
explorations hormonales simples pour confirmer – ou
infirmer –– le diagnostic d’hypogonadisme. Enfin, le déficit androgénique peut parfois être révélé lors de l’exploration de l’infertilité du couple.
En pratique, l’hypogonadisme de cause prépubertaire
est à l’âge adulte une évidence clinique du fait de l’impubérisme. Mais l’hypogonadisme acquis post-pubertaire
est de diagnostic souvent difficile car les signes de virilisation acquis à la puberté sont quasi indélébiles, la pilosité
régresse peu et tardivement, la verge reste développée, et
il est évoqué sur des signes fonctionnels (libido, activité
sexuelle, asthénie...) non spécifiques, sans signe objectif
ou presque.
Adultes jeunes
7
6
Hommes âgés
5
4
Évaluation hormonale
de l’axe testiculaire
8
Elle est basée sur l’exploration du testicule endocrine
qui s’appuie sur les dosages hormonaux en particulier de
testostérone et des gonadotrophines plasmatiques LH et
FSH. L’examen du sperme permet quant à lui d’explorer la
12
16
20
24
4
8
(Heures)
Heure au cours du
nycthémère
Figure 1. Variations nycthémérales de la testostérone plasmatique chez l’homme adulte sain. D’après : « Bremner WJ. J Clin
Endocrinol Metab 1983 ; 56 : 1278 ».
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Tableau 1. Circonstances associées à des modifications
de la SHBG, (en gras, les circonstances les plus fréquentes)
Circonstances associées
à une élévation de la SHBG
Circonstances associées
à une baisse de la SHBG
Vieillissement
Cirrhose hépatique
Hyperthyroïdie
Infection HIV
Estrogènes
Anticonvulsivants
Obésité
Syndrome néphrotique
Hypothyroïdie
Glucocorticoïdes
Androgènes
Progestatifs
quement active. La testostérone liée à l’albumine est rapidement mobilisable du fait d’une liaison de faible affinité
(Ka : 3,6 x 104 L/mol) et ainsi d’une dissociation rapide du
complexe « stéroïde-protéine ». La testostérone non liée à
la SHBG, qui correspond à la testostérone libre plus la
testostérone liée à l’albumine, représente un fidèle reflet
de l’hormone biologiquement active [2]. La testostérone
totale est, dans certaines circonstances, un indice moins
précis pour évaluer la fonction androgénique. En effet,
différentes conditions physiologiques ou pathologiques
peuvent modifier la concentration d’albumine mais surtout de SHBG, variations qui peuvent se traduire par une
anomalie de concentration de la testostérone totale alors
que la fraction libre active reste à un taux circulant normal. Ces circonstances sont cependant relativement rares
et peuvent justifier le recours à un dosage de la testostérone libre ou de la testostérone biodisponible, principalement lorsque le taux de testostérone totale est équivoque
(cf. infra).
Les conditions du dosage de testostérone plasmatique
Le dosage de testostérone plasmatique doit être réalisé
en début de matinée vers 8 heures, pour s’affranchir de la
fluctuation nycthémérale des sécrétions androgéniques
testiculaires qui se traduit par des taux vespéraux de
testostérone circulante réduits de 30 % par rapport au pic
matinal (figure 1). En cas de valeur de testostérone plasmatique modérément abaissée en dessous du seuil de
normalité, le dosage devra être répété 1 ou 2 fois avant
d’affirmer un hypogonadisme.
Dosage de la testostérone totale
C’est le dosage à réaliser en première intention, du fait
de sa simplicité et de son faible coût. La mesure de la
testostérone totale après extraction et purification est la
technique la plus précise, et est parfaitement corrélée à la
mesure par spectrométrie de masse couplée à la chromatographie gazeuse (CG-MS) ou liquide (CL-MS) qui constitue le dosage de référence, mais n’a pas d’utilité en
pratique clinique courante. Des dosages directs sans étape
d’extraction sont largement diffusés dans les laboratoires
hospitaliers ou de ville, basés sur des méthodes immunologiques (RIA) ou immunoradiométriques (IRMA). Ces dosages automatisés ont une précision suffisante pour diffé-
286
rencier la plupart des valeurs pathologiques des taux
normaux [3]. Il existe cependant une grande variabilité
des performances des immunodosages de la testostérone
qui sont commercialisés, ce qui rend nécessaire une
meilleure standardisation des techniques utilisées en routine [4]. Certaines circonstances pathologiques peuvent
affecter le taux circulant de la SHBG et ainsi mettre en
défaut la précision du dosage de la testostérone totale.
Une élévation de la SHBG conduira à une surestimation et
à l’inverse une baisse de la SHBG à une sous-estimation de
la production de testostérone (tableau 1). Les valeurs normales du taux de testostérone plasmatique sont variables
en fonction des laboratoires et des méthodes de dosage
utilisées. Chez l’homme jeune, le seuil de 3 ng/mL
(10,4 nmol/L) est souvent considéré comme la limite inférieure de la normale, mais le clinicien doit se baser sur les
valeurs de référence établies par le laboratoire qui réalise
le dosage [1]. En fait, il nous manque la connaissance du
seuil en-deçà duquel existe un déficit androgénique au
niveau des organes cibles : certains hommes n’ont aucun
signe fonctionnel avec une testostérone plasmatique inférieure à 2 ng/mL, et la barre de 3 ng/mL reste arbitraire,
même si elle est le plus souvent admise. Néanmoins, la
testostérone plasmatique est généralement effondrée en
dessous de 1 ng/mL dans les hypogonadismes, rendant le
diagnostic biologique facile.
Dosage de la testostérone libre
La méthode de référence pour doser la fraction libre de
la testostérone est la dialyse à l’équilibre à 37 °C, qui
permet de séparer à travers une membrane semiperméable la testostérone libre marquée « [3H]testostérone » qui diffuse librement à travers la membrane de
dialyse, de la testostérone liée aux protéines (SHBG, albumine) qui, elle, ne diffuse pas. L’inconvénient de la méthode est sa lourdeur technique et sa durée puisque l’équilibre est atteint après plusieurs heures [5, 6]. Cette
technique n’est réalisée que par quelques laboratoires
spécialisés. La valeur constituant le seuil inférieur de
la normale généralement rapportée par les laboratoires
de référence pour cette méthode est de 50 pg/ml
(0,17 nmol/L) [1].
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A
B
1000
250
n = 28
n = 28
200
aFT pMol/L
FT pMol/L
800
600
400
y = 1,002x + 0,877
R = 0,987
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200
0
150
100
y = 0,1859x + 4,3797
R = 0,937
50
0
0
200
400
600
800
1000
0
200
AFTC pMol/L
400
600
800
1000
AFTC pMol/L
Figure 2. Corrélations entre la testostérone libre dosée par dialyse à l’équilibre (AFTC) et A- calculée à partir de la testostérone totale et
de la SHBG (FT) et B- mesurée par la méthode utilisant un analogue (aFT). D’après « Vermeulen A. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 :
3666 ».
Des algorithmes ont été mis au point pour calculer
l’index de testostérone libre, à partir des concentrations de
la testostérone totale et de ses protéines de liaison, en
particulier la SHBG immunoréactive. Ces algorithmes ne
sont pas toujours applicables aux différentes concentrations des protéines de liaison, et leur précision peut être
grevée par des variations importantes des concentrations
de ces protéines. La comparaison de plusieurs algorithmes
pour le dosage de la testostérone libre sur un pannel de
400 échantillons a montré une grande variabilité selon la
formule utilisée [7]. Une méthode indirecte basée sur la
mesure des concentrations de testostérone totale et de
SHBG par méthode immunoradiométrique permet de calculer la testostérone libre par une équation du second
degré intégrant la constante d’association de testostérone
et SHBG. Cette méthode indirecte apparaît parfaitement
corrélée à la dialyse à l’équilibre (figure 2) et ne nécessite
pas d’ajustement pour des concentrations normales (4050 g/L) d’albumine [8, 9]. Un ajustement est nécessaire
dans les situations modifiant sévèrement l’albuminémie
comme le syndrome néphrotique ou la cirrhose hépatique. Cette méthode nécessite un programme d’analyse
informatique spécifique.
Un dosage direct de la testostérone libre utilisant un
analogue de la testostérone comme traceur a été commercialisé, c’est la méthode couramment proposée par les
laboratoires d’analyse de routine pour évaluer la testostérone libre. Cette technique a l’avantage d’être rapide, et
est bien corrélée à la méthode de dialyse à l’équilibre
(figure 2). Cependant, elle fournit des valeurs de testostérone libre qui représentent une fraction variable (20 à
60 %) de la testostérone libre par dialyse à l’équilibre, en
fonction des taux circulants de SHBG [8], ce qui rend
délicate l’interprétation des valeurs basses.
Dosage de la testostérone biodisponible
La testostérone biodisponible peut être mesurée par
précipitation avec le sulfate d’ammonium à 50 % qui
sépare la testostérone liée à SHBG (précipitée) de la testostérone libre plus celle liée à l’albumine (non précipitée). Cette méthode est également lourde, et n’est pas
standardisée. Une méthode indirecte est basée sur l’utilisation des constantes d’affinité théoriques de la SHBG et
de l’albumine pour la testostérone (supra), mais cette
méthode fournit des résultats discordants avec la méthode
de référence par précipitation. L’utilisation de constantes
d’association optimisées de SHBG et d’albumine pour la
testostérone permet d’améliorer la performance de la méthode du dosage calculé de la testostérone biodisponible
[10]. Le dosage de la testostérone biodisponible apporte
une précision diagnostique lorsque le taux de testostérone
totale se situe dans la fourchette des valeurs plasmatiques
comprises entre 1,85 et 3,5 ng/mL [11].
Quelle méthode en pratique ?
Les discordances entre testostérone totale et testostérone biodisponible sont le plus souvent observées pour les
concentrations de testostérone proches de la limite inférieure de la normale, c’est-à-dire entre 1,8 ng/mL (6,5
nmol/L) et 3,5 ng/mL (13 nmol/L). Ainsi pour les valeurs de
testostérone totale en-deça ou au-delà de cette fourchette,
la mesure de la testostérone biodisponible est inutile. Pour
les valeurs intermédiaires, une méthode indirecte basée
sur la mesure de la testostérone totale et de la concentration de SHBG circulante peut apporter une précision par
rapport à la seule testostérone totale [11].
Le dosage des gonadotrophines
Les gonadotrophines hypophysaires LH et FSH ont
chacune une cible spécifique, la LH agissant sur la cellule
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de Leydig pour stimuler la production de testostérone, la
FSH agissant sur la cellule de Sertoli pour stimuler le
processus de maturation au cours de la spermatogenèse.
Les gonadotrophines LH et FSH constituent un dosage
de seconde ligne, demandé par le clinicien devant un
abaissement de la testostérone plasmatique dans le but de
distinguer son origine secondaire (déficit hypothalamohypophysaire ou hypogonadotrope) ou primaire (déficit
testiculaire ou hypergonadotrope), ou devant une anomalie du sperme (cf. infra). Les hormones LH et FSH sont
couramment dosées par des méthodes immunométriques
de type sandwich avec 2 anticorps utilisant la fluorescence ou un traceur radioactif (IRMA). Ces techniques
sont plus sensibles que les anciens RIA, et de plus sont
spécifiques de la molécule entière. Les immuno-dosages
automatisés de LH et FSH donnent d’assez faibles variations inter-essais dans une étude menée auprès de 15
laboratoires australiens [4]. Il est difficile de définir des
normes pour ces dosages, certains hommes normaux
ayant des taux circulants de LH et/ou FSH bas voire
indétectables. Le dosage des gonadotrophines repose généralement sur une seule mesure, cependant le caractère
pulsatile de leur sécrétion (en particulier LH) fait préférer
plusieurs mesures répétées à 15-20 minutes d’intervalle.
L’étude de la pulsatilité de LH est un moyen indirect pour
examiner l’activité du générateur hypothalamique de
GnRH qui est libéré sous forme de pulses (épisodes sécrétoires) générant eux-mêmes des pulses de LH et FSH. Cette
technique nécessite des prélèvements toutes les 10 minutes sur des périodes de plusieurs heures, et une analyse par
un logiciel informatique qui permet de calculer notamment la fréquence et l’amplitude des pulses de LH. Cette
technique sophistiquée est réservée à la recherche.
L’information fournie par les dosages de LH et FSH de
base est généralement suffisante en pratique clinique :
lorsque la testostérone plasmatique est basse, un taux
élevé de LH signe un déficit primaire leydigien, alors
qu’un taux de LH abaissé en dessous de la norme du
laboratoire ou dans la zone des valeurs normales signe un
déficit secondaire hypothalamo-hypophysaire. Devant un
taux de testostérone plasmatique totale dans les valeurs
basses de la normale, un taux de LH élevé traduit généralement un déficit leydigien compensé. Parfois, les valeurs
normales de testostérone et LH traduisent une fonction
leydigienne conservée alors que l’élévation de FSH et
l’oligospermie témoignent de lésions séminifères au cours
de certains hypogonadismes primaires. Une situation particulière est celle d’un hypoandrisme associé à une élévation conjointe des taux circulants de testostérone et de LH
qui traduit le rare syndrome de résistance partielle aux
androgènes [12].
La bioactivité de LH ou FSH peut être mesurée in vitro
en utilisant respectivement des cellules interstitielles ou
sertoliennes isolées de rongeur, mais ces techniques ont
été supplantées par des modèles de cellules transfectées
avec le récepteur de FSH qui sont plus standardisables
[13]. L’étude de la bioactivité est lourde et difficilement
utilisable en clinique, dans des situations particulières
comme la recherche de formes anormales de LH [14].
Autres dosages
La prolactine
En cas d’hypogonadisme hypogonadotrope caractérisé par un abaissement de la testostérone plasmatique et
un taux normal ou bas de LH, un dosage de prolactinémie
permettra de dépister un adénome à prolactine à l’origine
du déficit. Il s’agit souvent d’un macroprolactinome chez
l’homme, parfois révélé par un syndrome tumoral hypophysaire – céphalées, hémi-anopsie bitemporale – alors
que les signes du déficit gonadotrope sont frustes voire
absents, ou bien négligés (lire Salenave et al. p. 329–36).
L’inhibine B
Le dosage d’inhibine B est considéré comme un marqueur de la fonction sertolienne, et son taux est abaissé
dans les déficits testiculaires primaires et d’origine haute.
Le taux d’inhibine B est inversement corrélé au taux
circulant de FSH, par l’action de rétrocontrôle qu’exerce
l’inhibine B sur cette dernière [15]. Au cours du syndrome
de Klinefelter, les taux d’inhibine B sont normaux en
période prépubertaire mais chutent à la puberté et sont
très bas chez l’adulte, traduisant la faillite de l’appareil
sertolien [16]. L’hypogonadisme hypogonadotrope s’accompagne aussi de taux abaissés d’inhibine B qui traduisent le déficit en gonadotrophines LH et surtout FSH [16].
L’inhibine B basale est d’ailleurs un prédicteur de la
réponse au traitement par GnRH pulsatile de l’hypogonadisme hypogonadotrope, en termes de croissance testiculaire et de fertilité [17, 18]. Sous traitement par GnRH
pulsatile, l’inhibine B est rapidement stimulée attestant de
sa régulation à court terme par les gonadotrophines [19].
Chez l’homme infertile, le taux d’inhibine B améliore la
valeur prédictive de FSH sur la qualité du sperme et les
paramètres histologiques [15, 20]. Le dosage d’inhibine B
repose sur une technique immunométrique qui est maintenant largement disponible dans les laboratoires spécialisés.
L’AMH
L’hormone antimüllérienne (AMH) est un produit de la
cellule de Sertoli immature, et un marqueur sensible du
déclenchement de la puberté via l’élévation de la testostérone intratesticulaire qui s’accompagne d’une chute de
l’AMH. Ainsi, chez l’homme adulte, les taux circulants
d’AMH sont très bas. Au cours des hypogonadismes hypogonadotropes, l’AMH est au contraire élevée et inversement corrélée à la testostérone plasmatique et au volume
testiculaire. Les taux d’AMH les plus hauts sont retrouvés
dans les formes congénitales, alors que les formes acquises ont une sécrétion résiduelle de testostérone et des taux
intermédiaires d’AMH [21]. L’administration de FSH recombinante est capable de stimuler la production d’AMH,
alors que l’hCG induit une forte chute de l’AMH circu-
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lante, médiée par l’action de la testostérone sur la cellule
de Sertoli. Avec l’administration combinée de FSH et
d’hCG, l’effet inhibiteur de testostérone l’emporte sur l’effet stimulateur de FSH [22]. Dans le syndrome de Klinefelter, le déficit sertolien se constitue entre la puberté et
l’âge adulte, et l’inhibine B tout comme l’AMH sont de
bons marqueurs pour mesurer le déclin de la fonction
sertolienne. Ce paramètre peut être mesuré par une
trousse ELISA qui est maintenant commercialisée. En pratique, l’AMH est un marqueur d’intérêt du développement
testiculaire en période prépubertaire en particulier pour
l’identification des états intersexués [23]. Chez l’adulte,
l’AMH ne semble pas un marqueur prédictif de la qualité
du sperme dans les indications d’ICSI des azoospermies
non obstructives de l’adulte mais des études de plus
grandes séries de patients sont nécessaires [24].
Les tests dynamiques
Des tests dynamiques de stimulation de l’axe gonadotrope ont été développés dans les années 1970, dans le but
de mieux caractériser les sécrétions hypophysaires et testiculaires gonadotropes. Ainsi, le test à la GnRH et le test à
l’hCG ont été largement utilisés par le passé pour l’exploration d’un hypogonadisme masculin, mais gardent en
2007 des indications réduites. Nous les évoquerons néanmoins car ils gardent un intérêt pour la compréhension de
la physiologie testiculaire.
Le test à la GnRH
Le test de stimulation par la GnRH (LHRH) est basé sur
l’effet du décapeptide GnRH sur les cellules gonadotropes
antéhypophysaires capables de sécréter LH et FSH, et
explore ainsi la réserve hypophysaire en gonadotrophines.
Il repose sur l’administration d’un bolus intraveineux de
100 lg de gonadolibérine avec un recueil de plasma
pendant 60 min pour le dosage de LH et FSH. Le test
explore plus la réserve hypophysaire en LH que la sensibilité des cellules gonadotropes à la GnRH. Les sujets
normaux augmentent le taux basal de LH 2 à 5 fois alors
que FSH augmente environ 2 fois. Les sujets souffrant d’un
hypogonadisme primaire auront une réponse amplifiée à
la stimulation par GnRH, avec parfois des réponses dissociées en cas d’atteinte d’une seule lignée (élévation isolée
de FSH en cas de déficit séminifère sans déficit leydigien).
Cependant, le taux basal des gonadotrophines suffit le plus
souvent pour authentifier cette situation. L’expérience acquise par l’utilisation de ce test au cours des hypogonadismes a d’ailleurs montré ses limites : des sujets normaux
sont parfois non répondeurs à la GnRH pour stimuler la
FSH, alors que d’authentiques déficits hypophysaires gonadotropes vont répondre à la GnRH. De plus, le test ne
permet pas de différencier fidèlement un déficit hypophysaire d’un déficit hypothalamique. Pour ces raisons, le test
de stimulation par la GnRH n’est pas indispensable dans
l’exploration d’un hypogonadisme de l’homme adulte, car
l’élévation des taux basaux de LH et surtout de FSH est
souvent suffisante pour dénoncer un déficit testiculaire
primaire.
Le test à l’hCG
L’hCG est une glycoprotéine qui exerce sur la cellule
de Leydig des effets similaires à la LH. Son utilisation en
clinique est à l’origine du test à l’hCG, développé dans les
années 1970 pour l’obtention d’un outil exploratoire de la
fonction endocrine du testicule. Différents protocoles utilisant des doses variables d’hCG extractive et des injections uniques ou répétées ont été proposés. Le test a été
standardisé par certains auteurs, avec l’administration le
1er jour à 8 heures d’une dose de 5 000 UI d’hCG par voie
intramusculaire suivie par la mesure à 24 heures, 48 heures et 72 heures des concentrations plasmatiques de testostérone et d’estradiol. La répétition de l’injection d’hCG
à J2 et J3, initialement pratiquée, est inutile car elle survient en période réfractaire de désensibilisation.
Ce test explore les capacités de synthèse et de sécrétion des stéroïdes testiculaires par le complexe SertoliLeydig. La réponse normale du testicule est biphasique
avec un pic d’estradiol à 24 heures suivi d’une inhibition
de l’aromatase les 48 heures suivantes, alors que l’élévation de la testostérone plasmatique est progressive jusqu’à
la 72e heure [25]. Une réponse atténuée de la testostérone
plasmatique est observée chez le patient hypogonadique
primaire mais aussi en cas de déficit hypophysaire gonadotrope prépubertaire. On peut par contre observer une
réponse sécrétoire normale voire exagérée au cours des
déficits gonadotropes acquis, du fait de l’imprégnation
préalable de l’appareil leydigien par les gonadotrophines
endogènes [26]. Le test à l’hCG n’apporte que peu de
précision dans le diagnostic d’un hypogonadisme, et ne
permet pas de différencier un déficit gonadique primaire
d’un déficit hypothalamo-hypophysaire sans le contexte
clinique. Son intérêt pratique est donc limité. Le test à
l’hCG garde une indication dans l’exploration des gynécomasties de l’adulte, pour dépister une sécrétion testiculaire inappropriée d’estradiol par une tumeur de Leydig.
En effet, cette rare tumeur endocrine testiculaire présente
la caractéristique d’une sécrétion basale d’estradiol très
fluctuante et souvent modérée, qui engendre un important
chevauchement des taux circulants d’estradiol entre les
sujets porteurs d’un leydigome et ceux présentant une
gynécomastie idiopathique, ce d’autant plus que les dosages d’estradiol disponibles dans les laboratoires de routine
manquent souvent d’une sensibilité suffisante dans les
valeurs basses. Le diagnostic de leydigome est évoqué par
la réponse prolongée de la sécrétion d’estradiol au-delà de
la 24e heure, avec un seuil de 80 pg/mL (pmol/L) à la 72e
heure qui s’est montré discriminant dans une étude portant sur une importante série de leydigomes [27]. Le test à
l’hCG a par ailleurs une place dans l’exploration des
retards pubertaires (lire Contant et al. p. 311–7).
mt médecine de la reproduction, vol. 9, n° 5, septembre-octobre 2007
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Revue
Suspicion ou situation à risque
de déficit androgénique
Dosage de testostérone (T) totale le matin
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Normal
290
Intermédiaire
Normal
Abaissé (< 3 ng/mL)
T libre
ou T biodisponible
Abaissée
Contrôle bas 4-6 semaines, pas de cause
(drogue, dénutrition, maladie aiguë, etc.)
Dosage LH et FSH
(± spermogramme)
Normales
ou basses
Haute(s)
Prolactine, hormones antéhypophysaires, ferritine,
IRM hypophyse
Caryotype
Suivi clinique
Figure 3. Conduite pratique pour l’exploration du testicule endocrine chez l’adulte jeune.
L’examen du spermogramme
Chez un homme consultant pour infertilité mais aussi
dans une situation d’hypogonadisme, l’examen du sperme
est nécessaire pour préciser l’existence d’une atteinte de la
fonction séminifère. L’interrogatoire devra rechercher la
notion d’une fièvre, d’un traumatisme, d’une maladie
intercurrente qui pourrait perturber transitoirement la
spermatogenèse. L’examen est réalisé après 1 à 3 jours
d’abstinence sexuelle, avec collection du sperme par masturbation et examen rapide (moins de 2 heures après
recueil). Le spermogramme évalue le nombre et la mobilité des spermatozoïdes. Il devra être réalisé 2 à 3 fois sur
une période de 3 mois du fait des importantes fluctuations
des caractéristiques du sperme chez l’individu normal. Un
spermogramme est considéré normal lorsqu’il retrouve un
volume de sperme normal (2-5 mL), plus de 20 millions de
spermatozoïdes/mL d’éjaculat dont au moins 50 % de
formes mobiles et 50 % de morphologie normale. Deux
spermogrammes normaux permettent d’affirmer l’intégrité
de la fonction exocrine testiculaire. À l’inverse, plusieurs
spermogrammes perturbés authentifieront un déficit testi-
culaire à l’origine de l’infertilité. En cas d’hypogonadisme,
on peut observer une altération sévère du spermogramme
avec oligospermie profonde (< 5 millions/éjaculat), mais
parfois une réduction modérée du nombre de spermatozoïdes avec altération marquée de leur mobilité (asthénospermie).
L’exploration
du testicule endocrine dans la pratique
Elle sera entreprise devant des signes fonctionnels ou
physiques d’hypoandrisme, devant une infertilité du couple, devant des troubles érectiles (figure 3). Un certain
nombre de situations à risque ont été soulignées dans le
document établi en 2006 par un pannel d’experts sous
l’égide de l’Endocrine Society qui doivent inciter particulièrement à rechercher un déficit androgénique
(tableau 2). Le déficit androgénique du sujet âgé fait l’objet d’un article à part (lire A. Vermeulen, p. 293–302).
Dans toutes ces situations, on pratiquera en première
intention le seul dosage de la testostérone plasmatique
totale qui sera réalisé en début de matinée. Une valeur
mt médecine de la reproduction, vol. 9, n° 5, septembre-octobre 2007
Tableau 2. Situations à prévalence élevée
de déficit androgénique (d’après [1])
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Syndrome de masse hypophysaire
Traitement par glucocorticoïdes, kétoconazole, opiacés
Insuffisance rénale chronique
Infection par le virus HIV
Bronchopathie obstructive sévère
Infertilité
Ostéoporose, fracture
Diabète de type 2
basse sera vérifiée à quelques semaines d’intervalle, et
confirmera le diagnostic d’hypogonadisme après une
enquête excluant des fluctuations « fonctionnelles » du
taux circulant de testostérone, au cours d’une maladie
aiguë ou chronique intercurrente, d’un état de dénutrition sévère, lors de l’utilisation de drogues affectant la
production des androgènes ou le taux circulant de SHBG
(tableau 1). Dans cette dernière situation, le dosage de la
testostérone libre ou biodisponible par une méthode validée sera une aide diagnostique. Une fois le déficit établi,
on réalisera le dosage des gonadotrophines circulantes sur
plusieurs prélèvements pour préciser l’origine haute ou
basse du déficit. En cas de déficit haut (LH/FSH basses ou
non élevées), un dosage de prolactine, des autres hormones anté-hypophysaires et de ferritine - pour le dépistage
de l’hémochromatose - sera réalisé ainsi qu’une imagerie
hypothalamo-hypophysaire par IRM à la recherche d’un
processus expansif (lire Salenave et al. p. 329–36). En cas
de déficit testiculaire primaire, la réalisation systématique
d’un caryotype (en dehors d’une cause évidente comme
un antécédent d’orchite ourlienne bilatérale, une irradiation pelvienne...) permettra de dépister une dysgénésie
gonadique (lire l’article de Fénichel et al., sur le syndrome
de Klinefelter, p. 337–43). Lorsque les dosages n’ont pas
permis d’affirmer le déficit androgénique, on proposera un
suivi longitudinal du patient qui parfois révélera par les
dosages itératifs de la testostérone plasmatique totale un
déficit qui s’installe de manière progressive dans le temps.
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