Aucun mot ne pourrait exprimer des sentiments comme la gratitude

Transcription

Aucun mot ne pourrait exprimer des sentiments comme la gratitude,
l’amour, le respect ou la reconnaissance.
Je dédie cette thèse à …
A mes très chers parents
Nul mot ne saurait exprimer à sa juste valeur le dévouement et le profond
respect que je porte envers vous.
Rien au monde ne pourrait compenser tout ce que vous avez fait pour moi.
Que ce travail soit le témoignage de ma gratitude et de mon grand amour.
Que DIEU vous accorde, santé, bonheur et prospérité.
A mon très cher mari IDRISSI si Mohammed
Ta bonté et ta sincérité font de toi un homme aimé de tous et adoré par
moi.
Ton aide m’a été précieuse dans l’élaboration de ce travail.
C’est à tes cotés que le mot « dévouement » a pris sa véritable
connotation.
Je te remercie de m’aimer et souhaite ne jamais te décevoir.
A mon précieux trésor Mohammed Amine
Aucun mot ne peut exprimer ma joie de t’avoir dans ma vie.
Je remercie le bon DIEU qui a illuminé ma vie par ta présence.
Que DIEU te préserve.
A mes frères Mohammed et Talal
Chaqu’un de vous était un vrai parrain pour moi
Aucun mot ne pourrait exprimer ma reconnaissance et ma gratitude.
Merci pour l’aide et le soutien que vous m’avez accordé.
Vos remarquables qualités humaines ont toujours suscité ma profonde
admiration.
Je vous prie de trouver dans ce travail l’expression de mon estime et
mon profond respect.
A mes frères Samir, Abdelatif, Abderrahim et Amine
Je vous dédie mon travail en témoignage de mon sincère attachement.
Je prie DIEU pour vous donner santé, bonheur et prospérité
A mes belles sœurs Fati et Lidwine
Vos encouragements et votre soutien m’ont toujours réconfortés.
Que ce modeste travail soit le gage de mon estime profonde et de ma
vive reconnaissance.
A ma nièce Salma et mes neveux Walid et Soufiane
Les petits anges de la famille, qui égaient notre vie.
Que DIEU vous préserve.
A ma très chère amie et véritable sœur Ikram BENTAMA, son mari
Hakim et leur petit ange Mohammed
Au nom de cette amitié rare et précieuse, je vous dédie cet ouvrage avec
tous mes souhaits de bonheur et de réussite.
Je te remercie pour ton aide indéfectible.
Je n’oublierai jamais les bons moments qu’on a passé ensembles et
qu’on passera inchaeallah.
Que DIEU vous réserve une vie heureuse.
A mes très chères amies Ikram BELHOUCIN, Hanane et Ikram
ELZAARAOUI
En souvenir de ces moments agréables passé ensembles, je vous prie de
trouver dans ce travail l’expression de mon estime et mon profond
respect.
A ce grand monsieur BENTAMA Mustafa et ma chère tante Nadia
Vous étiez toujours de vrais parents pour moi.
Vos encouragements et votre soutien m’ont toujours aidé à aller vers
l’avant.
Je vous prie de trouver dans ce travail le témoignage de mon affection.
A mes beaux parents Hassan IDRISSI et Saadia ELHIRECH
Au-delà de tous les mots de remerciements que je vous adresse, je veux
louer en vous votre courtoisie et votre générosité.
Je vous prie de trouver dans ce travail l’expression de mon estime et ma
reconnaissance.
A monsieur Miloud ELOUARDI, sa femme Latifa et leur enfants
J’ai eu de la chance d’être à coté de vous et de profiter de l’étendue de
votre savoir. Votre dévouement au travail , votre modestie et votre
gentillesse impose le respect et représentent le modèle que nous serons
toujours de suivre.
Merci Dr Latifa pour vos conseils et vos encouragements
Je vous prie de trouver dans ce travail le témoignage de ma
reconnaissance et l’assurance de mes sentiments respectueux.
A toute ma famille et ma belle famille
Je vous dédie ce travail avec toute mon affection et ma plus grande
estime.
A tous mes amis que j’ai involontairement oublié de citer et qui n’en
demeurent pas moins cher
A Notre Maître et président de thèse
Le Professeur HIDA Mustafa
Nous sommes très reconnaissant du grand honneur que vous nous
faites en acceptant la présidence de cette thèse.
Nous tenons à vous déclarer nos remerciements les plus sincères
pour avoir accepté de diriger ce travail et avoir veillé à son élaboration
avec patience et disponibilité.
Nous vous sommes très reconnaissant pour la qualité de
l’enseignement théorique et pour l’atmosphère de travail agréable au
service.
Soyez assuré de notre vive reconnaissance éternelle et notre
profonde gratitude.
A Notre Maître et juge de thèse
Monsieur le Professeur BOUHARROU Abdelhak
Nous avons l’honneur de compter parmi vos disciples et nous
avons pu apprécier avec admiration vos grandes qualités humaines et
professionnelles qui sont devenus un exemple pour nous.
Nous tenons à vous exprimer notre gratitude pour votre gentillesse
et votre patience inépuisables.
Veuillez trouver ici le témoignage de notre reconnaissance, de notre
affection et notre profond respect.
Monsieur Le Professeur BONO Ouafae
Nous avons été très sensibles à l’amabilité de votre accueil et
l’intérêt que vous avez voulu accorder à ce travail en acceptant de le
juger.
Veuillez trouver ici le témoignage de notre profonde
reconnaissance et de notre respect.
Monsieur le professeur ATMANI Samir
L’honneur que vous nous faites en acceptant de juger de notre
thèse est pour nous l’occasion de vous témoigner notre profond respect.
Je vous prie de trouver ici l’expression de notre grande estime.
Remerciements à tous ceux qui ont aidé à l’élaboration de cette thèse :
ÄDr IDRISSI MOHAMMED
ÄDR AICHA ZEROUAL
ÄMR NABIL
ÄMME LATIFA
SOMMAIRE
INTRODUCTION ………………………………..……………………
1
ETUDE THEORIQUE …………………………………………………
4
I. HISTORIQUE DU DEFICIT EN G6PD ………………..……………… 5
II. GENERALITES SUR LE DEFICIT EN G6PD…………………………… 6
1. Caractéristiques de la G6PD
…………………………………………
6
1.1. Structure de la G6PD …………………………………………… 6
1.2. Fonction de la G6PD
………………………………………….
2. Physiopathologie et mécanisme du déficit en G6PD
3. Génétique du déficit en G6PD
10
…………………
12
………………………………………
14
3.1. Le gène de la G6PD ………………………………………….… 14
3.2. Aspects génétiques……………………………………………
16
3.3. Mécanismes de transmission ………………………………….
17
3.4. Notion de variantes et mutations identifiées au niveau
G6PD
de la
…………………………………………………………
23
4. L’incidence dans le monde et la répartition géographique du déficit en
G6PD……………………………………………………………..
27
4.1. Incidence……………………………………………………… 28
4.2. Prévalence…………………………………………………….. 29
4.3. Répartition géographique……………………………………… 29
NOTRE ETUDE ………………..………………..……………………
40
I. MATERIEL ET METHODES………………………………………….. 41
La population étudiée……………………………………………… 41
1. LES CRITERES D’INCLUSION ……………………………………….
41
2. Les paramètres étudiés…………………………………………...
41
4. FICHE D’EXPLOITATION…………………………………….………
42
5. ETUDE STATISTIQUE
………………………………………………
43
II. EXPOSITION DES DONNEES………………………………………… 45
III. RESULTATS………………………………………………………… 49
1. Etude épidémiologique…………………………………….………
49
2. Etude clinique…………………………………………….……….
55
3. Etude biologique………………………………………….…….…
59
4. Traitement et évolution…………………………………….……… 62
IV. DISCUSSION…………………………………………………….…. 64
1. Discussion sur le plan épidémiologique……………………………
64
1.1. Fréquence de survenue ……………………………………….
64
1.2. Age de survenue
64
…………………………………………….
1.3. Atteinte selon le sexe …………………………………………
65
1.4. Saison de survenue……………………………………………
65
1.5. Facteurs déclenchants…………………………………………
66
2. Discussion sur le plan clinique ……………………………………..
78
2.1. Antécédents
………………………………………………….
2.2. Manifestations cliniques du déficit en G6PD
2.2.1. Anémie hémolytique aigue
2.2.1.1. Le favisme
……………………
79
………………………………
79
…………………………………………
a. La forme ictéro-hémoglobinurique
b. La forme hémolytique suraiguë
c. Les formes mineures
78
…………………..
80
80
………………………
81
…………………………………
81
2.2.1.2. Hémolyses d’origine médicamenteuse
………………
81
2.2.1.3. Hémolyses d’origine infectieuse
………………….…
2.2.1.4. Hémolyses par acidocétose diabétique
…………..…
2.2.2. Hémolyse chronique ou anémie hémolytique
non sphérocytaire
………………….…
2.3. Diagnostic différentiel clinique d’une anémie hémolytique
2.4. Formes associées
82
congénitale
……………………………………..
2.2.3. Ictère néonatal par déficit en G6PD
81
82
83
….…
85
………………………………………….…
88
2.4.1. Association drépanocytose- déficit en G6PD
2.4.2. Association thalassémie- déficit en G6PD
………….…
88
…………….…
90
2.4.3. Association Xeroderma- pigmentosum- déficit en G6PD
3. Discussion sur le plan biologique
…
90
………………………………..…
91
3.1. Diagnostic positif du déficit en G6PD
………………………..…
91
3.1.1. Les examens d’orientation………………………………
91
3.1.1.1. L’hémogramme
……………………………………
91
3.1.1.2. Dosage de bilirubine …………………………..……
92
3.1.1.3. Recherche des corps de Heinz
93
3.1.2. Les examens de certitude
………………………
………………………………
3.1.2.1 Tests de réduction de la méthémoglobine
3.1.2.2. Tests de réduction des colorants
94
……..……
94
……………………
94
3.1.2.3. Tests de stabilité du glutathion réduit ou test de Beutler 94
3.1.2.4. Le fluorescent spot test ou spot test de Beutler
………
94
3.1.2.5. Dosage enzymatique de la G6PD…………..………… 95
3.1.3. L’électrophorèse de l’hémoglobine
……………………… 98
3.1.4. Test de biologie moléculaire par l’étude de l’ADN
…...…....
99
…………...…………
99
………………………………
99
3.2. Diagnostic différentiel du déficit en G6PD
3.2.1. Les autres enzymopathies
3.2.1.1. La voie de la glycolyse érythrocytaire
……….…………
101
3.2.1.2. Déficits enzymatiques intéressant le système d’oxydoréduction du glutathion
4. Traitement et pronostic
4.1. Traitement curatif
……………………………...
102
……………………………………………
104
………………………………….…………
104
4.2. Traitement préventif
………………………………….………
4.3. Difficultés de prise en charge dans notre contexte
4.4. Pronostic et complications
105
…………..…
106
……………………………….……
107
5. Surveillance des sujets déficitaires
…………………………………
109
5.1. Diététique et suppléments de vitamines dans les cas d'hémolyses
chroniques
……………………………………………..……
5.2. Surveillance clinique et biologique
109
……………………………
110
V. PREVENTION ET RECOMMANDATION ……………………..……
111
1. Recommandations
………………………………………..………
111
2. Conseil génétique
………………………………………..………
114
CONCLUSION ………………………………………………………
116
RESUME ……………………………………………...………………
119
ABREVIATIONS ………………………………….…………………
124
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ………………………………
125
INTRODUCTION
1
Les anémies hémolytiques sont dues à une augmentation importante de la
destruction des hématies .Cette hémolyse exagérée peut être due à une anomalie
des hématies ,on parle alors d’ anémie hémolytique corpusculaire.
Cette anomalie peut porter sur :
- L’hémoglobine ;
- La membrane érythrocytaire ou
- L’équipement enzymatique.
Toutes ces anémies sont héréditaires, en général, seules les formes homozygotes
sont graves.
L’anémie hémolytique par déficit en glucose-6-phosphte déshydrogénase
(G6PD) compte parmi les anomalies constitutionnelles du métabolisme les plus
communes, affectant plus de 400 millions de personnes dans le monde. La G6PD est
une enzyme intervenant dans la glycolyse. Elle catalyse la transformation du
glucose-6-phosphate en 6-phosphogluconate.Parallèlement, cette réaction réduit l
enicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP) en NADPH, agent antioxydant
qui permet à l’érythrocyte de faire face aux agressions oxydatives
(toxiques,
infectieuses…).
Le gène codant pour la G6PD est situé sur le chromosome X. Le déficit
s’exprime complètement chez les garçons hémizygotes et les filles homozygotes.
Chez les filles hétérozygotes, la réduction de l’activité enzymatique dépend du
degré de mosaïcisme.
Un déficit en G6PD est suspecté devant un ictère néonatal survenant chez un
enfant, en particulier un garçon, originaire d’Afrique, du Sud-est asiatique ou du
bassin méditerranéen. L’apparition est assez tardive entre le 3ème et le 5ème jour,
mais l’intensité peut être élevée. L’importance de l’ictère n’est pas corrélée à
l’hémolyse, c’est le résultat du déficit enzymatique hépatique. Une anémie
régénérative d’intensité variable peut cependant accompagner cet ictère. Des
2
facteurs environnementaux favorisent l’hémolyse, tels qu’une infection néonatale ou
une hypoglycémie et une acidose. Occasionnellement, l’anémie et l’ictère sont
précoces si la mère a pris des produits oxydants en fin de grossesse. Enfin, le
dosage enzymatique révèle une activité réduite en G6PD. Un résultat normal en
période de régénération, lorsque le taux des réticulocytes est élevé, ne permet pas
d’éliminer le diagnostic de déficit en G6PD, car l’activité enzymatique est plus élevée
dans les cellules immatures.
Le diagnostic précoce de déficit en G6PD permet de réduire l’incidence des
crises hémolytiques ultérieures en déconseillant les médicaments ou aliments
susceptibles de déclencher une crise hémolytique.
Au Maroc, les anémies hémolytiques par déficit en G6PD sont assez
fréquentes. La plupart des patients sont vus dans un état d’hémolyse aigue qui
nécessite
une transfusion sanguine d’urgence, ce qui retarde le diagnostique de
certitude, prive d’une part les patients d’un traitement préventif et d’autre part les
exposent aux hémolyses aigues et aux transfusions répétées.
Dans ce travail, nous proposons de faire une étude prospective portant sur les
anémies hémolytiques par déficit en G6PD chez l’enfant au sein du service de
pédiatrie du CHU Hassan II de Fès pendant 3 ans s’étalant du 1er mars 2005 au 30
mai 2007.
Le but de notre travail est :
•
Etudier les paramètres épidémiologiques, cliniques, paracliniques,
thérapeutiques et évolutifs ;
•
Evaluer l’intérêt de dosage enzymatique, au cours et après la
période d’hémolyse ;
•
Identifier les difficultés de prise en charge dans notre contexte.
3
ETUDE
THEORIQUE
4
I. HISTORIQUE DU DEFICIT EN G6PD
La survenue d’accidents hémolytiques suivant la prise de certains aliments ou
médicaments était connue depuis longtemps dans certaines populations. On peut
certes s’interroger sur les recommandations, dans la Grèce antique, de Pythagore à
l’égard des fèves : s’agissait-il d’interdits religieux ou de précautions sanitaires ?
Hippocrate qui connaissait ces textes n’en a fait aucun état dans ses prescriptions
diététiques [2]. En réalité, ce n’est qu’à la fin du XIXème siècle que paraît dans une
revue de médecine portugaise la première observation clinique d’un malade faisant
des poussées ictériques chaque fois qu’il mangeait des fèves [3]. Puis, à partir du
début du XXème siècle, des cas de plus en plus fréquents sont rapportés dans la
littérature [2]. Ils étaient surtout observés dans le sud de l’Italie, en Sardaigne et en
Sicile et le terme de favisme est alors créé pour décrire cette curieuse susceptibilité
qui ne concernait que des sujets méditerranéens et jamais des sujets originaires de
l’Europe du Nord. La primaquine, donnée à titre préventif contre le paludisme depuis
la Seconde Guerre mondiale, conduisait chez ces mêmes sujets à des accidents
hémolytiques similaires. La liaison entre ces accidents et un déficit en glucose-6phosphate déshydrogénase (G6PD) a été montrée en 1956 par Carson et al. [4]
C’est en 1950 qu’a été découvert des effets hémolysants d'un antipaludéen
(Primaquine) chez des noirs américains lors de la guerre du Vietnam :
•
Carson (1956) : Imputabilité du phénomène de sensibilité à la Primaquine
au déficit en G6PD.1er modèle d'enzymopathie érythrocytaire responsable
d'une anémie hémolytique
•
•
Harks (1959) : Individualisation de 2 formes cliniques :
o
Forme moins sévère chez les noirs américains
o
Forme plus sévère dans le Bassin méditerranéen
1967 : WHO Standardisation des méthodes d'étude de la G6PD pour la
classification des nombreux variants décrits
5
•
1980 : Plus de 400 variants décrits
•
1986 : Clonage du cDNA
•
1996 : Ernest Beutler a estimé à 420millions d’individus porteurs de cette
anomalie génétique dans le monde.
Puis « Au » et ses collaborateurs, en 2000, ont cristallisé un mutant de la
G6PD humaine, la G6PD canton ; et ont établissé sa structure tridimensionnelle
ouvrant ainsi la voie à la compréhension des relations entre la structure et la
fonction de cette molécule [5]
II. GENERALITES SUR LE DEFICIT EN G6PD
1. Caractéristiques de la G6PD
1.1. Structure de la G6PD [6]
Chez l'homme, la G6PD est codée par un gène situé sur le locus q28 du
chromosome X. Ce gène a été cloné et séquencé par Chen et al. en 1991. [7] Il
s'étend sur une région d'environ 20 Kb, comporte 13 exons et code une protéine
longue de 515 résidus d'acides aminés.
La G6PD est retrouvée dans la plupart des espèces, des micro-organismes à
l'homme ; les quelques exceptions concernent des micro-organismes vivant dans
des milieux pauvres en oxygène ou chez des parasites pouvant profiter de l'activité
enzymatique de l'hôte. Les banques de données fournissent plus d'une cinquantaine
de séquences, toutes très proches de celle de l'enzyme humaine. Ainsi, l'homologie
de séquence est de 94 % entre mammifères et s'élève encore à 20 % lorsque l'on
compare mammifères et micro-organismes [8].
La G6PD d'une bactérie, Leuconostoc mesenteroides a été la première à être
cristallisée et étudiée par diffraction de rayons X: sa forme active est un homodimère
[9]. Les données de cette étude ont conduit à une première tentative d'explication
6
des mutants de la G6PD humaine en termes de relation structure/fonction [10]. La
G6PD humaine sauvage ne permet pas d'obtenir des cristaux autorisant une telle
analyse. Les données sur l'enzyme humaine ont cependant été obtenues quelques
années plus tard grâce à une variante, la G6PD Canton, où l'arginine en position 459
est remplacée par une leucine [11] et plus récemment sur une G6PD recombinante
tronquée des 25 résidus N-terminaux [12]. La forme active de l'enzyme humaine est
également un homodimère qui, dans les conditions physiologiques de pH et de force
ionique, s'associe en tétramères avec toutefois un équilibre en faveur de la forme
dimérique (Figure 1).
Fig. 1 : La forme active de la G6PD humaine est un homodimère qui, en fonction du
pH et de la force ionique, s’associe en tétramère. Chaque sous unité comporte une
molécule de NADPH+ faisant partie de sa structure et distincte de celle qui est
impliquée dans le site catalytique.
Dans l'enzyme humaine, en première approximation, on reconnaît deux
régions : la partie N-terminale, qui comprend les résidus 27 à 200, où se trouve le
site catalytique, et une partie C-terminale plus large formée par un repliement
antiparallèle de 9 feuillets plissés. Un examen plus détaillé permet de reconnaître
7
une douzaine de domaines distincts jouant un rôle dans la structure ou la fonction
[11]. Chaque molécule de G6PD présente un site, proche de l'interface du dimère, où
se fixe une molécule de NADP+. Il ne s'agit pas de la coenzyme de la réaction mais
d'un élément de structure stabilisant la géométrie de la molécule. À distance de ce
site, près de la région où se fixe le glucose-6-phosphate on observe une seconde
molécule de NADP+, dite catalytique, qui est, elle, réduite en NADPH lors de la
réaction enzymatique (Fig.2).
Fig. 2 : Plusieurs domaines importants dans la structure et la fonction de l’enzyme
sont représentés dans cet homodimère fonctionnel.
En comparant les séquences d'une cinquantaine d'espèces, Notaro, Afolayan et
Luzzatto ont identifié 12 régions conservées dans la molécule de G6PD qui ont sans
doute un rôle dans la fonction et la structure de la molécule. Les localisations de ces
régions et leur fonction probable sont indiquées dans le tableau ci-dessous :
Tableau A [13-14].
8
résidus 34-
Exons 2 et
53
3
Région II
137-148
Exon 5
Région III
166-180
Exon 6
Région IV
193-218
Exon 6
Région I
site de liaison du coenzyme
core hydrophobe de la protéine
zone conservée faisant face au centre
actif
site catalytique
zone conservée faisant face au centre
Région V
240-274
Exon 7-8
Région VI
284-292
Exon 9
hélices alpha amphipatiques
Région VII
333-339
Exon 9
347-362
Exon 9-10
Région IX
365-376
Exon 10
Région X
388-404
Exon10
contact entre sous-unités
Région XI
433-443
Exon 11
Région XII
451-464
Exon 12
hélices alpha amphipatiques
Région
VIII
actif
Tableau A: localisation et fonction des 12 régions conservées dans la molécule de
G6PD.
9
1.2. Fonction de la G6PD [6]
La G6PD (EC 1.1.1.49) catalyse la première étape de la voie des pentoses
: elle transforme le glucose-6-phosphate en 6-phosphogluconolactone qui
s’hydrolyse en 6-phosphogluconate. Lors de cette réaction, une molécule de NADP+
est réduite, transformée en NADPH (Fig. 3).
Fig. 3 : Position de la G6PD à l’entrée de la voie des pentoses.
Fig. 4 : Métabolisme schématique du globule rouge [15]
10
La seconde réaction de cette voie (fig 4), qui consiste à transformer la 6phosphogluconolactone en ribulose-6-phosphate, produit également du NADPH,
mais chez les sujets déficitaires en G6PD, elle est totalement perturbée par le
ralentissement de la première étape. Le NADPH joue un rôle essentiel dans la
réduction des agents oxydants, en permettant en particulier, dans le globule rouge,
de maintenir à un niveau élevé le pool de glutathion réduit, environ 500 fois en
excès par rapport au glutathion oxydé. [16] Le glutathion réduit joue un rôle
essentiel dans la détoxication des radicaux oxygénés (peroxydes) et dans le
maintien sous forme réduite des résidus de cystéine des protéines érythrocytaires.
Les rares cas de déficit de synthèse en glutathion réduit peuvent donc se présenter
comme un déficit en G6PD. Il en est de même du stress oxydant permanent
provoqué par certaines hémoglobines instables. Ce sont là deux cas de diagnostic
différentiel à connaître.
Toute cellule nucléée est capable en permanence de synthétiser la G6PD pour
se défendre contre un stress oxydant. Parmi les quelques enzymes produisant du
NADPH, la G6PD est la seule dont la synthèse soit stimulée par un stress oxydant.
Ceci implique que dans une cellule nucléée, une augmentation de synthèse
permettra généralement de lever l’handicap d’une enzyme mutée à activité ou à
stabilité diminuée. Dans l’érythrocyte normal, un stress oxydant ne peut agir sur la
synthèse même de l’enzyme, en revanche il stimule l’activité de la voie des pentoses
phosphates mais cette dernière fonctionne déjà pratiquement à son maximum chez
un porteur d’un déficit en G6PD. Par ailleurs, il a été démontré chez la souris et dans
les cultures de cellules souches embryonnaires qu’une absence totale d’enzyme (ou
de son activité) est un facteur létal. Effectivement, parmi les déficits en G6PD décrits
chez les hémizygotes, aucun n’aboutit à une absence totale de synthèse de
l’enzyme, ou à une enzyme dont l’activité serait totalement abolie.
11
La situation est donc particulière dans la lignée érythrocytaire, où la synthèse
protéique cesse rapidement après énucléation. Dans un globule rouge, seule
persiste l’enzyme qui a été synthétisée dans les précurseurs érythroïdes. Dans le
sang périphérique, l’activité enzymatique est à son maximum dans le réticulocyte et
le globule rouge jeune. Chez un sujet normal, cette activité initiale est 50 fois
supérieure à celle qui est suffisante à la vie de l’hématie en l’absence d’un stress
oxydant, ce qui explique la bonne tolérance d’un déficit modéré. Avec une demi-vie
de 62 jours, le stock d’enzyme disponible diminue
régulièrement avec l’âge de la cellule et, chez le sujet normal, à la fin des 120 jours
de vie de l’hématie, cette activité reste encore largement supérieure aux besoins
[17, 18].
2. Physiopathologie et mécanisme du déficit en G6PD [19-20-21]
C'est une deuxième voie de dégradation du sucre (glycolyse) qui nous
intéresse, la voie des pentoses, car la G6PD intervient d'emblée. Cette voie est dite
accessoire car elle permet la fabrication d'une substance, le glutathion réduit (GSH)
qui est le protecteur des cellules contre les agressions oxydatives, externes,
toxiques. Pour ce faire le produit naturel, le glutathion oxydé (GSSG), doit gagner un
électron par une procédure de réduction pour devenir un glutathion réduit (GSH).
Le glutathion va chercher son électron dans une autre molécule, le NADPH
(nicotinamide adénine dinucléotide phosphate réduit) qui redevient du NADP
(nicotinamide adénine dinucléotide phosphate).
Les molécules NADPH sont donc des molécules "transporteurs" importants
d'électrons (et pratiquement les seules); ceux-ci leur seront pris par le glutathion, en
permanence, pour fabriquer du glutathion réduit (ayant gagné un électron),
indispensable à la protection des cellules contre les agressions oxydatives . Cette
voie des pentoses est l'unique source de NADPH des globules rouges (alors que dans
toutes les autres cellules de l'organisme, existe d'autres sources de NADPH) et
12
l'enzyme
G6PD
est
la
clef
qui
ouvre
cette
voie.
Le glutathion réduit (GSH) redevient glutathion oxydé (CSSG) lors de son action
contre l'agression oxydative que subit la cellule. Il doit donc être régénéré grâce au
NADPH, lequel dépend de la présence de la G6PD.
Chez le sujet normal, les deux hydrogènes H libérés sur le premier carbone du
glucose 6 phosphate sous l'effet de la G6PD s'unissent préférentiellement au NADP
pour donner une molécule de NADPH, laquelle cède à son tour de manière
préférentielle ses deux hydrogènes au glutathion oxydé qui devient alors du
glutathion réduit.
Cette chaîne de réaction (fig 5) a un caractère répétitif: en présence d'une
quantité suffisante de G6PD, elle se poursuit toujours, même si le milieu subit un
apport accidentel de substances à haut pouvoir oxydant. Chez le sujet déficitaire en
G6PD, l'apport de substances à haut pouvoir oxydant dévie la plus grande partie des
hydrogènes et, en l'absence de NADPH, le cycle du glutathion se trouve bloqué de
façon totale car le globule rouge, qui n'a pas de noyau, ne dispose plus des
informations et de l'équipement nécessaire à la synthèse de nouvelles molécules de
G6PD. Il n'est donc plus capable de fabriquer du NADPH ce qui entraîne sa mort
prématurée. En résumé, s'il n'y a pas d'enzyme G6PD dans le globule rouge, il n'y a
pas de NADPH, pas de glutathion réduit, donc pas de protection contre l'oxydation.
Le globule rouge est à la merci des agresseurs et meurt.
13
Fig. 5: Réduction des peroxydes par le système glutathion- voie des pentoses
phosphates.
3. Génétique du déficit en G6PD [22-23-24-25]
3.1. Le gène de la G6PD
On a maintenant "cloné" le gène de la G6PD et "séquencé" son ADN,
permettant de comprendre toutes les variantes existantes du déficit grâce au
diagnostic fait par la biologie moléculaire. La localisation exacte du gène de la G6PD
sur le chromosome X a été mise en évidence en 1980 par Pai et ses collaborateurs,
sur la partie basse dite q du chromosome X en position 28 (fig 6-7). On parle de la
position Xq28 du gène de la G6PD sur le chromosome X.
Le schéma (fig. 8) de cette partie inférieure du chromosome X montre la
position 28 occupée par le gène de la G6PD, très près de la position X27, 3
[syndrome de l'X fragile ou de l'hémophilie A (facteur VIII)]. Le gène de la G6PD
s'étend sur plus de 20 kilobases. Il comporte 13 exons, dont le premier n'est pas
traduit. Entre les 2ème et 3ème exons se situe un très long intron de 9857 paires de
bases. La région du gène qui code pour la G6PD comporte donc 12 exons et 11
introns. La longueur du transcrit qui code pour 515 résidus est de 2157 paires de
bases.
14
Fig. 6: Bras court du chromosome X. [24]
Fig. 7 : Représentation du chromosome X et position du gène de la G6PD au locus
xq28 ( d’après Paie et coll. 1980).
Fig. 8: Partie inférieure du chromosome X [24]
15
3.2. Aspects génétiques: [26]
Le déficit en l'enzyme de la G6PD est l'anomalie génétique la plus
répandue
dans
le
monde
mais
inégalement
selon
les
régions.
C'est une affection héréditaire liée au sexe car elle provient d'un gène anormal d'un
chromosome sexuel X. C'est une anomalie génétique essentiellement transmise par
les
mères
et
atteignant
leurs
enfants
de
sexe
masculin.
La notion d'hérédité est vieille comme le monde; on sait depuis toujours que les
enfants ressemblent à leurs parents ou bien à un aïeul, et que, dans certaines
familles, des traits caractéristiques se transmettent de génération en génération; les
maladies peuvent donc se transmettre par l'hérédité.
Depuis les années 60, nous savons que les chromosomes sont principalement
formés par de l'ADN, molécule dans laquelle est stockée l'information génétique
décidant des caractères héréditaires de l'individu. Les chromosomes sont des petits
filaments torsadés contenus dans le noyau des cellules de l'organisme. Les
caractéristiques personnelles de chaque individu sont commandées par des facteurs
distincts alignés bout à bout dans chaque chromosome. Ces facteurs furent baptisés
"gène". Un chromosome peut être conçu comme une sorte d'alignement de gènes
comme les perles enfilées d'un collier, chaque perle (chaque gène) correspondant à
une information importante de la personnalité génétique de chaque individu.
C'est en 1956 que fut démontrée l'existence de 46 chromosomes dans les cellules
humaines, formant ce que l'on appelle le caryotype de l'espèce humaine. Chaque
cellule de chaque être humain contient ainsi 46 chromosomes qui sont en fait 23
paires différentes de chromosomes. Chaque paire est présente en deux exemplaires
dans les cellules, et on dit que le caryotype humain est formé de 23 paires de
chromosomes homologues.
Si on compare le caryotype de l'homme à celui de la femme, on constate que
parmi les 23 paires de chromosomes homologues, seules 22 paires sont identiques
16
dans les deux sexes. La 23ème paire est formée chez la femme par 2 chromosomes
semblables, on les appelle XX, alors que chez l'homme, la 2
ème
paire est formée
d'un chromosome semblable à ceux de la 23eme paire de la femme (chromosome X)
et d'un second chromosome différent (chromosome Y). Ces chromosomes portent
les caractéristiques du sexe de l'individu: ce sont les chromosomes sexuels (XX chez
la femme et XY chez l'homme).
3.3. Mécanismes de transmission [27-28]
Dans le déficit en G6PD:
• Un garçon déficitaire en G6PD a un gène anormal sur le chromosome X
venu de sa mère transmettrice et un chromosome Y de son père.
•
Une fille, en revanche, possède toujours deux exemplaires des gènes
portés par les deux chromosomes X. Elle peut être hétérozygote, c'est-à-dire porter
sur l'un de ses deux chromosomes X cette anomalie génétique, tout en étant
parfaitement normale, puisqu'elle possède ce même gène, normal, sur le deuxième
chromosome X dont elle dispose. C'est le cas le plus fréquent: cette fille est dite
"transmettrice" de l'anomalie génétique par son chromosome sexuel X défectueux.
Elle va donc transmettre à son enfant mâle l'un ou l'autre de ses chromosomes X et
donc transmettre ou non à son fils cette anomalie. Si elle transmet le chromosome X
défectueux, comme le chromosome Y qui vient du père ne comporte pas ce gène, ce
garçon XY sera atteint du déficit et donc prédisposé à tomber malade dans certaines
circonstances déjà décrites.
Dans ces cas les plus fréquents, on dit que le garçon atteint est hémizygote
pour le déficit car son chromosome X transmis par sa mère comporte un gène
déficient et le chromosome Y donné par son père ne comporte pas l'anomalie.
Dans la plupart des cas de déficit en G6PD, la mère est hétérozygote, elle est
transmettrice du déficit (sans être atteinte elle-même) et le père normal; il y aura
17
alors 50 p. 100 de chance pour que chacune de leurs filles soit porteuse de
l'anomalie génétique, 50 p. 100 de chances pour que chacun de leurs fils soit atteint
du déficit. (fig. 10).
Si le père est déficient en G6PD et la mère normale, tous les enfants mâles
seront normaux et toutes les filles seront porteuses du déficit, ce qui veut dire que
ces
filles
pourront
transmettre
le
déficit
à
leurs
fils.
(Fig.
11).
Enfin il est des cas très rares où les filles peuvent, à la fois, transmettre le
déficit et en être atteintes elles-mêmes: c'est le cas des filles homozygotes chez
lesquelles les deux chromosomes X vont porter le même gène anormal pour la G6PD
car leur mère est transmettrice d'un chromosome X porteur du déficit en G6PD et
leur père déficitaire peut aussi leur transmettre un chromosome X porteur du déficit
en G6PD (figure12).
Les figures 9 à 12 expliquent les mécanismes de transmission génétique.
18
Fig. 9: La transmission du déficit est héréditaire et familiale. Le déficit est lié à une
anomalie du gène de la G6PD situé sur le chromosome X. La transmission se fait
selon les lois de la génétique. La mère (XX) transmet I X à chaque enfant et le père
(XY) transmet soit un X, soit un Y à chaque enfant. Lorsque les 2 parents sont
normaux (car tous les X sont normaux, c'est-à-dire non porteurs du déficit en
G6PD): ils ne peuvent transmettre un déficit qu'ils n'ont pas à leurs enfants.
19
Fig. 10: La mère est "transmettrice" du déficit en G6PD (un X est anormal, I'autre X
normal) et le père normal (son seul X est normal): il y a une chance sur deux (50 p.
100) que chacune de leur fille soit également transmettrice, et une chance sur deux
(50 p. 100) que leurs garçons naissent avec ce déficit.
20
Fig.11: Si le père a un déficit en G6PD (son seul X est anormal) et que la mère est
normale (ses 2 X sont normaux): tous leurs garçons seront normaux et toutes leurs
filles seront transmettrices. Cela veut dire que les filles d'un mâle déficitaire
pourront avoir des enfants déficitaires.
21
Fig. 12: Les femmes à la fois transmettrices et atteintes du déficit sont très rares, et
sont le fait d'un couple ou le père est atteint et la mère transmettrice. Si elles
épousent un homme normal tous leurs garçons auront le déficit et toutes leurs filles
seront transmettrices
22
Dans le cas du déficit en G6PD, la transmission de l'anomalie génétique est
toujours récessive chez la femme car, pour qu'une femme soit transmettrice et
atteinte elle-même, il faut que ses deux chromosomes X soient déficitaires.
Les femmes hétérozygotes pour le déficit en G6PD sont donc normalement
transmettrices, mais sans risque de pathologie, ayant théoriquement 50 p. 100 de
globules rouges déficitaires en G6PD en raison de la"lyonisation" (un processus
d'inactivation d'un des deux chromosomes X dans les cellules de l'embryon féminin).
Cependant cette répression étant aléatoire, certaines femmes hétérozygotes
présenteront une majorité de globules rouges déficitaires en G6PD dans leur sang et
par conséquent auront un risque hémolytique important, en étant transmettrices.
Par contre, la transmission de l'anomalie génétique par un père atteint se fait
de façon dominante puisque son seul chromosome X est atteint.
3.4. Notion de variantes et mutations identifiées au niveau de la G6PD [2429-30-31-32].
La compréhension du déficit se complique si l'on sait que, depuis les
années 50 (où l'on a découvert l'existence de ce déficit, les pathologies qu'il peut
entraîner et l'anomalie génétique d'origine), on a mis en évidence différents types de
déficit en G6PD. L'enzyme normale est génétiquement polymorphe.
On distingue :
* Les formes A et B se distinguent par leur migration électrophorétique. La
G6PD normale est de type B+. Un polymorphisme fréquent résulte d'un
changement d'acide aminé en position 126 (asparagine ->acide aspartique) :
il se limite à modifier les propriétés électrophorétique de l'enzyme et conduit
à la forme A+.
23
* Les déficits modérés:
o
o
La G6PD de type A moins (A-), surtout répandue en Afrique;
La G6PD de type B moins (B-), surtout répandue autour du Bassin
méditerranéen.
*
Les
déficits
pouvant
entraîner
une
maladie
chronique
sévère.
En se basant sur des propriétés biochimiques et des manifestations cliniques
on a décrit, plus de 400 variantes que l'on pensait être différentes.
Les études de biologie moléculaire caractérisant les mutations de façon
précise au niveau du gène ont limité ce nombre à un peu plus de 120.
On s'est efforcé de classer ces variantes en différentes catégories:
Classification en types :
o
La G6PD de type A – (fig 13) : mutation du type A moins (A-), est la plus
fréquente des variantes du déficit. Elle est due à deux anomalies: la
première est responsable du phénotype A qui correspond à une
différence de mobilité électrophorique résulte du remplacement de
l'asparagine en position 126 par un acide aspartique. Cette modification
de structure est pratiquement sans effet sur la fonction de l'enzyme. Le
déficit de l'activité de l'enzyme provient d'une seconde mutation altérant
une zone plus impliquée dans la fonction de l'enzyme. On connait ainsi
trois types d'anomalies répondant au phénotype A-:
§
Asn 126 -> Asp associée à Val 68 ->Met
§
Asn 126 -> Asp associée à Arg 227 -> Leu
§
Asn 126 -> Asp associée à Leu 323 -> Pro
24
Elle est très fréquente chez les Noirs: 20p. 100 chez les Noirs mâles
africains et11 p. 100 chez les Noirs mâles américains. On peut, dans les cas
d'atteinte, ne retrouver chez les garçons que 5 à 15 p. 100 de l'activité enzymatique
normale. Cliniquement, ces patients peuvent avoir des hémolyses chroniques ou
plus rarement, une jaunisse à la naissance. Dans l'ensemble ces variantes sont
considérées comme peu graves.
Fig. 13 : Variantes de la G6PD
La G6PD de type méditerranéen (fig. 14) Ser 188 ->Phe (ancien type B-). C'est
la forme la plus souvent observée dans les populations du pourtour de la
Méditerranée (Italie, Sicile, Sardaigne, Grèce, Moyen-Orient, Caucase). Cliniquement,
on observe la fréquence de la jaunisse néonatale, la possibilité d'hémolyse
chronique mais aussi la possibilité d'hémolyse aiguë en cas d’agression extérieures.
25
Fig. 14 : La représentation tridimensionnelle de la G6PD nous montre que
l'anomalie de structure, à l'origine de la forme méditerranéenne, est située
à distance du site catalytique.
De nombreuses autres variantes ont été décrites par des chercheurs, au Japon,
en Chine, etc., on les appelle en général du nom du lieu où on les a découvertes
(Canton, Hong-Kong, Boston, Kartoum, Castilla, etc.).
•
Classification de l'OMS. Elle procède d'une autre démarche et se fonde sur le
niveau de l'activité de l'enzyme de la G6PD dans les globules rouges et
l'importance des manifestations cliniques possibles:
o
classe I : déficit sévère, associé à une anémie hémolytique de type non
sphérocytaire, souvent chronique et parfois aiguë (l à 2 p. 100 d'activité
enzymatique). Les anomalies de structure sont le plus souvent localisées
à proximité du NADP constitutif et de l'interface entre les sous-unités
du dimère.
o
classe II : déficit intermédiaire, correspondant plutôt au type B du
pourtour de la Méditerranée, avec hémolyse aiguë possible, hémolyse
26
chronique et fréquence de la jaunisse néonatale (de 3 à 10 p. 100
d'activité enzymatique);
o
classe III : déficit modéré (entre 10 et 40 p. 100 d'activité enzymatique
résiduelle); forme africaine A-, la plus répandue; hémolyse chronique et
aiguë possible; jaunisse néonatale rare.
o
classe IV : Il n'y a pratiquement aucune anomalie de la fonction
enzymatique. A ce groupe se rattache la variante A+.
4. L’incidence dans le monde et la répartition géographique du déficit
en G6PD. [31-33-34-35]
Fig. 15 : Répartition géographique du déficit en G6PD dans le monde [14]
27
Cette carte (fig. 15) de la distribution du déficit en G6PD dans les
différentes populations est celle établie par les travaux de Livingstone et Luzzatto et
correspond à celle diffusée par l'OMS. La fréquence exacte du déficit dans le Monde
est cependant mal connue, et les chiffres retrouvés dans la bibliographie ne sont le
plus souvent que des estimations.
4.1. Incidence :
C’est le nombre de personnes déficitaires, à un moment donné, dans
une population donnée.
Pour l'OMS, 7.5% de la population mondiale aurait l'une des variantes du
déficit en G6PD mais souvent sans manifestations cliniques, et environ 3.4 % de
cette population aurait un risque de pathologie potentielle.
La population du monde, en 1995, était ainsi répartie:
•
Afrique: 720 millions, soit 12,8 p. 100 de la population mondiale,
•
Amérique: 753 millions, soit 1 3,2 p. 1 00 de la population mondiale;
•
Asie: 3 451 millions, soit 60,5 p. 100 de la population mondiale;
•
Europe: 581 millions, soit 10,2 p. 100 de la population mondiale;
•
Océanie: 28 millions, soit 0,5 p. 100 de la population mondiale;
soit en tout 5 milliards 702 millions d'individus.
Si l'on prend le taux de 3,4 p. 100, on obtient un "stock" de 190 millions
d'individus atteints de ce déficit.
Si l'on prend le taux de 7,5 p. 100, on obtient un "stock" de 400 millions
d'individus atteints de ce déficit.
Le rapport de 1985 (actualisé en 1989) de l'OMS cite le chiffre de 150 millions
de déficitaires dans le monde. Ernest Beutler en 1996 cite le chiffre de 420 millions
d'individus déficitaires.
28
4.2. Prévalence :
C'est le nombre des nouveau-nés déficitaires, à un moment donné,
dans une population donnée.
L'OMS estimait en 1989 à 130 millions les naissances, par an, dans le monde,
et à 4,5 millions le nombre de bébés naissant chaque année, ayant un potentiel de
déficit en G6PD.
4.3. Répartition géographique :
Les chiffres donnés pour les pays qui auraient peu de déficitaires dans
leur population, comme l'Europe, ne tiennent pas compte semble-t-il des
migrations récentes et fréquentes de population des pays du Sud vers les pays du
Nord. Les populations à risques sont connues par les rares études épidémiologiques
ou les estimations du pourcentage d'hommes déficitaires dans une région ou un
pays donné.
Les régions les plus affectées par ce déficit sont:
•
L'Afrique subsaharienne;
•
Les pays européens du pourtour de la Méditerranée, le Maghreb, le Proche et
le Moyen-Orient;
•
Le Sud-est asiatique, les Philippines, la Malaisie;
•
La Chine du Sud, I'Inde;
•
Les USA, les Antilles et l'Amérique Latine (par les migrations venues d'Afrique,
du pourtour de la Méditerranée et d'Asie).
La répartition s’établit ainsi :
29
4.3.1. Race caucasoïde
4.3.1.1. Europe septentrionale et occidentale
Le déficit y est sporadique,peu de cas ont été décrit, par exemple en
Irlande,la variante Gd carswell, ces variantes décrites en Europe septentrionale se
manifestent généralement par des déficits sévères.
4.3.1.2. Europe méridionale [36]
a. Italie
La fréquence du déficit dans le nord du pays est très faible .Dans
le sud, elle est de 1à7%. Par contre, en Sardaigne et en Sicile, le déficit peut atteindre
34% de la population, dans ces régions, le déficit se manifeste essentiellement par
une hémolyse aigue, avec ictère néonatal sévère.
b. Grèce
La fréquence est de l’ordre de 1 à 3%, mais peut être plus élevée
dans certaines îles. Les déficits constatés se traduisent surtout par une anémie
hémolytique aigue, un favisme ou un ictère néonatal sévère.
4.3.1.3. Europe de l’Est
De très rares cas ont été signalés en Pologne ou chez les sujets
d’origine slave.
4.3.1.4. Moyen – Orient [34-37]
Les populations essentiellement touchées sont d’origine juive,
plus fréquemment chez les juifs Sépharades, avec une fréquence maximale chez les
juifs Kurdes : 60 à 75% sont atteints.
Des fréquences élevées ont été observées dans certains pays :
- Iran : 7 à 12%
- Irak : 9 à 15%
30
- Egypte : 3 à 26%
- Turquie : 0,5 à 11,5%
En Arabie Saoudite, le déficit est présent chez 13% des hommes avec des
pointes chez des musulmans Chiites.
Au Liban, la fréquence varie selon les groupes ethniques : chez les Druzes, elle
est nulle alors qu’elle atteint plus de 6% chez les Sunnites.
4.3.1.5. Afrique du Nord- Maghreb
Le déficit est assez important sur la rive sud de la méditerranée. En Algérie,
sur une population estimée à 11.600.000, 2,78% sont atteints avec une très faible
fréquence à Constantine mais plus élevée en Kabylie.
3.2. Race Mongoloïde [38-39-40]
Il s’agit de formes graves dues à un déficit enzymatique profond.
En Thaïlande, la variante Bangkok est la plus répandue, les taux varient entre 7
et 33%.
En chine, par contre, les taux sont entre 2,5% et 16%.
Dans le Taiwan, les variantes les plus communes sont : Gaoshou, mahidol,
Canton, Kaiping, Taiwan-Hakka, les taux oscillent entre 1,77% et 5,47%.
En Océanie, le déficit est présent chez les mélanésiens et peut atteindre
jusqu’à 33% de la population dans certaines tribus de nouvelle Guinée.
4.3.3. Race négroïde [41-42-43-44]
Le déficit y est très fréquent, 20 à 25% sont atteints en Afrique notamment en
Afrique centrale et 24% dans la population américaine.
Les taux sont plus élevés chez les noirs Africains que chez les noirs
Américains :
31
◊ Afrique :
Angola 27%
Nigeria 25%
Ghana 24%
Tanzania 28%
Congo 23%
Kenya 25%
◊ Amérique : USA 17%
Brésil et Antilles 8%
Venezuela 12%
32
Tableau B:Répartition du déficit en G6PD dans les divers pays d'Afrique
Algérie
2 à 7%
Maroc
0,6%
Angola
17 à 27%
Nigéria
10à 27%
Botswana
3%
Ouganda
15%
Burundi
2 à 6%
République
3 à 9%
d'Afrique du Sud
Cameroun
20%
République Centre
4%
Canaries
7 ,8%
Rwanda
2 à 6%
Égypte
3 à 8%
Sénégal
5 à 12%
Éthiopie
0%
Seychelles
10,5%
Gambie
12 à 24%
Soudan
5 .8
Ghana
24%
Swaziland
4%
Kenya
2à 25%
Tanzanie
2à 28%
Libye
1 à 4%
Tunisie
0,9 à 3%
Madagascar
14%
Zair
6 à 23%
Zimbabwe
4à 20%
33
Africaine
Tableau C: Répartition des déficit en G6PD sur le continent américain
Amérique du
Equateur
1,4 à 2,5%
Nord
Canada
0,3 à 1%
Guadeloupe
12%
USA
11%de la
Nicaragua
0%
Guyane Française
4à 14%
Amérique
population
noire
Centrale et du
Sud
Argentine
0,5%
Martinique
12%
Bolivie
0 ,5 à10%
Pérou
0%
Porto Rico
0à 4%
O,3 à 13%
Surinam
3à 13%
0,6 à 6%
Trinidad et Tobago
13%
Vénézuela
2 à 12%
Brésil
Colombie
Costa Rica
Curaçao
1à 10%
112,5%
34
Tableau D: Répartition du déficit en G6PD en Océa nie
Australie
0.25 à 2%
Nouvelle-Zélande
0.2 à 1%
Tableau E: Répartition du déficit en G6PD dans les pays du Proche et du Moyen-Orient
Arabie
4 à 10%
Liban
1à 8%
10à 20%
Palestine
3%
Syrie
8%
Saoudite
Emirats
Arabes Unis
Iraq
Jordanie
Koweït
9à 15%
8à 9%
Turquie
0,5 à 10%
14%
Yémen
5%
35
Tableau F: Répartition des déficits en G6PD dans les pays et régions d'Asie
Bangladech
3%
Kurdistan
Birmanie
9%
Laos
16,5%
Malaisie
2à 17%
Cambodge
18%
Caucase
4à 28%
Chine du
0,1%
Népal
Pakistan
nord
Chine du
10à 58%
8%
2,5 à
6,5%
4,5%
Philippines
3à 26%
Corée
0,5%
Singapour
3,1%
Indes
0,6 à 13%
Siri lanka
5,5%
2à 16%
Tailande
7à 26%
0,3 à 1%
Vietnam
1à 2%
sud
Indonésie
Japon
36
Tableau G: Répartition du déficit en G6PD en Europe
Albanie
3%
Italie continentale
0.3 à 3%
Allemagne
0.22%
Luxembourg
0.28%
Autriche
0.22%
Malte
4.1 à 5.8%
Belgique
0.18%
Pays-Bas
0.3%
Bulgarie
2.7%
Portugal
1 à 2%
Chypre
3.2 à 3.5%
Rhodes
7 à 20%
Crête
4.2%
Roumanie
0.7%
Danemark
0.13%
Royaume-Uni
0.35%
Espagne
0.5 à 0.8%
Russie
4%
France
0.39%
Sardaigne
4 à 34%
Grèce continentale
3 à 10%
Suède
0.17%
Hollande
0.31%
Ex-URSS
1 à 5%
Hongrie
1.4 a 2.7%
Ex-Yougoslavie
1%
37
Tableau H: REPARTITION GEOGRAPHIQUE DU DEFICIT EN G6PD A TRAVERS LE MONDE
PAYS
FREQUENCE Zimbabwe
AFRIQUE
Swaziland
Algérie
0 – 12%
Angola
17 – 27%
Botswana
3%
AMERIQUE
Cameroun
20%
Brésil
Congo
Rare
Egypte
Burundi
Etats- Unis
Philippines
4%
Blancs
Très rare
Thailande
15%
Noirs
7 – 17%
Turquie
PAYS
FREQUENCE Malte
Esquimaux
0%
Bolivie
Très rare
Canada
Rare
Afghanistan
Très rare
Chili
Très rare
Arabie
3- 26%
Colombie
0 – 22,5%
Ethiopie
0%
Curaçao
Gambie
12 – 22%
Ghana
24%
Kenya
2 – 25%
R.
centrafricaine
2 – 6%
Ouganda
4 – 20%
4%
7
–
1
–
12.7%
33%
11%
4.1 –
5.8%
rare
20 – 50%
France
Rare
Bomeo
6 – 30%
Grèce
1
12,5%
Brunei
6.3%
Hongrie
R.
Très rare
Chine
2.5 – 5%
Italie
Guyane
0%
Chypre
0 – 10,6%
Norvège
Mexique
Rare
Hong Kong
3.7 – 5,5%
Pays – bas
Française
38
ASIE
–
Allemagne
Dominicaine
7%
EUROPE
5
Saoudite
Espagne
rare
32%
–
1.4 –
2.7%
0
35%
Rare
Rare
–
Lybie
1%
Costa Rica
0,6 – 6%
Indes
0.6 – 13%
Pologne
Nigéria
10 - 27%
Pérou
0%
Iran
7 – 12%
Royaume – rare
Yorubas
22%
Porto Rico
0 – 4%
Irak
Sénégal
5 – 12%
Trinité
13%
Madagascar
Rwanda
14 – 16%
2-6%
Nicaragua
Surinam
R. Afrique du 3 – 9%
Vénézuela
Sud-
Etats- Unis
sud
africain
Ouest 3,5%
Tanzanie
Zaïre
2 – 28%
6 – 23%
Blancs
Noirs
PAYS
0%
7 – 20%
2 – 12%
Très rare
7 – 17%
Indonésie
1.1%
Uni
rare
Aschkenazis rare
Séphardins
58%
Sardaigne
22%
Japon
Très rare
OCEANIE
Koweit
21%
Australie
Liban
FREQUENCE Pakistan
3.6 – 8%
rare
Yougoslavie Rare
Micronésie
Nouvelle
Zélande
Nouvelle
Guinée
39
1%
Suisse
Israël
9 – 15%
Portugal
Rare
rare
0
9%
–
Rare
0
33%
–
NOTRE ETUDE
40
I. MATERIEL ET METHODES
1. La population étudiée :
Notre étude porte sur le déficit en G6PD chez l’enfant au sein du service de
pédiatrie du CHU Hassan II de Fès.
C’est une étude prospective portant sur 30 cas pendant une période de trois
ans, s’étalant du 1er Mars 2005 au 30 Mai 2007.
2. Les critères d’inclusion :
Notre étude s’est intéressée à tous les enfants qui ont présenté un tableau
clinique d’anémie hémolytique aigue, survenant dans le décours de l’ingestion de
substances oxydantes, dont les fèves ou à la suite d’une infection, et ayant un taux
de G6PD diminué.
3. Les paramètres étudiés :
Pour chaque patient ont été pris en considération :
2.1. La date de recrutement
2.2. Les données épidémiologiques :
2.2.1. Age
2.2.2. Sexe
2.2.3. Origine
2.2.4. Répartition sur les mois
2.2.5. Facteurs déclenchants la crise d'hémolyse
2.3. Les données anamnestiques et cliniques :
2.3.1. Motif d'hospitalisation
2.3.2. Délai d’apparition de la symptomatologie
2.3.3. Antécédents personnels
41
2.3.4. Antécédents familiaux y compris la consanguinité et les cas
similaires
2.3.5. Signes cliniques en faveur d'une anémie hémolytique: pâleur,
ictère.
2.4. Les données biologiques
Le diagnostic du déficit en G6PD a été étayé sur les éléments suivants:
2.4.1. Eléments d'orientation
2.4.1.1. L'hémogramme précisant:
- Le taux d'hémoglobine (Hb)
- La valeur de l'hématocrite (Hte)
- Le volume globulaire moyen (VGM)
- La concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH)
- Le taux de réticulocytes
L’hémogramme était traité en globalité afin d’éliminer d’autres étiologies.
2.4.1.2. Taux de bilirubine
Totale
Directe
Indirecte
2.4.1.3. Electrophorèse de l'hémoglobine
2.4.1.4. Test de coombs direct
2.4.2. Elément de certitude: Dosage enzymatique de la G6PD
Seule la découverte d’un déficit franc lors de la mesure de l’activité
G6PD érythrocytaire constitue une preuve formelle.
4. Fiche d’exploitation :( voir fiche d’exploitation)
42
5. Etude statistique :
Les analyses statistiques ont été obtenues à l’aide de logiciel informatique (Excel).
Les statistiques descriptives utilisées sont la moyenne, et le pourcentage.
FICHE D’EXPLOITATION :
I- IDENTITE :
Nom- prénom
Age
Sexe
Numéro d’entrée
Origine
II- MOTIF D’HOSPITALISATION :
Pâleur cutanéo-muqueuse
Ictère
Syndrome hémorragique
III- ANTECEDENTS
1-Personnels :
Anémie néonatale
Ictère
Pâleur
Hémolyse
Syndrome hémorragique
Ingestion de fèves
2- Familiaux :
Consanguinité
Prise médicamenteuse
Ictère
Cas similaire
IV- FACTEURS DECLENCHANTS :
Ingestion de fèves : Cuites
Crues
Infection
Végétaux
Décompensation acédosétosique
Teinture de henné
V- DELAI D’APPARITION DE SYMPTOMES :
•
<24h
1 à 2j
•
3 à 4j
>5j
VI- SIGNES FONCTIONNELS ASSOCIES :
Céphalées
Douleur osseuse
Urines foncées
Douleur abdominale, Vomissement
Asthénie, anorexie
Signes cutanés
43
Autres
VII- SIGNES PHYSIQUE :
Etat hémodynamique
Signes infectieux
Examen abdominal
Signes cutanés
Syndrome tu moral
VIII- EXAMENS COMPLEMENTAIRES :
A- BIOLOGIE
1- NFS : Hb
Het
Réticulocytes
VGM
GB
CCMH
TCMH
PLQ
2- Test de Coombs direct
3- Bilirubine : Total
Direct
Indirect
4- Electrophorèse de l’Hb
5- Dosage de G6PD : - pendant la crise
- 2mois après la crise
6- Autres
B- RADIOLOGIE
1- Radiographie pulmonaire
C- Echographie abdominale
IX- DIAGNOSTIC
Anémie hémolytique par déficit en G6PD
X- TRAITEMENT
1- Transfusion
2- Listes de produits interdits
3-Autres
XI- EVOLUTION
1- Bonne
2- Récidive :
Délai
Raison
3- Complications : Insuffisance rénal
Collapsus
Complication post transfusionnelle
44
Antécédents
No
N. E
Age
(ans)
sexe
origine
Personnels
Motif d’hospitalisation
Anémie
néonatale
Ictère
Familiaux
Hémolyse
Ingestion de
fèves
Syndrome
hémorragique
Consanguinité
ictère
Cas similaire
1
3026/05
3
M
Taounate
Pâleur cutanéo-muqueuse+Ictère
-
+
à 2ans
-
+
-
-
+
1er degré
-
-
2
516/05
4 et 6
mois
M
Fès
-
+
à 1an 1/2
+
un épisode
+
épistaxis purpura)
-
+
1er degré
-
-
3
264/05
3 et 6
mois
M
Karyat ba
mohammed
-
-
-
+
-
-
-
-
+ chez le frère
(décédé)
4
3279/05
1 et 6
mois
M
Karyat ba
mohammed
-
+
à J7 de vie
à 6mois
-
-
-
-
-
-
-
5
3382/05
2et 9
mois
M
Fès
-
+
à J3 de vie
-
-
-
-
+
1 degré
+
chez le
père
-
6
3444/05
4
M
Karyt ba
mohammed
-
-
-
-
-
-
+
3éme degré
-
-
7
3429/05
10 mois
M
Fès
-
-
-
-
-
-
+
1er degré
-
+
chez la grandmère paternelle
(hémolyse)
8
3538/05
7
M
Aïn Aïcha
Pâleur cutanéo-muqueuse+Ictère +
Asthénie
-
-
-
-
-
-
-
-
-
9
3608/05
2
M
Karyat Ba
mohammed
-
+
à 1an
+
un épisode
-
-
-
+
1er degré
-
-
10
3645/05
3
M
Taounate
Pâleur cutanéomuqueuse+vomissements
-
-
-
-
-
-
-
-
-
45
er
Signes cliniques associés
Délai avant
l'hospitalisation (jours)
Facteurs
déclenchants
2
Ingestion de fèves
crues
-
3
Ingestion de fèves
cuits
2
Céphalée Douleur abdominale
s
+vomissement
Douleur
thoracique
Douleur
osseuse
Asthénie
+anorexie
Troubles de
la conscience
Urines
foncées
Températur
TA mm
FC b/mn FR c/mn
HPSMG
e (°c)
Hg
Syndrome
tumoral
Autres signes
-
-
-
-
-
+
37
120
25
8/4
-
-
Souffle
systolique au
foyer mitral
-
+
-
-
-
-
+
37
120
20
09/05
-
-
-
Ingestion de fèves
crues
-
-
-
-
-
-
+
37
100
20
10/6
-
-
Souffle
systolique au
foyer mitral
2
Ingestion de fèves
crues
-
-
-
-
-
-
+
37,6
80
20
8/5
-
-
-
3
Ingestion de fèves
crues
-
+
-
-
-
-
+
37
120
18
11/7
-
-
-
4
Rhinopharyn-gite
-
+
-
-
-
-
+
38,5
100
23
10/5
-
-
Impétigo labial
7
purée de fèves
-
+
-
-
-
-
+
37,5
120
36
10/5
-
-
Nourrisson
exsangue
4
Ingestion de fèves
cuits
+
+
-
-
+
-
+
37
120
36
11/6
-
-
Arthralgies de la
hanche droite
2
Ingestion de fèves
crues
-
-
-
-
-
-
+
38
160
40
10/6
-
-
-
2
Angines
-
+
-
-
-
-
+
39
165
40
10/6
-
-
-
46
NFS
Hb
(g/dl)
VGM
(u3)
CCMH
(%)
TCMH
(Pg)
Bilirubine
GB /mm3 PLT /mm3
Réticulocytes
/mm3
Test de
coombs
direct
Totale
(mg/l)
Directe
(mg/l)
Traitement
Indirecte
(mg/l)
Dosage de
Eléctrophorèse
G6PD
de l'hémoglobine
UI/gHb
Profil
éléctrophoréti
-que normal
Autres examens
76
22
22
52.103
220.103
280.103
-
90
NR
NR
1,42
4,5
106,9
29,3
31,3
10.500
350.103
250.103
-
NR
NR
NR
1,5
7,3
100,8
30,7
30,9
8600
292.103
306.800
-
NR
NR
NR
1,13
3,2
86
30
32
9500
NR
NR
-
37
7
30
2,2
4,7
92,7
30,7
28,5
9000
283.103
95.500
-
8,32
2,86
5,46
1,5
Profil
éléctrophoréti
-que normal
6,2
95
32,3
30,7
20700
285.103
105000
-
NR
NR
NR
1,2
NR
-
3,6
86,5
26,9
32,2
10400
253.103
95500
-
NR
NR
NR
1,7
NR
6,4
102,6
32
32,8
17200
318.103
263250
-
NR
NR
NR
1,3
2,9
123
28
35
50000
590000
246000
-
NR
NR
NR
4
109,3
28,4
31
20500
456000
276060
-
NR
NR
NR
47
Autres
Oxygènothé
Urée: 0,45g/l
-rapie
Créatinémie : 9mg / l 500 cc de CG en Haemacel: 300cc
Glycémie : 1,34g/l
3 heures
en 20 sérum
Protidémie : 70 g/l
glucosé 110cc en
flash
Créatinémie: 5,4 mg/l
Glycémie: 0,83 g/l 460 cc de CG en
4 heures
CRP  6 mg/l
2,9
Profil
éléctrophoréti
-que normal
Profil
éléctrophoréti
-que normal
Profil
éléctrophoréti
-que normal
transfusion
Liste de
produits
interdits
+
+
Protidémie: 64 g/l
350 cc de CG en
3 heures
-
+
-
300 cc de CG en
3 heures
Oxygènothé
-rapie
+
-
+
450 cc de CG en
3 heures
Paracétamol
Bactox250
1cm/8heures
+
-
200 cc de CG en
3 heures
Oxygènothé
-rapie
+
NR
CRP : 6 mg / l
450 cc de CG en
3 heures
-
+
1,9
Profil normal
2,14
Profil normal
Urée : 0,27 g/l
CRP 40mg/l
Créatinémie 5mg/l
Glycémie 1,05 g/l
-
Urée : 0,28 g/l
Créatinémie : 5 mg/l 220 cc de CG en
Glycémie: 0,92 g/l
3 heures
Protidémie; 79 g/l
250 cc de CG en Oxygéno-thérapie
3 heures
Doliprane 150mg
1 suppo / 6h
+
300 cc de CG en Amoxicilline 250
3 heures
mg 1cmx2/j
+
Antécédents
No
N. E
Age
(ans)
sexe
origine
Anémie
néonatale
Ictère
Hémolyse
Personnels
Ingestion de
fèves
Syndrome
hémorragique
Familiaux
Consanguinité
ictère
Cas similaire
11
3676/05
1et 6
mois
M
Karyat Ba
mohammed
-
-
-
-
-
-
+
1er degré
-
-
12
3720/05
2et 5
mois
M
Karyat Ba
mohammed
-
+
à 1an
-
+
-
-
-
-
-
13
3720/05
11
M
Fès
-
-
-
+
-
-
+
3éme degré
-
-
14
3668/05
5et 6
mois
M
Karyat Ba
mohammed
-
-
-
+
-
-
-
-
-
15
4014/05
2
M
Karyat Ba
mohammed
-
+
à 1an
+
2 épisodes
+
-
-
+
2éme degré
-
-
16
4096/05
3
M
Taounate
-
+
à 2ans
+
un épisode
+
-
-
-
-
-
17
4134/05
3et 6
mois
M
Karyat ba
mohammed
-
+
à 1an
+
un épisode
+
-
-
-
-
-
18
4189/05
3
M
Karyat ba
mohammed
Ictère
-
+
à 2ans
-
-
-
-
-
-
-
19
4233/05
6
M
Karyat ba
mohammed
Ictère
-
+
2 épisodes
+
-
-
+
3éme degré
-
-
20
4381/05
1 et 6
mois
M
Guercif
Pâleur cutanéo-muqueuse+
troubles de la conscience
-
+
à 4ans à
5ans
-
-
-
-
-
-
-
-
46
48
Délai avant
Facteurs
déclenchants
s
+vomissement
Douleur
thoracique
Douleur
osseuse
Asthénie
+anorexie
Troubles de
la conscience
Urines
foncées
Températur
TA mm
FC b/mn FR c/mn
HPSMG
e (°c)
Hg
Syndrome
tumoral
Autres signes
2
Ingestion de fèves
cuits (purée)
-
-
-
-
-
-
+
37
120
25
10/5
-
-
-
3
Ingestion de fèves
cuits (purée)
-
+
-
-
+
-
+
37
180
35
9,2/5
-
-
-
2
Ingestion de fèves
crues+ Infection
pulmonaire
Ingestion de fèves
crues
+
+
-
-
+
-
+
38
100
25
12/6
-
-
Vertige douleur
cervicale
-
+
-
-
-
-
+
37
120
32
11/6
-
-
-
Ingestion de fèves
crues+ Infection
pulmonaire
Ingestion de fèves
crues
-
-
-
-
-
-
+
38
90
36
9/6
-
-
Toux
-
-
-
-
-
-
+
37
120
28
9/5
-
-
-
1
1
8
2
Ingestion de fèves
cuits + rhinopharyngite
-
-
-
-
+
-
+
38,5
160
40
12/5
-
-
-
3
Ingestion de fèves
cuits + rhinopharyngite
-
-
-
-
+
-
+
37
100
15
9/4
-
-
-
4
Ingestion de fèves
crues +Otite
-
+
-
-
+
-
+
38
120
20
10/7,4
-
-
-
2
Ingestion de petits
pois + Infection
pulmonaire
-
-
-
-
-
+
+
39,5
120
40
10/6
-
-
Crises convulsive
généralisée
49
NFS
Bilirubine
Traitement
Réticulocytes
/mm3
Test de
coombs
direct
Totale
(mg/l)
Directe
(mg/l)
Indirecte
(mg/l)
Dosage de
Eléctrophorèse
G6PD
de l'hémoglobine
UI/gHb
Autres examens
Hb
(g/dl)
VGM
(u3)
CCMH
(%)
TCMH
(Pg)
3,4
98,3
28,6
28,1
17400
476000
102850
-
47
31,7
15,8
0,4
NR
-
2,9
90
26,9
24,2
27000
678000
168000
-
NR
NR
NR
2,9
Profil normal
Urée 0,4 g/l
Créatinémie 4 mg/l
6,8
99
36
36
14600
332000
95500
-
NR
NR
NR
2,9
Profil normal
-
4,2
95
35
34
15600
376000
120000
-
8
2
6
2,3
Profil normal
4,3
96
33
32
26400
599000
116000
-
NR
NR
NR
0,28
NR
5,5
104,3
28,2
29,4
14000
NR
NR
-
NR
NR
NR
3,3
9,4
94
33,8
31,7
17700
200000
320000
-
28,1
7,1
21
0,9
5,2
114,8
35,1
30
18200
377000
76000
-
84
16
68
1,2
Profil éléctropho –
rétique normal
-
5,1
89,2
29,3
26,2
25000
190000
100040
-
NR
NR
NR
1,23
NR
Urée 0,43 g/l
Créatinémie 5mg/l
4,1
92
32
31
GB /mm3 PLT /mm3
14000
NR
NR
-
31,4
15,5
50
15,9
2,7
transfusion
Autres
200 cc de CG en
3 heures
Oxygéno
-thérapie
+
Oxygéno
220 cc de CG en
3
-thérapie
heures
600 cc de CG en Starmox 1g 1cpx
3 heures
2/j
+
-
500 cc de CG en
3heures
-
+
-
254 cc de CG en
3 heures
Amoxicilline
250 mg / 2j
+
Urée : 0,27 g/l
Profil éléctropho –
Créatinémie: 5,9 mg/l 300 cc de CG
rétique normal
Glycémie : 0,94 g/l
Glycémie 0,85 g/l
Paracétamo-l 300
Urée 0,72 g/l
350 cc de CG en
mg/8h
NR
Créatinémie 6 mg/l
3h
Biotic plus 250 mg
Protidémie 60 mg/l
1cm/8h
NR
Liste de
produits
interdits
300 cc de CG en
3h
-
+
+
+
+
550cc de CG en Amoxicilline 500
3h
mg 1cm x3j
+
PL  2 éléments
Oxygénothérapie
blancs, glucorachie
Aspiration
normale, TDM: AVC 200 cc de CG en Remplissage
3h
ischémique
Antibiothérapie
Urée 0,46 g/l
Antipyrétique
Créatinémie 3mg/l
+
Antécédents
No
N. E
Age
(ans)
sexe
origine
Anémie
néonatale
Ictère
Hémolyse
Personnels
Ingestion de
fèves
Syndrome
hémorragique
Familiaux
Consanguinité
ictère
Cas similaire
21
4640/05
9
M
Fès
Pâleur cutanéomuqueuse+Ictère
-
+
à 8ans
-
-
-
-
+
1er degré
-
-
22
474/06
3
M
Fes
-
+
à 2ans
-
-
-
-
-
-
-
23
3065/06
4 et 6
mois
M
Fès
-
+
à 1an
-
+
-
+
-
+
-
24
4409/06
12
M
Missour
Pâleur cutanéomuqueuse+fièvre
-
+
à10 ans
-
-
-
-
-
-
-
25 12166/06
2
M
Taounat
-
+
à 1an
-
-
-
-
-
-
-
26 16257/06
6
M
Taounat
-
-
-
-
-
-
-
-
-
27 19113/06
8
M
Fes
Ictère
-
+
-
-
-
-
+
-
28
3838/07
4
M
Taounat
-
+
à 3 ans
-
-
-
-
-
-
-
29
5777/07
3
M
Taounat
Ictère
-
+
à 1 an
-
-
-
-
-
+
-
30 20031/07
9
M
My Yaaqoub
Ictère
-
+à5
ans
+
-
-
-
1er degrés
-
-
51
47
Délai avant
Facteurs
déclenchants
1
Prise d'aspirine +
Angines
+
3-4
Ingestion de fèves
cuites
1-2
Douleur
thoracique
Douleur
osseuse
Asthénie
+anorexie
Troubles de
la conscience
Urines
foncées
+
-
-
+
-
+
38,5
132
28
8,5
-
-
-
-
-
-
+
37
110
28
Ingestion de fèves
cuites
+
+
-
-
+
-
+
37
120
1-2
Ingestion de
petits pois
+
+
-
-
-
-
+
38
3-4
Ingestion de fèves
cuites
+
+
-
-
-
-
+
1-6
Ingestion de fèves
cuites
-
-
-
-
+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
-
+
-
-
1-2
1-2
1-2
1-2
Ingestion de fèves
cuits
Ingestion de fèves
cuits+prise
médicamenteuse
Ingestion de fèves
crues
Ingestion de fèves
cuites
s
+vomissement
Syndrome
tumoral
Autres signes
-
-
-
10/5
-
-
-
36
11/05
-
-
-
100
22
12/7
-
-
38
140
40
11/6
-
-
-
+
38
136
22
10/6
-
-
-
-
+
37
80
24
-
-
-
-
-
-
+
37
90
22
10/5
-
-
-
-
-
-
+
38
160
30
10/6
-
-
-
-
-
-
+
37,5
90
20
10/5
-
-
Toux + otite
52
Températur
TA mm
FC b/mn FR c/mn
HPSMG
e (°c)
Hg
NFS
Hb
(g/dl)
VGM
(u3)
CCMH
(%)
TCMH
(Pg)
Bilirubine
GB /mm3 PLT /mm3
Réticulocytes
/mm3
Test de
coombs
direct
Totale
(mg/l)
Directe
(mg/l)
Traitement
Indirecte
(mg/l)
Dosage de
Eléctrophorèse
G6PD
de l'hémoglobine
UI/gHb
3,7
111,9
30,3
33,9
17400
387000
128620
-
NR
NR
NR
1,7
NR
4 ,8
100
31,4
31,4
18500
300.103
180.103
-
89
81
8
1,3
NR
Autres examens
transfusion
Autres
ECBU: Oxygénothérapie
CRP : 21 mg/l
600 cc de CG
Amoxicilline
Urée 0,48 g/l
en 3 h
1g x 2j
Créatinémie 7mg/l
Urée: 0,2g/l
Créatinémie : 5mg / l 459 cc de CG
Glycémie : 0 ,8g/l
en 3 heures
Liste de
produits
interdits
+
+
Urée :0,35g/l
7 ,6
90
29,4
30
6700
180.103
NR
-
NR
NR
NR
1,2
NR
4,4
99,3
32,1
31,9
17400
318.103
NR
-
NR
NR
NR
1,31
NR
2,3
89
31,7
28,3
4500
508.103
NR
-
58
33
NR
1
NR
3,7
90
33,3
30,1
13700
250.103
145. 103
-
42
NR
NR
1,35
NR
6,2
72,9
30,7
22,4
21800
522.103
159800
-
NR
NR
NR
1,13
Profil
éléctrophoréti
-que normal
4,5
92,4
30,6
28,5
7300
320.103
-
-
46
31,8
14,7
1,5
NR
2,8
111
31,5
35
190000
489.103
184000
-
NR
NR
NR
1,75
NR
5,9
87
32
31
12800
175.103
114600
-
NR
NR
NR
1,2
NR
53
Créatinémie: 5mg/l
370 cc de CG
en 4 heures
Groupage :AB+ 
Urée :0,5g/l
680 cc de CG
Créatinine :6 mg /l
en 3 heures
Glycemie :1 ,12
Urée :1,02g/l
420 cc de CG
Créatinine : 3mg/l
en 3 heures
Glycémie :1,05g/l
Urée : 0,45 g/l
Créatinémie : 4,5
590 cc de CG
mg/l
en 3 heures
Glycémie: 0,87 g/l
Groupage :AB+
300 cc de CG
en 3 heures
Urée :0,3g/l
630 cc de CG
Créatinine :5,5mg/l
en 3 heures
Glycémie :o ,95g/l
Urée :0,37g/l
520 cc de CG
Créatinine :5,4mg/l
en 3h
Glycémie :0,91g/l
Urée :0,63g/l
Créatinine :7mg/l 300 CC de CG
Glycémie :1,1g/l
en 3h
TP : 72%
-
+
Paracétamol
+ ATB
+
Paracétamol
+ ATB
+
Paracétamol
+ ATB
+
-
+
-
+
-
+
ATB
+
Abréviations du tableau :
N. O = Numéro d'ordre
-
: Absent
N. E = Numéro d'entrée
+
: Présent
M = masculin
F. C = Fréquence cardiaque
c/mn = Cycle / minute
B/mn = Battement / minute
TA = Tension artérielle
FR = Fréquence respiratoire
HPSMG = Hépato – splénomégalie
PL
: Ponction lombaire ECBU : examen cytobactériologique des urines
Protéine – c réactive AVC : Accident vasculaire cérébral
NFS = Numération formule sanguine
G6PD: glucose 6 phosphate déshydrogénase
Hb = Hémoglobine
PLT : Plaquettes
VGM = Volume globulaire moyen
NR: Non réalisé
CCMH = concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine
CM : cuillère – mesure
TCMH = Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine
UI : Unité internationale
GB = Globules blancs
CG : culots globulaires
CP : comprimé
Suppo: suppositoire
48
CRP:
III. RESULTATS
1. Etude épidémiologique
1.1. L’incidence du déficit en G6PD depuis le 1 janvier 2005 au 30 Mai 2007
par rapport au nombre d’hospitalisation pour anémie hémolytique (NHAH ) : Tableau
1
NHAH
Déficit en Drépanocytose
Thalassémie
G6PD
Autres
anémies
hémolytiques
non étiquetées
68
30
7
5
26
Tableau 1 : Nombre de cas hospitalisés pour chaque forme d’anémie
hémolytique.
Nous avons pu relever 68 anémies hémolytiques. Parmi celles-ci, 30 sont dues à un
déficit en G6PD, soit 44,11% du total.
Déficit en G6PD
38%
45%
Drépanocytose
Thalassémie
7%
Autres anémies hémolytiques
non étiquetées
10%
GRAPHIQUE I : pourcentage des différentes formes d’anémie hospitalisées au service
49
1.2.
L’incidence
du
déficit
en
G6PD
par
rapport
au
nombre
total
d’hospitalisation au service pendant la même période : Tableau 2
Nombre
total Nombre de déficit en Pourcentage %
d’hospitalisations
G6PD
1172
30
2,6
Tableau 2 : Incidence du déficit en G6PD par rapport au nombre total
d’hospitalisation.
Le déficit en G6PD reste une cause assez fréquente d’hospitalisation générale en
pédiatrie dans la région de Fès.
1.3. L'âge
Dans notre série, les malades hospitalisés sont âgés de 8 mois à 12 ans
avec une moyenne d'âge de 6 ,3 ans.
A l’age de 8 mois on a noté un seul cas, à l’age de 10mois aussi un
seul cas, sur les tranches d'âge de 1 à 2 ans, 6 enfants ont été hospitalisés, de 2 ans
½ à 5 ans, nous avons admis 14 malades et 8 cas ont été âgés de plus de 5 ans.
(Tableau 3)
Age
Nombre de cas
Pourcentages (%)
Entre 8 et 10 mois
2cas
6,66
Entre 1 an et 2ans
6 cas
20
Entre 2ans ½ et 5 ans
14 cas
46,66
Plus de 5 ans
8 cas
26,6
Tableau 3: Répartition des cas en fonction de l'âge.
Chez nos malades, le déficit en G6PD était plus fréquent chez le nourrisson
et le petit enfant que chez le grand enfant.
50
16
14
14
12
10
8
8
Nombre de cas
6
6
4
2
2
0
8 - 10 mois
1 an - 2ans
2ans ½ - 5 ans
Plus de 5 ans
GRAPHIQUE II : REPARTITION DES CAS DU DEFICIT EN G6PD PAR
TRANCHES D'AGE.
1.4. Le sexe
Les enfants qui ont été hospitalisés au service pour anémie hémolytique
par déficit en G6PD sont tous de sexe masculin.
1.5. L'origine
Parmi nos malades, 8 seulement (26,66%) sont originaires ou habitent la
ville de Fès. Les autres enfants proviennent des régions de Fès notamment: Karyat
Ba Mohammed, Taounate, Guercif, Ain Aicha, Missour et My yaakoub (Voir tableau 4)
Ville d’origine
Nombre de cas
Pourcentages (%)
Fès
8
26,66
Karyat Ba Mohammed
11
36,66
Taounate
7
23,33
Guercif
1
3,33
Ain Aicha
1
3,33
Missour
1
3,33
My yaakoub
1
3,33
Tableau4 : Répartition des cas du déficit en G6PD selon l'origine.
51
Nombre de cas
12
10
8
6
4
2
0
Fès
Karyat Ba
Mohammed
Taounate
Guercif
Ain Aicha
Missour
My yaakoub
GRAPHIQUE III : Répartition des cas du déficit en G6PD selon l'origine.
1.6. Consanguinité
La notion de consanguinité chez les parents a été retrouvée chez 12 cas
soit 40% dont 8 cas (67%) sont consanguins du 1er degré, un cas du 2ème degré (8%)
et 3 cas (25%) du 3ème degré.
3ème degré
25%
2ème degré
8%
1er degré
67%
Consanguinité
% 40
GRAPHIQUE IV: Pourcentage de consanguinité chez les parents répartie en trois
degrés.
52
1.7. Répartition selon les mois
C'est une étude prospective fixée sur 3ans : 2005, 2006 et 2007
Ainsi, on a noté :
•
1cas pendant le mois de Janvier soit (3,33%)
•
11 cas pendant le mois de Mars soit (36,66%)
•
17 cas pendant le mois d’Avril soit (56,66%)
•
1 cas pendant le mois de soit (3,33%)
nombre de cas
18
16
14
12
10
17
8
6
11
4
2
1
0
Janvier
1
Mars
Avril
Mai
GRAPHIQUE V : Répartition des cas du déficit en G6PD en fonction des
mois
1.8. Facteurs déclenchants
•
Dans notre étude, nous avons constaté que le principal facteur
déclenchant d'hémolyse et qui était retrouvé dans 16 cas était l'ingestion de
quantités variables de fèves. Sept (23,33%) étaient dus à l'ingestion de fèves crues et
9 cas (30%) dus à des fèves cuites.
53
•
d'infection,
Chez 10 malades, l'ingestion de fèves survenait sur un tableau
il
s'agissait
d’une
pneumopathie
dans
4
cas
(13,33%),
d'une
rhinopharyngite dans 3 cas (10%), d'une otite dans 2 cas (6,66%) et d’angines dans
un seul cas (3,33%). (Voir tableau (5).
Numéro d'observation
Type d'infection
Cas n°13
pneumopathie
Cas n°17
Rhinopharyngite
Cas n°18
Rhinopharyngite
Cas n 24
Rhinopharyngite
Cas n 25
Pneumopathie
Cas n 29
Pneumopathie
Cas n 30
Otite
Cas n°15
Pneumopathie
Cas n°19
Otite
Cas n 26
Angines
Tableau 5: Répartition des cas du déficit en G6PD selon le type d'infection.
• On a étiqueté 2 cas de déficit en G6PD sans ingestion de fèves ni d'autres
produits connus déclenchants la crise hémolytique.
Parmi
ces deux enfants, un présentait une rhinopharyngite, et un des
angines.
• On a noté deux cas d'ingestion de petits pois et un cas de déficit par prise
d'aspirine pour angines.
54
18
16
16
14
12
10
10
nombre de cas
8
6
4
2
2
infection
infection +
ingestion de
petits pois
1
2
0
ingestion de
fèves
ingestion de
fèves +
infection
infection +
prise
d'aspirine
GRAPHIQUE VI: REPARTITION DES CAS DU DEFICIT EN G6PD EN FONCTION DES
FACTEURS DECLENCHANTS.
2. Etude clinique
2.1. Motif d'hospitalisation
Les signes d'appel les plus retrouvés sont la pâleur cutanéo-muqueuse
constatée chez 25 malades (83,33%), l'ictère cutanéo-muqueux chez 21 enfants
(70%), et les urines foncées observées chez tous les patients.
Chez certains patients, l'hémolyse était apparue dans un contexte fébrile, le
nombre d'enfants ayant une température supérieure ou égale à 38 °C était de 13 soit
43,33% avec une moyenne de 38,5°C.
55
35
30
30
25
25
21
20
nombre de cas
13
15
10
5
0
Urines foncés
pâleur cutanéomuqueuse
Ictère cutanéomuqueux
fièvre
GRAPHIQUE VII: Répartition des cas du déficit EN G6PD selon le motif
d'Hospitalisation.
2.2. Délai d'apparition de la symptomatologie
•
1 - 2 jours : 19 cas (63 ,33%)
•
3 – 4 jours : 9 cas (30%)
•
Plus de 5 jours : 2 cas (6,66%)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
19
1-2 jours
3-4 jours
9
plus de 5 jours
2
nombre de cas
GRAPHIQUE VIII: Nombre des enfants en fonction du délai d’apparition des
symptômes.
56
Plus de la moitié des patients ont consulté dans un délai ne dépassant pas 2
jours. Seulement 6,66% ont consulté au delà d’une semaine.
2.3. Antécédents personnels
•
Antécédents d'épisode d'hémolyse: 7 cas (23,33%)
Un épisode: 5 cas (16,66%) (Cas n° 2, 9, 16,17, 30).
Deux épisodes: 2 cas (6,66%) (Cas n° 15,19).
• Antécédents d'ictère: 20 cas (66,66%)
(Voir tableau6)
Numéro d'observation
Antécédent d'ictère
Cas n°1
A 2 ans
Cas n°2
A 1 an 1/2
Cas n°4
A J7 de vie puis à 6 mois
Cas n°5
A J3 de vie
Cas n°12
A 1 an
Cas n°15
A 1 an
Cas n°17
A 1 an
Cas n°18
A 2 ans
Cas n°9
A 1 an
Cas n°16
A 2 an
Cas n°19
A 4 ans puis à 5 ans
Cas n°20
A 8 ans
Cas n 22
A 2 ans
Cas n 24
A 10 ans
Cas n 25
A 1 an
Cas n 28
A 3 ans
Cas n 29
A 1 an
Cas n 23
A 1 an
Cas n 27
-
Cas n 30
A 5 ans
Tableau 6: Répartition des cas du déficit en G6PD selon les antécédents d'ictère.
2.4. Antécédents familiaux
57
•
Hémolyse : 2 cas (6,66%)
•
Ictère: 4 cas (13,33%)
•
Parents consanguins: 12 cas (40%)
Numéro d’observation
Antécédent d’ictère
Cas n 3
Cas n 5
Antécédent d’hémolyse
Frère
père
Cas n 7
Grand-mère paternelle
Cas n 23
grand-mère paternelle
Cas n 27
tante maternelle
Cas n 29
grand-mère paternelle
Tableau7 : Répartition des cas du déficit en G6PD selon les antécédents familiaux
58
2.5. Signes cliniques
Signes cliniques
Nombre de cas
Pourcentages (%)
Urines foncées
30 cas
100
25 cas
83,33
Ictère cutanéo-muqueux
21 cas
70
Douleur abdominale
15 cas
50
Vomissement
15 cas
50
Fièvre
13 cas
43,33
9 cas
30
7 cas
23,33
1 cas
3,33
4 cas
13,33
0 cas
0
Asthénie
Anorexie
Céphalées
Lipothymie
Troubles de la
conscience
Somnolence
Toux
Hépato-splénomégalie
Tableau 8: Signes cliniques lors de l'admission
Les signes de l’hémolyse aigue ont été fréquemment retrouvés.
La symptomatologie digestive représentée par les douleurs abdominales et les
vomissements n'était pas négligeable.
3. Etude biologique
3.1. Hémogramme
La valeur de l'hémoglobine variait de 2, 3 à 9,4 g/dl avec une moyenne
de 5,85g /dl.
Le taux du volume globulaire moyen variait de 72 ,9 à 123µ3 avec une moyenne de
97,95 µ3.
Le taux de la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine oscillait de 22 à
36% avec une moyenne de 29 %.
59
Les paramètres
Moyenne
Min
Max
Hémoglobine g /dl
5,85
2,3
9,4
VGM µ3
97,95
72,9
123
CCMH%
29
22
36
Tableau 9 : Répartition des premiers paramètres de l’hémogramme
Le taux de réticulocytes réalisé chez 23 patients variait entre 76000 à 320000/mm3
avec une moyenne de 198000. (Voir tableau 10)
Taux de réticulocytes
Nombre de cas
Pourcentages (%)
[76000-100040]
5
16,33
[130000-320000]
12
40
[102000-130000[
6
20
Tableau 10: Nombre de cas du déficit en G6PD en fonction du taux de
réticulocytes.
Plus de la moitié des enfants ont présenté une anémie très régénérative.
Les autres éléments de l'hémogramme sont répartis selon le tableau 11:
Eléments de l'hémogramme
Valeur
TCMH (pg)
[22-36 ] avec une moyenne de 29
Taux de GB/mm3
[4500-52000] avec une moyenne de 28250
Taux de plaquettes/mm3
[175000 – 678000] avec une moyenne de
426500
Tableau 11: Répartition des valeurs des autres éléments de l'hémogramme
Sur 30 hémogrammes effectués, 22 (soit 73,33%) ont présenté une
hyperleucocytose
supérieure
ou
égale
à
13000/mm3
dont
prédominance de polynucléaires neutrophiles et 3 lymphocytaire.
60
19
étaient
à
Cette hyperleucocytose peut être expliquée par une régénération importante de la
moelle, de même pour le taux de plaquettes dont la valeur moyenne était supérieure
à 300000.
3.2. Taux de bilirubine
Sur 12 enfants ayant bénéficié du dosage de la bilirubine, 8 avaient une
hyperbilirubinémie soit 26,66%, les quatre autres (13,33%) avaient une valeur
normale de la bilirubine.
Le taux de bilirubine totale variait de 8 à 90 mg/l avec une moyenne de 49 mg/l et
indirecte variant entre 5,46 et 68 mg/l avec une moyenne de 36,73.
Numéro
Bilirubine totale
(mg/l)
directe (mg/l)
indirecte (mg/l)
Cas n°1
90
-
-
Cas n° 4
37
7
30
Cas n°5
8,32
2,86
5,46
Cas n° 11
47
31,7
15,8
Cas n° 14
8
2
6
Cas n° 17
28,1
7,1
21
Cas n° 18
84
16
68
Cas n ° 20
31,4
15,5
15,9
Cas n 22
89
81
8
Cas n 25
58
33
-
Cas n 26
42
-
-
Cas n 28
46
31,8
14,7
d'observation
Bilirubine
Bilirubine
Tableau 12: Résultats du dosage de la bilirubine.
3.3. Electrophorèse de l'hémoglobine
Les résultats de l'électrophorèse de l'hémoglobine effectuée chez 13
patients ont révélé un profil électrophorétique normal.
Il s'agit de l'observation n° 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 27.
61
3.4. Test de coombs direct
Ce test a été réalisé chez tous les malades admis, il était négatif pour
tous les enfants.
3.5. Dosage de la G6PD
Les résultats du dosage de l'activité enzymatique en G6PD ont révélé
des valeurs diminuées.
La valeur variait de 0,28 et 3,3 UI/g Hb avec une moyenne de 1,79 UI/g Hb.
(voir tableau 13). Le dosage a été réalisé le jours même ou le lendemain de
l’hospitalisation de tous nos malades
Dosage de G6PD
Nombre de cas
< 1 UI / g Hb
3
] 1 – 2 [ UI / g Hb
20
] 2 – 3,3 ] UI / g Hb
7
Tableau 13 : Répartition des cas en fonction de la valeur de la G6PD.
4. Traitement et évolution
4.1. Le traitement curatif
Tous les enfants inclus dans notre étude ont bénéficié d'une transfusion
de culots globulaires suivant la formule suivante:
(Hb désirée – Hb du malade) x 3 x poids
La quantité administrée variait en fonction du poids de l'enfant et de la gravité
de la crise d'hémolyse, elle était environ de 11823cc soit 30 pochettes de culot
globulaire.
Le rythme de transfusion variait de 2 à 4 heures avec une surveillance stricte
essentiellement de l'état hémodynamique et de la fièvre, ces malades étaient mis
après transfusion sous diurétiques à raison de 2mg/kg en prise unique, on n’a noté
aucun cas d’accident ou de problème post transfusionnel.
62
Huit cas nécessitaient la mise sous oxygénothérapie entre 1 à 3 l/min. Une
antibiothérapie à base d'une amoxiciline simple ou associée à l'acide clavulanique
était nécessaire dans les 12 cas d'infection.
4.2. Le traitement préventif
La prévention reste le meilleur traitement.
Une liste des produits particulièrement dangereux est remise aux parents des
enfants afin d’en éviter l’emploi.( voir fiche annexe)
4.3. L'évolution
L'anémie a été corrigée après les transfusions sanguines chez tous les
malades, aucune complication post-transfusionnelle n'a été notée. Un seul enfant
était admis dans un état d'hémolyse aigue compliquée par un collapsus avec un état
de mal convulsif.
Par ailleurs on n’a noté aucun cas de rechute, tous nos malades étaient de
nouveaux cas.
63
IV. DISCUSSION
1. Discussion sur le plan épidémiologique
1.1. Fréquence de survenue
Dans notre étude, l’incidence du déficit en G6PD comparée au nombre
total d’hospitalisation
pendant la période indiquée est de 2,6%, ce qui montre
qu’elle est assez fréquente dans la région de Fès, à la différence de certaines villes
du Maroc. Nous citons les résultats d’une même étude faite à Kenitra, le déficit en
G6PD y reste une cause minime d’hospitalisation : Il représente 4,04% du total
d’hospitalisation pour anémie hémolytique et seulement 0,6% du nombre total de
tous les cas hospitalisés au service de pédiatrie de l’hôpital provincial de Kenitra.
(101)
1.2. Age de survenue
Dans notre série, l'âge de survenue de la crise d'hémolyse variait de 8
mois à 12 ans avec une atteinte plus fréquente avant 5 ans, environ 26,66% des
patients sont des nourrissons âgés de moins de 2 ans, 46,66% des enfants de moins
de 5 ans, et seulement 26,66% des patients sont âgés de plus de 5 ans. Ces résultats
sont compatibles avec ceux décrits dans la littérature où on parle d'une fréquence
d'atteinte plus élevée dans cette tranche d'âge. (102)
- Par ailleurs, dans notre étude, nous n'avons étiqueté aucun cas de déficit en
G6PD chez le nouveau- né alors que dans la littérature, les auteurs portent un
intérêt particulier aux formes néonatales et insistent sur l'importance de dépister ce
déficit dans le bilan des hyperbilirubinémies du nouveau-né. (100, 76, 103)
- D'autre part, des cas de déficit en G6PD chez les prématurés ont été
rapportés dans la littérature, ainsi à Jérusalem, le département de néonatologie a
décrit le cas de deux prématurées qui ont présenté une anémie hémolytique sévère,
64
toutes les deux portaient une mutation de la G6PD de type méditerranéen et qui a
été détectée par biologie moléculaire. (100)
1.3. Atteinte selon le sexe
- L'anémie par déficit en G6PD, est une affection qui prédomine chez le
sexe masculin.
- Dans notre étude, tous les patients admis étaient des garçons.
- Dans la littérature, quelques cas d'atteinte de sexe féminin ont été
retrouvés (104); ainsi à Chicago, les auteurs décrivent le cas d'un ictère néo- natal
chez une afro- américaine qui présente une association de maladie de Gilbert et de
déficit en G6PD dans sa forme hétérozygote. (41)
- Un autre cas a été décrit en Espagne chez une femme de 32 ans, qui a
présenté une anémie hémolytique sévère pendant la grossesse et chez laquelle une
association de déficit en G6PD et en Pyruvate Kinase a été détectée. (105)
1.4. Saison de survenue
- Dans notre étude, la saison étudiée était le printemps où le déficit est
plus fréquent avec 11 cas au mois de mars (36,66%) ,17 cas au mois d’avril (56,
66%).On a noté 1 cas au mois de janvier (3,33%) et 1 cas au mois de mai (3,33%).
- Dans d'autres pays, l'incidence du déficit est également prédominante
au printemps. (101)
Pays
Mois d'incidence
Chypre
Mars - Avril
Iran
Sardaigne
Sicile
Avril - Mai
Grèce
Tableau 14 : Incidence du déficit dans d’autres pays.
65
- Le caractère saisonnier concerne particulièrement le favisme étant donné la
période durant laquelle les fèves se trouvent en grande quantité et donc la
fréquence d'ingestion qui est augmentée au printemps et en hiver principalement au
Maroc sous forme d'une purée chaude est relevée. (101)
1.5. Facteurs déclenchants
Dans la littérature, plusieurs causes sont citées comme facteurs de
déclenchement de la crise d’hémolyse chez les déficients en G6PD.
1.5.1. Le favisme [33-45-46-47]
Les fèves (fig. 16) sous toutes leurs formes; on a longtemps décrit une
anémie qui survenait chez des individus ayant mangé des fèves, d'où le nom de
favisme. On sait maintenant que tous les patients atteints de favisme ont un déficit
en G6PD mais tous les déficitaires ne sont pas sensibles aux fèves. Cependant, tous
les sujets atteints du déficit doivent s'abstenir de toute ingestion de fèves.
Les familles de ces déficients et les déficitaires eux-mêmes devront s'appliquer à
reconnaître les fèves et à les différencier des autres sortes de haricots. C'est une
légumineuse de la famille des papilionacées. Il existe deux variétés de fèves, les
deux pouvant être responsables de favisme: - la vicia faba major ou fève des marais,
qui pousse au bord de la Méditerranée, de la mer Caspienne, en Syrie en Europe
méridionale, en Afrique du Nord, en Égypte, mais aussi en France dans le marais
vendéen et dans le Médoc. La fève est volumineuse, aplatie, à ombilic allongé; elle
est de couleur claire, verte; - la vicia faba minor ou fève des champs, encore appelée
févette, cultivée principalement en France en Picardie, en Lorraine et en Bourgogne.
Elle est plus petite que la précédente, marron clair, ou jaune brunâtre ou noirâtre.
Ces deux variétés peuvent se consommer séchées ou bouillies ou sous
forme de farine, ou bien crues. Les agents nocifs sont aussi présents dans les
feuilles et dans le pollen des fleurs, et peuvent donc être dangereux par simple
inhalation de pollen dans un champ de fèves.
66
La crise hémolytique est presque toujours déclenchée par l’absorption de fèves
crues ou cuites, de farine de fèves ou par l’inhalation de pollen de fèves.
Exceptionnellement, on peut décrire des crises apparaissant chez des nourrissons
allaités au sein après absorption de fèves par la nourrice.
Dans notre étude le favisme reste le principal facteur hémolysant, sur les 30 cas
étudiés, 16 cas d’atteinte, soit (53,33 %) ont été observés.
Le favisme est particulièrement retrouvé dans le déficit de type méditerranéen alors
que les sujets présentant un déficit de type A- sont insensibles à l’action de fèves.
.
Fig. 16 : les fèves
1.5.2. Les médicaments [48-49]
Un grand nombre de médicaments ainsi que certaines substances
chimiques sont considérées comme pouvant déclencher une hémolyse chez les
déficients en G6PD.
Dans notre étude, on a identifié un seul cas (3,33%) de déclenchement de la crise
d’hémolyse sous l’effet de l’aspirine.
67
NB : Le seul cas retrouvé relève de l’association d’une infection et de la prise de
l’aspirine, de même, on ne peut faire la part des deux éléments.
1.5.2.1. Les antipaludéens [49-50]
Il est approprié de débuter par cette classe de produits, puisque
c’est à partir d’observations sur des soldats
prenants de la primaquine qu’a été
découvert le déficit en G6PD.
En 1967, Brewer a entrepris une étude chez 24 sujets atteints de déficit en
G6PD et 20 sujets
sains, sur les manifestations hémolytiques consécutives à
l’administration de primaquine (45 mg) associée à la chloroquine (300mg) selon
trois
schémas
thérapeutiques
différents :
une
dose
hebdomadaire,
une
bihebdomadaire et une dose hebdomadaire pendant quatre semaines puis une
bihebdomadaire. Chez les sujets sains, aucun signe d’hémolyse n’est apparu, alors
que chez les carencés, un effet hémolytique modéré a été
observé après
administration hebdomadaire, plus sévère après administration bihebdomadaire et
intermédiaire pour le troisième type d’administration.
Par ailleurs, l’amodiaquine (flavoquine), la pyriméthamine (fansidar) et la
quinine ont été testées dans cette étude sans que ne soit observée d’influence sur
l’activité des enzymes érythrocytaires. De même, une dose unique de 15mg de
primaquine
associées à 150 mg de chloroquine n’a entraîné
aucun problème
hématologique chez 20 000 Guinéens.
Le proguanil (paludrine) quant à lui, n’est pas un oxydants et peut être utilisé
sans problème chez les sujets carencés.
Pour la méfloquine (lariam) et l’halofantrine (halfan) des études cliniques
sur des sujets déficitaires n’ont pas retrouvé de retentissement hématologique.
Au total, parmi tous les antipaludéens, seule la primaquine doit être évitée
chez les déficients en G6PD.
68
1.5.2.2. Les sulfamides
a. Cotrimoxazole [51]
Plusieurs publications ont établi le lien entre le cotrimoxazole
(sulfaméthoxazole et triméthoprime) et la survenue d’une anémie hémolytique chez
les déficitaires en G6PD , donc mieux vaut éviter la prescription de ce produit chez
un déficient connu surtout à fortes doses
b. Sulfasalazine (Salazopyrine)
Ce produit doit être évité chez les déficients en G6PD
1.5.2.3. Autres anti- bactériens [52]
a. Les quinolones
Comme l’ indique le dictionnaire
doivent être
contre-indiquées
en cas de déficit
Vidal , toute les quinolones
en G6PD .Des cas
d’anémies
hémolytiques après ingestion de l’ acide nalidixique (Negram) ont été décrits
dans la littérature .
b. Nitrofurantoine
Les directives d’utilisation de la nitrofurantoine spécifient que les
patients carencés sont susceptibles de développer une anémie hémolytique suite à
l’usage de ce produit. Il est donc recommandé de l’éviter chez l’enzymopénique.
c. chloramphénicol
Il est présent dans plusieurs listes de produits à éviter chez les
1.5.2.4. Analgésiques et antipyrétiques
a. Acide acétylsalicylique [53]
Du fait de son utilisation très répandue,de nombreux sujets atteints de
déficit en G6PD ont un jour ou l’autre utilisé ce produit, pourtant, très peu de cas
d’hémolyse ont été rapportés. Une étude menée chez 44 patients porteurs de déficit
69
en G6PD de type B-(méditerranéen) n’a retrouvé aucun cas d’hémolyse lors d’un
suivi clinique de trois mois avec 250 mg d’aspirine par jour.
Une autre étude portant sur 28 sujets déficients (noirs et caucasiens), traités par
aspirine à raison de 50 mg /kg/j pour une durée de 4 jours n’a montré aucune
hémolyse.
On retiendra donc que l’acide acétylsalicylique peut être utilisé sans problème chez
les déficients en G6PD à dose thérapeutique.
b. Paracétamol [54]
Quelques publications ont rapporté des cas d’hémolyse survenue
après utilisation de paracétamol pour un problème infectieux. Selon les auteurs il
serait plus logique de retenir l’infection comme facteur déclenchant.
Le paracétamol peut donc être utilisé à dose thérapeutique chez les déficients en
G6PD.
c. Noramidopyrine
Cet
antalgique
et
antipyrétique
a
fait
l’objet
de
plusieurs
publications de cas d’anémie hémolytique dans le cadre de déficit en G6PD. Par
conséquent, et comme le signale le dictionnaire Vidal, ce produit est contre-indiqué
chez les carencés en G6PD.
1.5.2.5. Autres médicaments [52]
a. L’acide ascorbique
Dans la littérature , les publications concernant l’acide ascorbique
sont limitées, cependant, elles permettent de conclure que ce médicament peut être
prescrit sans crainte de voire survenir une hémolyse s’il est utilisé à dose
thérapeutique même chez les déficients sévère.
b. Doxorubicine (Adriblastine)
70
Dans les hématies carencées en G6PD, la doxorubicine, agent
oxydant, entraîne la formation de peroxydes d’hydrogène et un épuisement du
glutathion réduit. Ce produit est donc à éviter chez déficients en G6PD.
c. Vitamine K hydrosoluble
Les préparations hydrosolubles de vitamine K ont été incriminées
dans les hémolyses chez les nouveaux-nés atteints de déficit en G6PD, mais tous
les médecins ne sont pas du même avis .Donc, en raison de ces incertitudes, il
semble préférable d’éviter, chez les déficients en G6PD, la forme hydrosoluble,et
d’avoir plutôt
recours
à la forme liposoluble de vitamine K (phytoménadione)
alternative plus sure et largement utilisée .
D’autre produits ont été cités dans plusieurs listes se médicaments à proscrire
chez les déficients en
G6PD tels que : le naphtalène, le probénécide, le bleu de
méthylène.
1.5.2.6. Liste des médicaments TOUJOURS dangereux en cas de déficit
en G6PD [52]
Les produits cités ci-dessous peuvent être dangereux sous toutes
leurs formes: collyre, intraveineux, intramusculaire, par la bouche, en suppositoire
quelle que soit la dose.
Cette liste comporte certains médicaments qui ont été retirés de la
vente, compte tenu de leurs effets indésirables sévères. Ils ont été conservés dans la
liste des médicaments dangereux en cas de déficit en G6PD, car le déficitaire peut
tomber malade à l'étranger, où ces substances peuvent être encore en vente et
risqueraient de lui être prescrites.
71
Acétanilide
Acide pipémidique (quinolone)
Acide piromidique (quinolone)
Acide nalidixique (quinolone)
Acide oxolinique (quinolone)
Glibornuride
Gliclazide (sulfamide
hypoglycémiant)
Glipizide (sulfamide
hypoglycémique)
****
Phénazopyridine chlorhydrate
Primaquine diphosphate
Glycyclamide (sulfamide
Rosoxacine (ou rosaxine )
hypoglycémiant)
(quinolone )
Glybuzole (sulfamide
hypoglycémiant)
Sparfloxacine
Glymidine sodique
Anthracyclines
Carbutamide
Sulfacétamide sodique
(sulfamides hypoglycémiants)
Bleu de méthylène (ou méthylthionimium
Glucosulfone (sulfamide
chlorure)
hypoglycémiant)
Sulfadimidine
Sulfadoxine
Ciprofloxacine (quinolone)
Loméfloxine (quinolone)
Pyriméthamin
Cotrimoxazole ou sulfaméthoxazole ou
Monoxyde d'azote
Sulfafurazole
Dapsone (maloprim )
Niridazole
Sulfaguanidine
Les dérivés nitrés ex: trinitrotoluène
Nitrofurantoine (ou
Isosorbide nitrate
Nitrofurazone )
Doxorubicine (anthracycline )
Nitroprussiate de Sodium
trimethoprine
Enoxacine (quinolone)
Sulfaméthoxazole
Sulfamétrole
Sulfanilamide
Fève de Saint Ignass
Ofloxacine (quinolone)
Sulfonamide
Fluoroquinolones
Péfloxacine (quinolone)
Sulfasalazine
Fluméquine
Péfloxacine Mésilate (quinolone)
Sulfapyridine
Furazolidone (ou furoxone)
Pamaquine
Urate oxydase
Glibenclamide ou Glibencyclamide ou
Phénazone et phénazone
Gliburide ou Maninil
thymonucléate
Chlorpropamide
Tableau 15 : Médicaments dangereux en cas de déficit en G6PD.
72
Certains produits chimiques sont impérativement à éviter:
Naphtalène (ou naphtaline)
Thiazolesulfone
Bleu de Toluidine
Phénylhydrazine
1.5.2.7. Liste de médicaments qui en théorie ne seraient dangereux,
en cas de déficit en G6PD, que lorsque l'on dépasse les doses thérapeutiques
usuelles
[52]
NB : Les médicaments de cette liste sont classés selon leurs Dénominations
Communes Internationales (DCI).
Acétaminophène (
paracétamol )
Colchicine
***
Quinine sulfate basique
***
Quinine sulfate neutre
Acide
Acétylsalicylique (
Diacéfylline
aspirine)
diphénhydramine
Acétaminosalol
Diéthylamine salicylate
Acétylsalicylate
basique d'aluminium
Acétylsalicylate
carbonate de Na
Acétylsalicylate de
lysine
Aloxiprine
Acide ascorbique
(vitamineC)
Dihydroquinidine
Phénylbutazone
Phénulbutazone ester
triméthylgallique
Quinine résorcine
bichlorhydrate
Salicylamide
Dimenhydrinate
Phénylbutazone pipérazine
Salazosulfapyridine
Dimercaprol
Phénylbutazone sodique
Salicylate d’aluminium
Phénytoine
Salicylate de choline
Phénytoine sodique
Salicylate de gaiacol
Diphénylhydramine
chorhydrate
Diphénylhydramine
mesilate
73
Phytoménadione (Vitamine
Aminophénazone
Floctafénine
K1) : vitamine K1 Roche,
lofenelac Mead Johnson,
Salicylate de manganèse
vitalipide adulte et enfant
Antazoline
chlorhydate
Antazoline mésilate
Glafénine
Hydroxychloroquine
sulfate
Probénecide
Procainamide chlorhydrate
Salicylate de
méthoxyméthyle
Salicylate de méthyle
Salicylate de
Antazoline phosphate
Isoniazide
Proguanil chlorhydr
Ascorbate de calcium
Lévodopa
Propylène glycol salicylate
Salicylate de picolamine
Ascorbate de cystéine
Lithium salicylate
Propyphénazone
Salicylate de sodium
Ascorbate de lysine
Mafénine chlorhydrate
***
Ascorbate de
Méfénidramium
magnésium
méthylsulfate
phénylpropyle
Streptomycine
pantothénate
Quinine
Streptomycine sulfate
Ménadione
Quinidine
Succinyl sulfathiazol
Ascorbopyridoxine
Ménadione bisulfite
Quinidine arabogalactane
Succinyl sulfathiazol
complexe
sodique (Vitamine K3)
sulfate
dibismuthique
Menthyle salicylate
Quinidine bisulfate
Spiramycine
B.A.L. (British Anti
Mépacrine
Quinidine
Lewislte)
dichlorhydrate
Phénylethylbarbiburate
Bénorilate
Mestranol
Benpropérine
Méthahexamide
Ascorbate de
potassium
Anesthésiques
locaux:
Prilocaine
Ethidocaine
Marcaine
Bupivacaine
Chloroprocaine
Mépivacaine
Propicaine
Quinidine
Polygalacturonate
Quinidine Sulfate
74
Sulfadiazine
Sulfadiazine argentique
Sulfafurazol acétate
Quinine sous toutes ses
Benzamidosalicylate Méthamizole sodique ( ou
de calcium
formes
Noramidopyrine)
Quinine acetamidophenylarsinate
Benzamidosalicylate
Sulfalène
Sulfaguanidine
Morpholine salicylate
Quinine ascorbate
Sulfamérazine
Bornyle salicylate
Néoarsphénamine
Quinine benzoate basique
Sulfaméthizol
Carbasalate calcique
Nifurfoline
Chloramphénicol
Novobiocine calcique
sodique
Chloramphénicol
hémisuccinate
Novobiocine sodique
Quinine bromhydrate
basique
Quinine camsilate neutre
Quinine chlorhydrate
basique
sodique
Chloramphénicol
palmitate
Chloramphénicol
stéarate
Chloroquine
diphosphate
Chloroquine
gentisate
Chloroquine
salicylate
Chloroquine sulfate
P.A.S. alumino calcique
Quinine chlorhydrate
neutre
Sulfaméthoxypyridazine
Sulfoxone
Thiamphénicol
Thiamphénicol
aminoacétate
acétylcysteinate
Quinine et urée
Thiamphénicol
chlorhydrate double
aminoacétate chlorydrate
Paracétamol
Quinine éthylcarbonate
Tolbutamide
Pentaquine
Quinine formiate basique
Pasiniazide
Quinine gluconate
Trimethoprime
Quinine
Tripelennamine
phénylethylbarbiturate
chlorhydrate
P.A.S. sodique
Phénacétine
Trihexyphenidyle
chlorhydrate
Tableau 16 : Médicaments dangereux en cas de déficit en G6PD, une fois la
dose thérapeutique dépassée
75
1.5.3. Les végétaux [55]
Autres produits seraient susceptibles de déclencher la crise d’hémolyse
chez les déficients en G6PD, parmi lesquels on note : petits pois, asperge, haricot,
fougères males, figue de barbarie.
Dans notre étude, on a noté deux cas (soit 6,66%) de survenue d’une crise
d’hémolyse déclenchée par la prise de petits pois
1.5.4. Les infections [56-57]
Les mêmes études menées par « Beutler » et ses collaborateurs ont
permis de confirmer que les infections peuvent déclencher des crises hémolytiques
graves chez les déficients en G6PD.
Les hépatites virales et la fièvre typhoïde constituent les principales infections
entraînant une hémolyse sévère. Les infections respiratoires virales et les
pneumonies bactériennes peuvent également induire une hémolyse modérée.
Selon les auteurs, les sujets enzymopéniques ont une sensibilité particulière
aux infections. Il a été rapporté dans la littérature des cas d’association : déficit en
G6PD-fièvre typhoïde [66-67], et déficit en G6PD-hépatites infectieuses [64-65-99].
Dans notre étude, nous avons noté 10 cas (soit 33,33%) de survenue de crise
d’hémolyse par ingestion de fève survenant sur un tableau d’infection, mais il nous
est impossible de faire la part des deux éléments.
Seulement deux cas (soit 6,66%) d’hémolyse est survenue à la suite d’une infection
sans association avec un autre facteur.
Il s’agissait surtout d’infections respiratoires et pulmonaires rejoignant ainsi ce
qu’on a rapporté dans la littérature.
76
1.5.5. L’acido- cétose diabétique [58-59]
Dans
la
littérature
médicale,
l’acidocétose
diabétique
a
été
considérée comme facteur capable de déclencher une crise d’hémolyse chez les
1.5.6. L’hypoxie et le stress [21]
Ce sont des facteurs susceptibles également de provoquer une
hémolyse chez les carencés par un mécanisme oxydant entraînant la formation de
peroxydes d’hydrogènes dans le globule rouge.
1.5.7. Autres facteurs
•
Les
teintures
thérapeutiques
au
henné
utilisées
traditionnelles
sont
en
une
cosmétiques
cause
non
ou
comme
exceptionnelle
d’accidents hémolytiques [60]. L’analyse chimique de ce produit a montré
qu’il contient un ingrédient appelé « Lawsone » (2 hydroxy- 1,4
naphtoquinone) qui est un métabolite du naphtalène, agent oxydant déjà
connu [28-61].
•
Les boules de naphtalène imprégnant les vêtements.
•
Des colorants alimentaires artificiels, dérivés de l’aniline parfois utilisée
dans certains pays sont aussi capables de provoquer des crises
hémolytiques.
•
Plus rarement, il s’agit d’intoxications aigues :
+ Intoxications accidentelles par :
◊ Eau de Javel
◊ Sulfate de cuivre
◊ Chlorate de soude
77
+ Ingestion ou exposition à des insecticides.
+Ingestion ou exposition à des produits chimiques comme le Nitrobenzène
utilisé lors de la fabrication des colorants à l’aniline, comme solvant dans la
fabrication des esters ou acétates de cellulose, pour donner une odeur d’amande à
des savons, ou encore dans l’industrie du caoutchouc. Un cas typique a été rapporté
en Inde.
Signalons des causes plus exceptionnelles comme :
+ La pose de prothèses cardiaques valvulaires en circulation extra- corporelle.
+ Certaines plantes médicinales comme « L’Acalypha Inica », ou « la coptis
sinesis »
+ Les poppers à base de Nitrite d’amyle.
2. Discussion sur le plan clinique
2.1. Antécédents
- Dans les dossiers étudiés, 7 cas (23,33%)
présentaient des
antécédents personnels d'hémolyse aigue, et 20 cas (66,66%) qui ont déjà développé
un ictère cutanéo- muqueux.
- Pour les antécédents familiaux, 2 cas (6,66%) d'atteinte familiale ont
été retrouvés sous forme d'hémolyse et 4 cas (13,33%) sous forme d'ictère cutanéomuqueux.
- Nous avons noté aussi 12 cas
(40%) de consanguinité chez les
parents, chez 26,66% elle est du 1er degré, 10% du 3ème degré et 3,33% du 2ème
degré.
- Dans la littérature, il a été rapporté
le cas de deux jumeaux
asymptomatiques pour le déficit en G6PD et qui ont présenté une crise d'hémolyse
78
aigue à la suite d'une acido- cétose diabétique inaugurale. Après avoir éliminé
d'autres causes telles l'infection et la prise de médicaments, la correction de
l'hyperglycémie a été retenue comme facteur de déclenchement de la crise. (58)
- Nous citons également le cas d'atteinte familiale chez une famille
italienne. Il s'agit d'un enfant de 5 ans qui a présenté une anémie hémolytique après
ingestion de fèves. La recherche du déficit dans la famille a retrouvé une atteinte
chez son frère. (71)
L'étude cinétique de l'enzyme chez la mère montre la présence de deux
variantes enzymatiques ainsi qu'un trait drépanocytaire à l'électrophorèse de
l'hémoglobine
2.2. Manifestations cliniques du déficit en G6PD
Dans la littérature, les manifestations cliniques du déficit en G6PD
diffèrent selon les variantes
enzymatiques, ainsi l’anémie peut être épisodique
secondaire à un facteur déclenchant ou chronique tout au long de la vie.
2.2.1. Anémie hémolytique aigue
La plupart des variantes de la G6PD ne s’accompagnent
d’une
hyperhémolyse qu’en cas d’exposition à certains agents toxiques ; en dehors de ces
épisodes, on ne note ni anémie, ni modification morphologique érythrocytaire.
Les crises d’hémolyse aigue de type B- (ou déficit de type blanc ou
méditerranéen) [27]
C’est la manifestation de loin la plus fréquente dans le bassin
méditerranéen. Elle est caractérisée par sa sévérité plus grande que lors des crises
A- ; le déficit B- est toujours plus accentué
(activité enzymatique <à 5% le plus
souvent)que le déficit de type noir (activité enzymatique entre 5 et 15 %.
Les crises sont presque toujours déclenchées par l’absorption de fève,
par des infections microbiennes ou des médicaments. Elles apparaissent et évoluent
79
de façon stéréotypée : il s’agit le plus souvent d’ un garçon qui, 24 à 72 heures
après absorption de la substance déclenchante, présente
sévère : fièvre, céphalées, douleurs abdominales
apparaît une pâleur,
troubles
parfois
et lombaires,en même
temps
un ictère plus ou moins intense
des
et une hémoglobinurie,
élément caractéristique qui permet d’affirmer la crise d’hémolyse intra vasculaire,
elle apparaît de façon constante quand l’hémolyse est importante, elle est toujours
brève et n’est parfois retrouvée qu’à l’interrogatoire. Quand elle est constatée par
le médecin, l’hémoglobinurie constitue un élément sémiologique essentiel ; son
identification
coloration
est facile
par le simple examen des urines qui présentent une
porto ou rouge cerise avec une translucidité caractéristique, bien
différente de l’aspect opaque des urines hématurique.
La crise d’hémolyse est toujours de durée très brève, la guérison se fait très
rapidement
en trois à six
jours, l’ictère disparaît et les urines reprennent leur
coloration normale .Malgré la sévérité des symptômes, l’évolution vers la mort est
rarissime du moins quand le patient peut recevoir dans les délais requis les soins
nécessaires.
Les crises d’hémolyse de type A- (type noir)
C’est le type d’hémolyse observé chez les noirs, recevant certains antipaludéens
de synthèse, la crise hémolytique se type A- ressemble par ses signes à la crise de
type B-, mais sur un mode généralement moins sévère ; les sujets de type A- sont
généralement insensibles à l’action de fèves ; l’évolution est identique à celle de
type B-.
Les anémies hémolytiques
aigues peuvent
être
séparées en plusieurs
catégories selon les facteurs déclenchants :
2.2.1.1. Le favisme : [47-62]
Il réalise trois tableaux cliniques de gravité variable :
a. La forme ictéro-hémoglobinurique
80
Accident aigu de déclenchement précoce, se produisant dans les 24 à 48
heures après ingestion de fève, le tableau clinique associe des douleurs
abdominales, une pâleur et un ictère cutanéo-muqueux, suivi d’urines foncées, une
fièvre modérée est fréquente de même que la présence de céphalées. L’examen
clinique peut retrouver une splénomégalie au 2°ou 3° jour.
Concernant l’évolution, dans la littérature, la résolution de la symptomatologie est
spontanée et se fait au bout d’une semaine.
b. La forme hémolytique suraiguë
Le tableau s’installe de quelques minutes à quelques heures après
l’ingestion
de fève. Les
troubles digestifs sont plus sévères, et aux douleurs
abdominales s’associent des vomissements intenses et une diarrhée. En outre, il
peut exister des signes généraux alarmants : hyperthermie à 39°- 40°C, tachycardie,
polypnée superficielle. L’atteinte rénale
est fréquente dans cette forme, se
traduisant par une oligurie, voire une anurie ; le décès peut survenir en quelques
jours si l’anémie n’est pas corrigée.
c. Les formes mineures
Ce sont les plus fréquentes, elles passent souvent inaperçues, se
traduisant par des états migraineux sans hémoglobinurie ; la biologie révèle une
anémie discrète avec réticulocytose modérée, une hyper bilirubinémie indirecte,
mais pas de présence de corps de Heinz.
2.2.1.2. Hémolyses d’origine médicamenteuse
Un certain nombre de médicaments est susceptible de déclencher
des crises d’hémolyse chez les déficients en G6PD.
(Voir : facteurs déclenchants dans le chapitre de diagnostic clinique du déficit)
2.2.1.3. Hémolyses d’origine infectieuse
De nombreuses publications relatent des cas de déclenchement des
crises d’hémolyse aigue au cours d’infections diverses chez les déficients en G6PD.
81
Plusieurs agents infectieux ont été impliqués tels que : Escherichia coli,
streptocoque B hémolytique, klebsiella-pneumoniae, virus de la grippe A [52-63].
L’hémolyse est particulièrement importante en cas d’hépatites virales A et E
[64-65] .L’hyper destruction érythrocytaire impose une surcharge en bilirubine à un
foie déjà lésé,entraînant
une augmentation exagérée de la bilirubinémie ; par
ailleurs, les salmonellas typhi sont des agents susceptibles de déclencher une crise
d’hémolyse [66-67] : une étude portant sur 79 enfants atteints de fièvre typhoïde
dont 45 garçons et 34 filles : 9 des 45 garçons (soit 20% ) ont un déficit en G6PD,
dont 3 ont présenté une crise hémolytique intra vasculaire et qui ont un déficit
permanent,par contre, les 6 autres ont présenté une baisse de l’activité en G6PD de
quelques semaines avec une réticulopénie (action centrale du salmonella typhi sur
l’érythropoïèse ) et qui ont normalisé par le suite leur taux de G6PD et leur taux de
réticulocytes.
Au total, la fièvre typhoïde peut
entraîner une crise d’hémolyse aussi bien
chez l’enzymopénique que chez le sujet normal, toutefois, chez ce dernier la baisse
est transitoire comme le démontre la normalisation ultérieure de la G6PD. Les
hémolyses d’origine infectieuses sont en général minimes, cependant des épisodes
d’insuffisance rénale aigue, secondaires à une hémolyse intra vasculaire massive ont
été rapportés chez certains déficients en G6PD [65].
2.2.1.4. Hémolyses par acidocétose diabétique
Elle pourrait être provoquée par des modifications du PH sanguin, de la
glycémie et du taux d’acide pyruvique [68].
2.2.2. Hémolyse chronique ou anémie hémolytique
congénitale non
sphérocytaire [69-70]
Des variantes de la G6PD responsables d’hyper hémolyse chronique ont
été identifiées chez les Noirs Américains et chez des Caucasiens. Quoiqu’entrainant
habituellement une hémolyse intermittente, la G6PD méditerranéenne puisse parfois
82
s’accompagner d’une anémie hémolytique chronique. Classiquement, l’hémolyse
apparaît en l’absence de facteur déclenchant connu, bien que l’exposition à certains
médicaments ayant un potentiel oxydant puisse majorer une hémolyse préexistante.
L’anémie
et
l’hyperbilirubinémie
l’ictère
sont
souvent
reconnus
peut parfois nécessiter
chez
le
nourrisson,
une exsanguino-transfusion. La
prédominance de l’ictère les premiers jours de la vie peut s’expliquer en partie par
la capacité limitée du foie du nouveau-né à détoxifier les substances oxydantes.
Après la première enfance, les symptômes de l’hémolyse sont minimes et
inconstants, la pâleur est rare, l’ictère conjonctival n’est noté que de façon
intermittente, et la rate est rarement augmentée de volume.
L’évolution peut être compliquée de crises érythroblastopéniques. L’arrêt
temporaire de l’érythropoïèse, habituellement associée à une maladie fébrile,
s’accompagne
d’une
chute
brutale de la concentration en hémoglobine ; c’est
souvent à l’occasion de l’une de ces crises que sera effectué le premier examen
hématologique ; une accentuation de l’anémie s’observe également lors de
l’exposition à des médicaments et aux fèves.
L’anémie hémolytique chronique non sphérocytaire n’a été retrouvée chez aucun de
nos malades.
2.2.3. Ictère néonatal par déficit en G6PD [68-71]
Selon les auteurs, l’association déficit en G6PD-ictère néo-natal
est fréquente cependant, dans notre étude cette association n’a été retrouvée chez
aucun cas.
Certaines
variantes
de
la
G6PD
responsables
d’une
anémie
hémolytique aigue acquise chez l’enfants et l’adulte sont fréquemment associées à
une hyper bilirubinémie
néo-natale, l’augmentation de la fréquence de cette
dernière chez les nouveaux-nés atteints de déficit en G6PD a été rapportée dans
83
plusieurs pays comme : la Grèce, l’Italie, la Thaïlande, la chine… [44-72-73] ; dans
ces régions, la G6PD méditerranéenne est la variante prédominante.
De même, le risque
d’hyper bilirubinémie
est moins élevé chez les
nouveaux-nés Noires Américains porteurs de la variante
A- que chez les noirs
africains porteurs de la même variante.
L’ictère néo-natal chez les déficients en G6PD apparaît le 2° ou le 3° jour de
vie, un peu plus tard que l’ictère par incompatibilité des groupes sanguins, mais à la
même
date
que
l’ictère
par
immaturité
hépatique ;il
faut
souligner
que
l’hépatosplénomégalie y est inhabituelle.
L’évolution spontanée se fait vers la régression en quelques jours, les signes
persistent rarement après la deuxième semaine. Exceptionnellement, cet ictère peut
être la première manifestation d’une anémie hémolytique chronique, dans ce cas, les
signes d’anémie hémolytique persistent après l’épisode initial
[52].
Dans notre étude, les manifestations cliniques présentées par nos patients
rejoignent ce qui est décrit dans la forme ictéro-hémoglobinurique du favisme :
•
La pâleur cutanéo-muqueuse
a été retrouvée chez 25 cas soit
83,33% du total, cette symptomatologie constitue le principal
motif de consultation chez nos patients particulièrement à la suite
de l'absorption des fèves.
•
L’ictère cutanéo-muqueux a été présent chez 21cas de nos
malades soit 70%, %, c'est un symptôme qui existait également
dans l'atteinte familiale.
•
La pâleur et l'ictère sont souvent suivis de l'apparition des urines
foncées, tous les enfants ont présenté cette symptomatologie
•
Il faut noter que les troubles digestifs sont décrits dans la forme
ictéro- hémoglobinurique, ce qui est compatible avec nos
84
résultats,
15
garçons
ont
présenté
une
symptomatologie
digestive, environ 50% du total.
La fièvre est également fréquente dans cette forme, elle a été
•
retrouvée chez 13cas (43,33%).
D'autres signes tels les céphalées, décrits aussi dans cette forme
•
ont été retrouvés chez 7 cas (23,33%) parmi nos malades.
•
Neufs cas (30%) ont présenté une asthénie avec anorexie.
•
Un seul cas (3,33%) a présenté des troubles de la conscience (le
taux d'Hb était à 4,1 g/dl).
•
Quatre enfants ont présenté une toux (13, 33%).
•
La splénomégalie n'a été retrouvée chez aucun cas.
Concernant le délai d'apparition de la symptomatologie, 28 cas ont présenté la
crise hémolytique aigue après 1 à 4 jours, ce qui rejoint ce qui est décrit dans la
littérature (28, 29). Seulement 2 cas l'ont présenté plus tard.
Et
concernant
l’évolution,
dans
la
littérature,
le
rétablissement
est
fréquemment spontané, en rapport essentiellement avec les types du déficit qui sont
variés
d’un
pays
à
l’autre
(31).
Dans
notre
étude,
la
résolution
de
la
symptomatologie n’a été faite qu’après des transfusions sanguines.
2.3. Diagnostic différentiel clinique d’une anémie hémolytique [78-79].
2.3.1. Anamnèse : c’est une étape essentielle du diagnostic.
& Antécédents familiaux : d’anémie, d’ictère et notamment d’ictère
néo-natal.
& Histoire de la maladie
2.3.2. Examen clinique :
- la pâleur cutanéo-muqueuse
- l’ictère conjonctival et cutané
85
-la polypnée, la tachycardie et le souffle cardiaque sont en faveur
d’une anémie profonde récente.
- l’hémoglobinurie
- l’hépatosplénomégalie : la splénomégalie est modérément dure.
2.3.3. Orientation diagnostique :
2.3.3.1. Diagnostic différentiel d’une anémie hémolytique aigue
& Origine infectieuse : contexte clinique, hémoculture, goutte épaisse.
& Anémie hémolytique auto- immune : Négativité du test de coombs direct.
& Hémolyse médicamenteuse immunoallergique suspectée sur la prise de
médicaments suspects :
β –Lactamines, Anticonvulsivants (Hydantoine chlorpromazine),
§
Anti-inflammatoires et antalgiques ;
→ Mécanisme de type haptène / cellule.
Mécanisme de type complexe immun.
§
& une microangiopathie thrombotique : Négativité à la recherche des
schizocytes.
& une hémoglobinopathie à hémoglobine instable.
2.3.3.2. Diagnostic différentiel d’une anémie hémolytique chronique
& Anémie hémolytique auto- immune chronique : Négativité du test de
coombs direct.
& Hémoglobinopathie : Antécédents personnels ou familiaux de poussées
d’ictère ou de splénomégalie ou de splénectomie :
•
Drépanocytose
- sujet noir ou métis.
86
- premiers signes entre 6 mois et 18 mois.
- Anémie chronique régénérative.
- Crises douloureuses, articulaires ou abdominales déclenchées par l’effort, la
déshydratation, l’hypoxie et l’infection.
- Infections sévères : Pneumonie, Ostéite, sépticémie…
- Séquestration splénique : douleurs abdominales avec augmentation brutale
du volume de la rate et état de choc.
•
Thalassémie
- Contexte familial : notion de mort dans l’enfance ou l’adolescence.
- Ictère récidivant léger à modéré.
- Retard de croissance, anomalies squelettiques, déformations du crâne.
& microangiopathie thrombotique.
& Sphérocytose héréditaire
2.3.3.3. Diagnostic différentiel d’un ictère néonatal [79-80]
L’ictère néonatal répond à de multiples étiologies, sa fréquence est
élevée surtout chez le prématuré. Sa reconnaissance, son évaluation et sa prise en
charge
thérapeutique
sont
nécessaires
pour
éviter
les
conséquences
de
l’encéphalopathie bilirubinémique.
§
Infection materno- foetale : contexte infectieux.
§
Ictère à bilirubine libre :
Ø Incompatibilités fœto- maternelles : dans le système ABO, Rhésus et
sous groupes.
Ø Hypothyroïdie.
Ø Maladie de crigler – Najjar.
87
§
Ictère à bilirubine mixte ou conjuguée ou ictères cholestatiques :
Ø Atrésie des voies biliaires extra- hépatiques : décoloration complète
des selles avec hépatomégalie importante et ferme. Elle nécessite
une porto- entérostomie appelée intervention de « Kasai » dans les
45 premiers jours de vie.
Ø Paucité des voies biliaires intra- hépatiques : il existe une forme non
syndromique et une forme syndromique ou syndrome d’Alagille.
Ø Hépatites néonatales
Dans notre étude, nous n’avons pas trouvé de problèmes de diagnostic
différentiel vu le contexte très évocateur : triade classique d’anémie
hémolytique apparaissant 24 à 48 heures après l’ingestion de fèves.
2.4. Formes associées
Quelques cas de déficit en G6PD associés à d’autres pathologies ont été
décrits dans la littérature :
2.4.1. Association drépanocytose- déficit en G6PD [85]
Ce sont deux anomalies génétiques du globule rouge, responsables
d’anémie hémolytique. Leur association chez le même patient mérite d’être
reconnue afin de mieux adapter la prise en charge.
En 2000, une étude a été effectuée au Sénégal sur ces deux
pathologies, son objectif était de déterminer la prévalence du déficit en G6PD et de
rechercher une influence éventuelle sur le profil évolutif de la drépanocytose. C’est
une étude prospective menée sur 319 patients porteurs de HbS et 318 sujets
normaux appariés selon l’âge et le sexe. Elle a ensuite comparé le profil évolutif
chez les drépanocytaires SS déficients en G6PD et non déficients. (86)
88
Les résultats ont trouvé que le déficit est significativement plus élevé chez les
drépanocytaires avec un pourcentage de 21,6% que chez les témoins (12,3%) mais
aucune différence statistiquement significative n’a été retrouvée entre les deux
groupes concernant le nombre de crises vaso- occlusives, le nombre de
transfusions, le nombre d’épisodes infectieux, de complications chroniques, le
retentissement sur l’activité du patient et enfin l’index de sévérité globale. (86)
Des résultats similaires ont été également retrouvés au Ghana, au Kenya, en
Arabie Saoudite et en Turquie. (87, 88, 89)
« Piomelli »
a
retrouvé
dans
sa
série
que
la
prévalence
du
déficit en G6PD était identique chez les drépanocytaires SS et les sujets normaux à
la naissance, et que la plus grande fréquence des déficients se retrouvait surtout
après la naissance due probablement aux interactions survenant sous l’influence de
facteurs environnementaux. (61)
La prévalence du déficit en fonction du phénotype a retrouvé une plus grande
fréquence respectivement chez les sujets SS, AS et enfin SC. [86]
La comparaison du profil évolutif des drépanocytaires SS déficients ou non a
permis de retrouver une absence d’influence de l’enzymopathie sur la sévérité de la
maladie chez les patients testés. Beaucoup d’auteurs se sont intéressés à cet aspect
du problème, « Znaidi » a rapporté un cas d’hémolyse survenant chez un enfant
tunisien de 7 ans, un drépanocytaire hétérozygote AS chez qui on a découvert un
déficit en G6PD associé. [90]
« Piomelli »
avance
que
ces
deux
anomalies
semblent
s’atténuer
mutuellement : la drépanocytose rendant le déficit enzymatique moins apparent à
tel point que le génotype déficient semble être masqué. [61]
89
L’association drépanocytose- déficit en G6PD comporte des risques potentiels
évidents. En effet, la plupart des médicaments utilisés par les sujets drépanocytaires
sont oxydants et donc susceptibles d’entraîner une hémolyse chez les déficients.
Il s’avère donc utile de dépister le déficit en G6PD chez les drépanocytaires
afin d’en déduire des mesures préventives et thérapeutiques.
Dans notre étude, nous ne notons aucun cas d’association de déficit en G6PD
et de drépanocytose vu que l’électrophorèse de l’hémoglobine est revenu normal
pour certains cas et n’a pas été réalisé pour d’autres.
2.4.2. Association thalassémie- déficit en G6PD [91]
Une étude préliminaire portant sur ces deux anomalies a été
effectuée chez la population du sud- est asiatique.
De 1977 à 1994, 11.940 patients ont été examinés, 87% d’entre eux étaient
des chinois et 12% d’autres asiatiques du sud-est, la fréquence de l’α - thalassémie
était de 6,9%, la β thalassémie 4,4%.
242 hommes et 256 femmes ont été examinés par le dosage enzymatique de
la G6PD, les résultats ont montré la présence du déficit chez 20 hommes (soit 8%) et
23 femmes (soit 9%) de 25 familles.
Le déficit en G6PD a coexisté avec la thalassémie chez 8 familles.
De même, on n’a noté aucun cas d’association de déficit en G6PD et de
thalassémie.
2.4.3. Association Xeroderma- pigmentosum- déficit en G6PD [92]
Cette association a été décrite chez un enfant de 2 ans né en Arabie
Saoudite, de parents consanguins et ayant dans ses antécédents familiaux un cousin
décédé à l’âge de 18 ans d’un carcinome de la langue.
90
L’enfant présentait des éphélides (tâches de rousseur) au niveau du visage
ainsi
qu’une
xérose
cutanée,
manifestations
précoces
d’un
Xeroderma
pigmentosum.
Les études génétiques ont montré que ses fibroblastes ont une capacité de
réparation d’ADN de 14% seulement après exposition aux irradiations U.V.
Ø Le dosage enzymatique de la G6PD a montré une activité très basse
par rapport à la normale ; selon les auteurs, cette association serait
susceptible de majorer la sensibilité cellulaire aux irradiations X.
3. Discussion sur le plan biologique
3.1. Diagnostic positif du déficit en G6PD
Le
diagnostic
de
déficit
en
G6PD
peut
se
poser
en
diverses
circonstances, selon qu’il s’agit d’une forme à manifestations aigues épisodiques ou
au contraire, d’une affection chronique ; l’origine ethnique du patient, le plus
souvent de sexe masculin, sera un élément d’orientation important, une origine
méditerranéenne,africaine ou asiatique orientera vers ce type de déficit, mais il faut
néanmoins garder à l’esprit que des déficits ont été décrits dans pratiquement
toutes les populations du monde.
Le diagnostic du déficit en G6PD se base sur des éléments d’orientation et des
éléments de certitude.
3.1.1. Les examens d’orientation
3.1.1.1. L’hémogramme
- Dans notre étude, les valeurs de l'hémoglobine variaient entre 2,3
et 9,4 g/dl avec une moyenne de 5,85 g/dl témoignant d'une anémie aigue.
91
-
Le caractère normocytaire de l'anémie par déficit en G6PD a été retrouvé
chez 22 cas avec une moyenne de 91,45
une
macrocytose
(100 ;
111 ;
μ3 ;
111,9 ;
six seulement ont présenté
114,8 ;
109,3 et
123 μ 3 )
probablement due à une fausse macrocytose vu le caractère régénératif
associé (taux de réticulocytes: 180.103, 184.103, 128,62.103 , 76.103 ,
276,06.103 ,246.103 /mm3)
-
Le caractère normochrome a été noté chez 20 cas avec une moyenne de
30,45%. Chez 5 cas seulement, l'anémie est hypochrome avec une moyenne
de 27,6%; cette hypochromie serait en rapport avec une carence martiale
associée au déficit en G6PD.
- Le taux de réticulocytes a été déterminé chez 23 cas et témoignait d'une
anémie régénérative.
Ces résultats sont compatibles avec ceux décrits dans la littérature, on parle
de déglobulisation sévère avec un chiffre de GR qui peut s’abaisser au dessous de
1000
000/mm3.
Il
s’agit
évidemment
d'une
anémie
sévère
normochrome
normocytaire avec une forte réticulocytose pouvant dépasser 40% des hématies
circulantes. (74 ; 102)
3.1.1.2. Dosage de bilirubine
Dans notre étude, 12 cas seulement ont bénéficié du dosage de la
bilirubinémie, 8 d'entre eux ont présenté une hyper bilirubinémie témoignant du
caractère hémolytique biologique de l'anémie, ce qui est semblable à la littérature;
les taux variaient entre 8 – 90 mg/l de bilirubine totale, 2 – 81 mg/l de bilirubine
directe et 5,46 – 68 mg/l de bilirubine indirecte, les autres cas avaient une valeur
normale de la bilirubine.
92
Dans la littérature, l’anémie hémolytique par déficit en G6PD s’accompagne
d’une augmentation de la bilirubinémie pouvant atteindre dans certains cas
700umol /l [60].
3.1.1.3. Recherche des corps de Heinz [52]
La mise en évidence de corps de Heinz (fig. 17) dans les GR peut être
utile ; mais n’est pas spécifique puisqu’elle révèle aussi bien d’autres anomalies
enzymatiques ou encore la présence d’une hémoglobine instable, les corps de Heinz
sont visibles rapidement après l’administration des agents inducteurs, ils précèdent
l’hémolyse ou n’existent qu’à son début, parfois une sphérocytose et des
fragmentations cellulaires peuvent être observées si l’hémolyse est sévère.
Avec la coloration de nouveau Bleu de Méthylène, le corps de Heinz
devient foncé et se distingue facilement.
Fig. 17 : Les corps de Heinz
93
3.1.2. Les examens de certitude
Plusieurs méthodes utilisées pour affirmer le diagnostic du déficit en
G6PD sont décrites dans la littérature [52.74.75]
3.1.2.1 Tests de réduction de la méthémoglobine [76]
Ils s’appuient sur la propriété du NADPH
de réduire la
méthémoglobine, les GR enzymopéniques ne possèdent pas cette propriété ; ces
tests comportent deux épreuves : test de Brewer-test de Sansone.
3.1.2.2. Tests de réduction des colorants
Ils reposent sur la propriété que possède le NADPH de réduire un
certain nombre de colorants ; le principe commun de ces méthodes est de faire
incuber l’hémolysat à étudier avec du glucose 6 phosphate et un colorant dont la
réduction se manifeste par une décoloration ou un changement de coloration, leur
réalisation étant aisée, ils permettent de mener des études à grand échelle. Parmi
ces tests nous citons :
• Méthode de Motulsky : utilise comme colorant le bleu crésyl
brillant ; la
présence d’un déficit entraîne un retard à la décoloration.
• Méthode de Fairbanks-Beutler : utilise un sel de tétrazolium dont la réduction
s’accompagne d’un virage au bleu.
3.1.2.3. Tests de stabilité du glutathion réduit ou test de Beutler
Se base sur la disparition du glutathion réduit au cours de
l’incubation des érythrocytes pendant 4 heures à 37°C en présence d’oxygène, de
glucose et d’acétyl phényl hydrazine.
3.1.2.4. Le fluorescent spot test ou spot test de Beutler
Méthode fiable et spécifique pour les campagnes de dépistage,
cette technique repose sur le fait que le NADPH est fluorescent à la lumière UV alors
que le NADP ne l’est pas ; l’échantillon de sang est additionné d’un mélange de
saponine (pour lyser les GR), de G6P, de
94
NADP et de tampon ; après 5 à
10
minutes, ce mélange est déposé en spots sur un papier filtre, puis mis à sécher et
enfin, examiné à la lumière UV.
3.1.2.5. Dosage enzymatique de la G6PD :
Reste cependant la meilleure méthode pour affirmer le diagnostic.
a. Prélèvement, son transport, sa conservation :
Bien que cela soit élémentaire, il faut toujours se rappeler que si
le malade a été transfusé en abondance dans un passé proche, c’est toujours
l’activité enzymatique des hématies des donneurs que l’on évaluera. Dans de
nombreux cas , et ceci est un handicap important, le diagnostic ne pourra de ce fait,
être
établi qu’à distance d’une crise hémolytique et en principe seulement deux
mois au minimum après la dernière transfusion à moins que le clinicien ait pensé à
faire un prélèvement avant de transfuser.
Le prélèvement est recueilli dans un tube contenant un anticoagulant, il est
alors immédiatement placé au froid (par exemple à l’aide d’un bécher contenant de
la glace) et transporté au laboratoire dans les meilleurs délais. Ces deux
précautions, froid et rapidité de transport, étant destinées respectivement à freiner
la glycolyse érythrocytaire et à lutter contre l’instabilité relative de l’enzyme.
En raison de cette fragilité de l’enzyme, l’activité doit être mesurée dans les
meilleurs délais et normalement dans les heures qui suivent le prélèvement. Si cette
façon de faire toujours décrite dans la littérature, doit constituer l’attitude normale
du biologiste, l’expérience montre qu’il est encore possible de déterminer une
activité G6PD à la recherche d’un déficit sur un prélèvement vieux de 24 ou même
36 heures à condition de conserver le prélèvement sous forme de sang total recueilli
sur héparine à + 4°C, la perte d’activité G6PD est négligeable pendant 24 heures.
Cette possibilité, parfois intéressante (week-end, transport long) n’est pas
transposable à la conservation d’un hémolysat.
95
b. Technique de dosage de la G6PD :
•
Principe : [77]
Sous l’action du glucose -6- phosphate déshydrogénase, le glucose
6
phosphate est oxydé en phosphogluconate en présence de NADP+ (nicotinamide
adénine- dinucléotide phosphate), celui-ci est réduit en NADPH, H+.
La production du NADPH, H+ est proportionnelle à l’activité de l’enzyme.
On réalise une mesure cinétique à 340 nm pendant 3 minutes. L’activité
enzymatique est ensuite exprimée en mU/10( 9) GR.
Pour la détermination de l’activité de la G6PD, il est nécessaire de suivre les
démarches suivantes :
1ère étape : Lavage des globules rouges (GR)
- Laver à trois reprises 0,2 ml de sang avec 2 ml de solution physiologique.
2ème étape : Lyse des GR
Remettre le culot globulaire en suspension dans 0,5 ml de solution
digitonique, centrifuger pour récupérer le surnageant.
3ème étape : dosage
Le surnageant d’hémolysat est incubé en présence du NADP+ pendant 5 mn
au bain – marie à 25°C, puis le G6P est ajouté.
- On procède par la suite à la lecture de la densité optique à exactement T0
mn, T1 mn T2 mn et T3 mn. (DO0, DO1, DO2, DO3).
- on calcule la moyenne ( m ) des élévations de la densité optique par minute :
96
DO3 - DO2
DO2 - DO1
m ∆ DO
DO1 - DO0
Cette valeur est utilisée pour le calcul de l’activité enzymatique.
4ème étape : Calcul de l’activité enzymatique
•
1ère méthode
Activité enzymatique :
m∆D0x30476 x109
GR
ml
(30476 : Coefficient utilisé pour une longueur d’onde de 340 nm).
La valeur normale : 131 ± 13 mU/109 GR
•
2ème méthode
Activité en UI/g Hb :
ΔD0x30476
Hb(eng/l)
La valeur normale : 3,5 à 5,5 U/g Hb
Dans notre étude, la confirmation du déficit a été basée sur le dosage de
l’activité enzymatique de la G6PD et qui a révélé une activité faible chez tous les cas
étudiés variant entre 0,28 et 3,3 UI/g Hb. Cependant on n’a pas pu évaluer les
résultats du dosage de la G6PD après la période d’hémolyse, vu qu’on n’a disposé
d’aucun suivi de nos malades.
Ce dosage est devenu obligatoire dans certains pays telle la France permettant
un dépistage néonatal du déficit en G6PD.
97
A Paris, au centre hospitalier Delafontaine, le dépistage se fait sur sang de
cordon. Les résultats ont montré que la fréquence génique du déficit est de 6% chez
les nouveaux- nés de sexe masculin et de 1% chez ceux de sexe féminin. (106)
Dans la ville de Marseille, et depuis 1986, le même dépistage est organisé
dans les maternités publiques. Son objectif est de déterminer la prévalence du
déficit en G6PD et calculer le risque relatif de survenue d'un ictère néonatal en cas
de déficit. Un échantillon de 7779 nouveaux- nés ayant bénéficié du dépistage a été
étudié rétrospectivement. La survenue d'un ictère néonatal a été étudiée sur un
groupe de 85 enfants déficitaires apparié à un groupe de 85 enfants non
déficitaires.(93)
La fréquence du déficit en G6PD était de 2,1% et le risque relatif de survenue
d'un ictère pathologique était de 2,6% dans la population déficitaire. (93)
Au Cambodge, une même étude a été faite sur 151 enfants dont 82 garçons et
69 filles, âgés de 8 à 69 mois. Le dosage de la G6PD a révélé un déficit en cette
enzyme chez 14 cas (13,4 garçons et 4,3 filles) soit 9,27% du total (8,87% des
garçons et 2,84% des filles). Le déficit était complet pour 7,3 des enfants et partiel
dans 2 des cas. [107]
3.1.3. L’électrophorèse de l’hémoglobine
Elle ne constitue pas un élément de diagnostic du déficit en G6PD ,
mais elle nous permet d’éliminer une hémoglobinopathie qui représente une autre
cause d’hémolyse.
Dans la littérature, des cas d’association de déficit en G6PD et
d’hémoglobinopathies notamment de drépanocytose sont décrits.
(Voir : formes associées).
Dans notre étude, l’électrophorèse de l’hémoglobine réalisée chez 13
malades est revenue normale.
98
3.1.4.
Test
de
biologie
moléculaire
par
l’étude
de
l’ADN
Il décèle la ou les mutations génétiques sur l’ADN, montre le génotype
de l’individu et permet la connaissance de la variante en cause. Il a un intérêt
diagnostique pour les variants de la classe IV du déficit, c’est un examen permettant
le dépistage néonatal du déficit.
Ce test est très coûteux, rarement pratiqué, réservé seulement à des
laboratoires spécialisés, et ne peut être automatisé pour le moment.
3.2. Diagnostic différentiel du déficit en G6PD
3.2.1. Les autres enzymopathies :
Les enzymopathies considérées comme responsables d’anémies
hémolytiques sont nombreuses.
La plupart des enzymes touchés font partie de la voie de la glycolyse, mais
d’autres voies métaboliques, lorsqu’elles sont atteintes par un déficit, peuvent
également être à l’origine d’anémies hémolytiques.
99
Déficit enzymatique
Transmission
Anomalies
Autres anomalies
hématologiques
associés
-
- Glutathion
Autosomique
Anémie hémolytique
synthétase
récessive
modérée
- Glutathion
Autosomique
réductase
dominante
modérée
- Glutathion
-
peroxydase
- Hexokinase
-
-
modérée
Autosomique
-
récessive
modérée
- Glucose
Autosomique
phosphate
récessive
modérée
- Phosphofructo-
Autosomique
kinase
complexe
polyglobulie
-Fructose
Autosomique
Retard mental
diphosphate
récessive
-
isomérase
Myopathie
aldolase
-Triose phosphate
Autosomique
Anomalies neuro-
isomérase
récessive
modérée à sévère
musculaires
-Phosphoglycérate
Transmission liée
Troubles
Kinase
à L’x
neurologiques et
retard mental
-Diphospho
Autosomique
glycérate mutase et
récessive
Polyglobulie
-
phosphatase
- Enolase
-
Non décrite
-
- Pyruvate Kinase
Autosomique
-
récessive
Tableau 17 : Autres enzymopathies érythrocytaires [78-79]
100
Dans ce chapitre nous abordons le déficit de certaines enzymes les plus
fréquentes.
3.2.1.1. La voie de la glycolyse érythrocytaire
Dans cette voie, le déficit enzymatique le plus fréquent est le déficit
en Pyruvate Kinase. Les autres déficits sont beaucoup plus rares.
Ø Le déficit en Pyruvate Kinase [59-82-83]
C’est la 2ème enzymopathie en terme de fréquence après le déficit en
G6PD, plus de 300 cas sont décrits, avec une répartition très ubiquitaire, ce déficit
existe principalement dans le bassin méditerranéen et l’Europe du nord.
La Pyruvate Kinase est un tétramère composé de 4 sous- unités de 50 à 60 kb,
avec 4 isoenzymes : la forme L hépatique, la forme M1 musculaire, la forme M2
plaquettaire et leucocytaire, la forme R érythrocytaire avec deux bandes R1 et R2 en
électrophorèse séparative.
Elle intervient dans la seconde étape de production de l’ATP au sein de la voie
glycolytique en transformant le phosphoénol pyruvate en pyruvate, son déficit induit
une diminution de l’ATP intra érythrocytaire avec accumulation du Glucose 2-3
diphosphate provoquant une baisse d’affinité pour l’hémoglobine.
Le déficit en Pyruvate Kinase est de transmission autosomique récessive, de
nombreux variants sont décrits en se basant sur certains critères : Réduction de
l’activité, diminution d’affinité pour le phosphoénol positif repose sur la mise en
évidence d’une anémie hémolytique chronique de degré variable, remontant à la très
petite enfance avec la notion d’ictère néo- natal sans incompatibilité fœtomaternelle. Ces hémolyses chroniques sont entrecoupées de poussées d’hémolyse
au décours d’épisodes infectieux.
101
Les examens biologiques révèlent une anémie normochrome normocytaire
régénérative,
aspect
parfois
crénelé
des
hématies
avec
absence
de
microsphérocytes, et absence des corps de Heinz qui constitue un élément
d’orientation.
Le signe confirmant ce déficit est l’activité très abaissée du pyruvate kinase
érythrocytaire qu’il faut savoir détecter en présence d’une forte réticulocytose.
Certains cas sont dus à une anomalie fonctionnelle de l’enzyme. L’activité du
Pyruvate Kinase (PK) mesurée in vitro peut être normale alors qu’elle fonctionne mal
dans la cellule. Dans ce cas, une étude fonctionnelle de l’enzyme permet de déceler
cette anomalie.
En
raison
de
l’hémolyse,
des
transfusions
sont
souvent
nécessaires.
Cependant, dans quelques cas, la splénectomie peut être efficace lorsqu’il existe
une splénomégalie avec hypersplénisme.
3.2.1.2. Déficits enzymatiques intéressant le système d’oxydoréduction du glutathion [84]
Ø Déficit en glutathion synthétase
Ce déficit est responsable de l’anémie hémolytique congénitale non
sphérocytaire avec absence isolée de glutathion réduit. Le chiffre des GR est
habituellement entre 3 et 4 millions. Il n’ y a pas de déformations globulaires. La
résistance osmotique est normale.
L’incubation des
hématies avec l’acétyl
phénylhydrazine fait apparaître de nombreux corps de Heinz. L’hémoglobine est
qualitativement normale. Il n’ y a pas de méthémoglobine.
L’élément biochimique essentiel est l’absence totale ou la diminution
considérable du taux du glutathion réduit (GSH) érythrocytaire.
Ø Déficit en glutathion réductase
102
Un tel déficit a été décrit dans diverses circonstances :
Au
cours
d’anémies
hémolytiques
congénitales
non
sphérocytaires,
d’hémolyses aigues médicamenteuses ou d’états héréditaires associant des troubles
neurologiques à des manifestations hématologiques isolées.
Le déficit est d’intensité variable, souvent de l’ordre de 50% du taux normal.
Certains cas de ce déficit ne sont pas de véritables enzymopénies congénitales : la
glutathion réductase a pour coenzyme le flavine – adénine – dinucléotide ; toute
carence en riboflavine entraîne une diminution apparente de l’activité enzymatique
réversible par le traitement à la riboflavine. Le taux de la glutathion réductase est
donc influencé par l’état nutritionnel du sujet et par d’éventuels troubles du
métabolisme des flavines – nucléotides.
Ø Déficit en glutathion peroxydase
La glutathion peroxydase est l’enzyme qui physiologiquement sert à la
détoxication des peroxydes. Son déficit a été décrit dans plusieurs circonstances :
•
Chez le nouveau- né où il est responsable d’une anémie
hémolytique néonatale avec sensibilité médicamenteuse, présence
de corps de Heinz, méthémoglobinémie, taux normal et stable du
glutathion réduit. L’hémolyse s’arrête spontanément au bout de
quelques semaines et l’état hématologique redevient normal vers
le 3ème mois. Le taux de la glutathion peroxydase est d’environ
50% de la normale lors de l’épisode hémolytique ; il reste diminué
mais moins sévèrement par la suite.
•
Au
cours
sphérocytaires
d’anémies
hémolytiques
d’importance
modérée,
congénitales
ainsi
d’hémolyses aigues médicamenteuses chez l’adulte.
103
qu’au
non
cours
•
Au cours des cirrhoses du foie où le déficit est certainement
acquis, mais de mécanisme inconnu.
4. Traitement et pronostic
Dans la plupart des cas, le déficit en G6PD ne pose pas de problème pour un
individu, à moins qu'il soit exposé aux agents oxydants qui peuvent endommager
ses globules rouges. Les sujets avec ce déficit peuvent tolérer un peu de ces
expositions, selon le défaut spécifique dans le gène.
La plupart des personnes atteintes n'ont pas besoin de traitement régulier,
l'anomalie génétique ne peut pas être traitée. Si une crise hémolytique se produit,
une personne a besoin habituellement de traitement à court terme, cependant, la
prise en charge des sujets enzymopéniques est essentiellement prophylactique.
4.1. Traitement curatif
Le traitement consiste d'abord à l'identification puis l'arrêt des facteurs
potentiellement hémolysants, une antibiothérapie est nécessaire s'il s'agit d'une
infection. Lors de déglobulisation sévère, les transfusions sanguines sont toujours
nécessaires. Rarement, la gravité de l'hémolyse peut induire un état de choc avec
insuffisance rénale nécessitant une prise en charge dans un secteur de réanimation
[21].
Chez les nouveaux-nés déficients présentant un ictère néo-natal, la
photothérapie par lumière artificielle reste le meilleur traitement. En cas d'ictère
hémolytique sévère, on a recourt à l'éxanguino-transfusion mais cette procédure est
très rare actuellement. [93,94]
L'administration de l'acide folique à une dose de 5 mg/j est réservée aux
formes chroniques et durant la période post-hémolytique pendant deux à trois
semaines.
104
Le traitement alternatif avec la vitamine E peut être utile pour diminuer
l'hémolyse [95].
Dans les pays où le paludisme est endémique, les patients présentant un
déficit en G6PD peuvent être traités par la primaquine à une dose de 0,6 mg/kg une
fois par semaine pendant huit semaines, il est préférable d'éviter l'association de ce
médicament avec un autre produit antipaludéen [96-97]
Dans notre étude, tous les enfants on bénéficié d’une transfusion de culots
globulaires. Huit cas nécessitaient la mise sous oxygénothérapie entre 1 à 3 l/min.
Une antibiothérapie à base d'une amoxiciline simple ou associée à l'acide
clavulinique était nécessaire dans les 12 cas d'infection ce qui rejoint la littérature.
4.2. Traitement préventif
Dans le cas particulier du déficit en G6PD, en dehors des formes
d'anémies hémolytiques chroniques relativement rares, le patient déficitaire n'est
pas malade. Il le deviendra en mangeant des fèves ou étant soigné par des
médicaments, ou encore en étant exposé à certains produits chimiques qui vont
entraîner chez lui une hémolyse aigue.
Contrairement aux modes de prévention difficiles à faire suivre dans certains
domaines de santé publique, la prévention du risque de maladie est facile à observer
pour les déficitaires en G6PD, à la différence des autres maladies génétiques comme
la myopathie et la phénylcétonurie.
La prévention passe obligatoirement par le dépistage de l'anomalie génétique.
Ce test devrait être pratiqué chez tous les nouveaux-nés, dans les populations à
risque, c'est un test spécifique, fiable et peu coûteux, et lorsque le déficit est
dépisté, la prévention des accidents est facile.
105
Pour les mères transmettrices, elles sauront qu'elles ne peuvent avoir ellesmêmes d'incident, mais qu'elles doivent faire doser à la naissance l'activité
enzymatique de tous leurs enfants en particulier les garçons, afin de rechercher un
déficit.
La prévention adéquate de cette anomalie génétique est surtout éviter de
prescrire des médicaments susceptibles de déclencher des crises hémolytiques, la
consommation de fèves sous toutes ses formes est également interdite.
Au total, en pratique médicale, il faut:
•
Rechercher un déficit en G6PD devant toute anémie hémolytique aigue.
•
Hospitaliser toute suspicion de crise hémolytique aigue, vu le risque de
choc et la fréquence de l'insuffisance rénale aigue.
•
Remettre une liste de produits hémolysants confirmés ou suspects, et
rappeler que l'association de produits non hémolysants à doses
thérapeutiques peut provoquer une hémolyse.
•
Etudier le pouvoir hémolysant éventuel de tout nouveau médicament,
avant d'affirmer qu'il peut être prescrit en toute sécurité à un déficient
en G6PD.
Dans notre étude, une liste de produits particulièrement dangereux
pour les déficients a été remise à leurs parents, afin d’éviter toute récidive.
4.3. Difficultés de prise en charge dans notre contexte
La plupart des patients sont vus dans un état d’hémolyse aigue qui
nécessite
une transfusion sanguine d’urgence, ce qui retarde le diagnostic de
certitude, prive d’une part les patients d’un traitement préventif et d’autre part les
exposent aux hémolyses aigues et aux transfusions répétées.
On note aussi l’absence de notion du dépistage.
106
4.4. Pronostic et complications [98]
Le rétablissement spontané des crises hémolytiques est le résultat
normal dans la plupart des cas de déficit en G6PD. Rarement, des complications ou
parfois le décès peuvent se produire à la suite d'un événement hémolytique grave.
Les enfants présentant une forme sévère du déficit peuvent avoir des
problèmes de croissance et auront besoin alors d'une surveillance à long terme.
Dans la forme méditerranéenne principalement, l'hémolyse ne cède pas même
après l'arrêt complet de l'agresseur en cause, les transfusions sanguines sont
toujours nécessaires mais peuvent être à l'origine de réactions allergiques, leur
répétition expose les patients à des infections et peuvent également entraîner une
hémochromatose.
Les principales complications du déficit en G6PD et des crises hémolytiques
qui surviennent sont le choc septique et l'insuffisance rénale aigue (IRA). Celle-ci est
due à une tubulo-néphrite aigue, sa fréquence est élevée, de l'ordre de 50% en Asie
et 35% en Afrique. Elle nécessite l'épuration extra rénale ou, à défaut, une diurèse
forcée au Furosémide.
Un travail a été fourni au Centre Hospitalier Universitaire de Lomé en France
dont le but était d'étudier les facteurs précipitants de l'hémolyse aigue et de
l'insuffisance rénale anurique post- hémolytique chez l'enfant déficient en G6PD.
Tous les enfants ayant eu une hémoglobinurie durant la période d'étude ont été
évalués de façon prospective [98].
Des 230 enfants admis, 32,1% ont eu une hémoglobinurie et un déficit
confirmé de l'activité de la G6PD. Chez 35,1% de ces derniers (21 garçons et 5 filles
âgés de 30 mois à 13 ans), est survenue une insuffisance rénale anurique.
L'hémolyse aigue est apparue au cours de l'infection non traitée chez 53,8%, du
107
traitement hospitalier chez 46,1% et en cas d'association de médicaments réputés
non hémolysants entre eux ou à d'autres chez 84,6% [98].
L'insuffisance rénale est survenue dans tous les cas sous traitement, a été
sévère
en
cas
d'infections
à
germes
multiples
(30,7%)
ou
d'associations
médicamenteuses (84,6%), réversible chez 80,7% des enfants et fatale chez 19,2%
[98].
L'infection à germes multiples et les associations médicamenteuses sont
apparues comme les facteurs majeurs précipitant cette insuffisance rénale posthémolytique chez le déficient en G6PD dont la fréquence très élevée en milieu
tropical fait suspecter une participation des infections endémiques locales.
Dans notre étude, l’évolution des malades a été bonne après transfusion en
dehors d un seul cas : Il s'agit de l'enfant Siffeddine A (observation n° 20), âgé de 15
mois, unique de sa famille, sans antécédents personnels ni familiaux particuliers,
hospitalisé au service pour pâleur cutanéo-muqueuse et troubles de la conscience. Il
a présenté 48 heures après ingestion de petits pois une crise d'hémolyse aigue avec
pâleur sévère, urines foncées et fièvre à 39,5°C, accompagnée d'un état
d'obnubilation et compliquée quelques heures plus tard d'un état de mal convulsif
auquel
l'enfant
a
gardé
un
déficit
hémi-corporel
gauche.
Il
n'avait
pas
d'hépatosplénomégalie. Son bilan a montré une Hb à 4,1 g/100ml, un VGM à 92
µ
3,
une CCMH à 32% et un taux de GB à 14000/mm3, son ionogramme sanguin
n'a objectivé aucune anomalie, on avait effectué une ponction lombaire dont le
résultat était normal.
Le dosage de la G6PD a montré une valeur diminuée : 2,7 UI/gHb.
La radiographie thoracique avait révélé une pneumopathie gauche.
108
Une TDM cérébrale était réalisée montrant des images hypodenses faisant évoquer
des accidents vasculaires cérébraux d'allure ischémique du territoire jonctionnel
postérieur.
L'association du déficit en G6PD à une drépanocytose était discutée vu la notion
d'hémolyse et d'AVC ischémique. Une électrophorèse de l'hémoglobine est en cours.
L'enfant était mis sous oxygénothérapie, antibiothérapie avec antipyrétiques, il a
bénéficié
également d'une aspiration avec remplissage et d'une transfusion de
200cc de culots globulaires en 3heures. Son évolution était très lente, l'examen du
malade à sa sortie avait trouvé un syndrome cérébelleux associé à un syndrome
pyramidal.
5. Surveillance des sujets déficitaires
5.1. Diététique et suppléments de vitamines dans les cas d'hémolyses
chroniques
•
L'alimentation doit être équilibrée, particulièrement en ce qui concerne
l'apport protéique. Cette considération vaut surtout pour les formes hémolytiques au
cours des grossesses, en l'absence de besoin transfusionnel.
•
Le supplément en acide folique (vitamine B9) ne doit pas être systématique.
Le risque de carence est cependant plus important chez les déficitaires que dans la
population générale, et un apport de 5 à 10 mg/j est recommandé de façon
systématique à chaque fois que l'hémolyse chronique est notable.
•
Le supplément en tocophérol (vit E) est d'une utilité encore mal connue;
mais se justifie quand l'hémolyse oxydative est évidente.
•
Le supplément en fer (par médicament) est à éviter systématiquement tant
que la carence n'en a pas été démontrée car il peut avoir un pouvoir oxydant.
109
5.2. Surveillance clinique et biologique
Après le diagnostic et l'évaluation clinique de la sévérité de l'hémolyse,
il n'y a plus de raisons d'effectuer des contrôles biologiques réguliers. C'est la
situation clinique qui doit guider la décision d'investigation.
v Les parents du patient ou lui-même, doivent savoir reconnaître les
principaux symptômes amenant à consulter:
-
Pâleur, fièvre, ictère, un trouble de transit.
-
Fatigue ou anorexie inexpliquées, émission d'urines foncées, malaise après
la prise d'un médicament.
v La recherche par échographie de calculs de la vésicule et des voies
biliaires sera faite en cas de crise de coliques hépatiques ou de
réapparition d'un ictère.
v Transfusion: le don du sang de la part d'un sujet déficitaire est
interdit, et l'autotransfusion est déconseillée.
v Anesthésie locale ou générale: très peu de produits utilisés à cette fin
posent un problème.
v Dans les pathologies susceptibles de donner lieu à des accidents
hémolytiques et ictériques à la naissance, il faut avertir l'obstétricien
et le pédiatre.
110
V. PREVENTION ET RECOMMANDATION
1. Recommandations
Les sujets atteints du déficit enzymatique en G6PD doivent éviter les
substances pouvant induire des accidents hémolytiques. Toute prescription de ces
produits est également à éviter formellement chez les déficitaires même s'il existe
des variations importantes individuelles.
Ces produits peuvent être dangereux sous toutes les formes: Collyre, souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, pommade, etc.…
Les produits qui ne sont théoriquement dangereux que lorsque l'on dépasse
les doses thérapeutiques habituelles sont également à utiliser avec précaution.
Cependant, le sujet déficient, avant d'en prendre un, devrait discuter avec son
médecin afin de s'assurer qu'il n'existe pas d'autre traitement aussi efficace et qui
ne serait aucunement dangereux.
Les tableaux 18 et 20 donnent une liste des principaux produits nocifs chez
les sujets enzymopéniques. La liste des médicaments ne peut être exhaustive. Elle a
été établie en avril 2004 à partir des listes de médicaments dangereux (liste Biam
2004; site Rialto, USA, 99) et les listes éditées et publiées par:
•
L'OMS en 1989
•
Le professeur Beutler en 1991, 1994.
•
Le professeur Dreyfus en 1992.
•
Le professeur Luzatto en 1998.
•
Le Docteur Vulliamy en 2000.
•
Le centre régional de Pharmacovigilance et de renseignements sur les
médicaments de Haute Normandie.
111
Cette liste devrait être complétée chaque année, par l'intermédiaire des
médecins traitants, qui se renseigneront auprès des spécialistes hospitaliers, pour
savoir si des produits nouveaux ou anciens doivent être ajoutés parce qu'ils ont
entraîné une hémolyse chez un déficitaire en G6PD.
Très hémolytiques:
Primaquine
Antipaludéens
Faiblement hémolytique:
Plasmoquine, Chloroquine, Quinine, Pentaquine
Pamaquine, Mépacrine
Cotrimoxazol (Sulfaméthoxazole et trimethoprime).
Sulfamides
Sulfasalazine (Salazopyrine)
Sulfapyridine, Sulfacétamide
Sulfanilamide, Thiazolsulfone, sulfoxone
Quinolones
Autres anti- bactériens
Chloramphénicol, Nitrofurantoine
Furazolidone , Nitrofurazone
Acide para-aminosalicylique
Très hémolytiques:
Phénacétine, Acétanilide
Faiblement hémolytique
Analgésiques
Acide Acétylsalicylique
Noramidopyrine, Antipyrine
Pyramidon, Glaphénine
Acide ascorbique
Médicaments divers
Probénicide
Vitamine K hydrosoluble
Naphtalène
Bleu de méthylène
Bleu de Toluidine
Bisulfate de ménadione sodique
néosolvarsan, Isoniazide
Streptomycine, Gliclazide
Glipizide, Glibenclamide
Tableau 18: Médicaments susceptibles d'occasionner des accidents hémolytiques
chez les déficients en G6PD.
112
Arabic
Fool
Berbère( rifi, amazigh)
Ibawen
Catalan
Fava
Chinese
Tzan-doo
Dutch
Tuinboon
English
Fava or Broad Bean
Farsi (persian)
Ba-ghe-leh
French
Fève
German
Favabohnen
Greek
koukia
Italian
Fava (pl fave)
Kurdish
Paqla
Malay
Kacang Kuda
Spanish
Haba
Turkish
Bakla
Urdo (pakistan and India)
Loubhiya, Rajma, Jheam
Tableau 19 : La dénomination des fèves dans différentes langues
113
Dénomination en français
Dénomination en arabe
‫اﻟﻔﻮل‬
‫اﻟﺠﻠﺒﺎﻧﺔ‬
‫اﻟﮭﻨﺪﯾﺔ‬
‫اﻟﻠﻮﺑﯿﺎ اﻟﺨﻀﺮاء‬
‫اﻟﻘﻮق‬
‫اﻟﻜﺮﻣﻮس‬
‫اﻟﺸﺮﯾﺤﺔ‬
‫اﻟﺒﻮﺑﺎل‬
Les fèves
Les petits pois
Les figues de barbarie
Les haricots
Les artichaux
Les figues
Les figues sèches
Les asperges
(‫ اﻟﺰرﻧﯿﺞ‬،‫اﻟﺴﺒﺎﻧﺦ اﻟﺒﻘﻮﻟﯿﺎت )اﻟﺮﺟﻠﺔ‬
Les épinards
Tableau20: Aliments à éviter en cas de déficit en G6PD
•
Avant d'autoriser l'allaitement maternel, il faut s'assurer que la mère n'a
reçu aucun produit potentiellement hémolysant.
•
La supplémentation du nouveau-né en vitamine K hydrosoluble est à éviter,
il est plus approprié de la remplacer par la forme liposoluble de vitamine K (Vitamine
K1 ou phytoménadione).
2. Conseil génétique
Lorsque le déficit en G6PD est découvert puis confirmé chez un sujet, il est
préférable de faire le dosage de l'activité enzymatique en G6PD chez tous les
garçons de la famille, il serait aussi souhaitable d'étendre l'étude aux sœurs et aux
cousines susceptibles d'être transmettrices, voire déficitaires. L'intérêt de ce
dépistage est la mise en évidence des sujets enzymopéniques n'ayant jamais eu de
crises hémolytiques ou ayant présenté des symptômes discrets passés inaperçus.
Le tableau 21 donne des médicaments qui peuvent être prescrits sans aucun
danger chez les personnes enzymopéniques.
114
Anti- coagulants
Vitamine K® liposoluble
Pénicillines
Colimycine®, Néomycine®
Sintrom®, Calciparine
Macrolides
Oracilline®, Clamoxyl®, Augmentin®
Sérum physiologique
Tétracyclines
Rovamycine®, Erythrocine®
Amoxicillines
Tergynan®, Mycolog®
Lidocaïne®
Anesthésiques locaux
Famille des esters- procaïne,
Xilocaïne®, Xilocard®, Otoralgyl®
Articaïne® dentaire
Anesthésiques généraux
Analgésiques
Curarisants
Sulfenta®, Fentanyl®
Narcotiques
Flaxedil®, Mercuron®
- Au réveil on peut neutraliser si besoin
Diprivan®
les curares par atropine et
prostigmine®, et les
analgésiques par du Narcan®
- Equivalent plasmique
utilisable: elocs ou autre amidon
- Prémédication: Atarax®
Divers
Imodium®, Ercéfuril®
Antidiarrhéiques
Surgam®, Voltarène®, Profénid®
Anti- inflammatoires non
Brufen®, Kétoprofène®
stéroïdiens non salicylés
Collyres ophtalmiques
Bacicoline® à la bacitracine
Anti- acides
Phosphalugel®, Magnésie® bismurée
Psychotropes
Valium®, Témesta®
Antispasmodiques
Atropine®, Buscopan®
Sclérosants de varices
Lauromacrojol 400®
Somnifères
Immovane®, Stilnox®
Hypolipémiant
Lipanthyl®
Anti- inflammatoires
Cortancyl®
Tableau 21 : Proposition de médicaments qui ne semblent pas dangereux et qui
pourraient être prescrits dans toutes les variantes
115
CONCLUSION
116
Le groupe des anémies hémolytiques par déficit enzymatique est dominé par
le déficit en G6PD. Ces anémies sont dues à un trouble intrinsèque de l’hématie
mais ne sont le plus souvent révélées que par l’intervention d’un facteur exogène :
fève, médicaments, infections, autres
Plusieurs listes d’agents pharmacologiques susceptibles de déclencher une
crise d’hémolyse chez les déficients en G6PD ont été publiées. Ces substances ne
sont pas nécessairement dangereuses pour tous les déficients en raison du
polymorphisme que revêt cette affection, mais elles sont cependant à éviter, la
tolérance de ces sujets étant imprévisibles à l’avance.
L’intensité de la crise dépend du produit incriminé, du type génétique du
déficit et d’autres facteurs individuels mal définis. Dans la forme observée chez les
Noirs, le déficit est surtout important dans les GR les plus âgés ; le processus
hémolytique est autolimité : le taux d’hémoglobine se stabilise même si la substance
en cause est toujours administrée ; à l’inverse, chez les méditerranéen, le déficit
touche l’ensemble de la population érythrocytaire ; l’hémolyse est plus sévère et ne
cesse qu’après arrêt du produit incriminé.
Au cours de notre étude prospective effectuée au service de pédiatrie du CHU
Hassan II de Fès, sur une période portant sur 3 ans, nous avons pu relever 30 cas de
déficit en G6PD, tous de sexe masculin. L’incidence de cette anémie d’origine
enzymopénique comparée aux autres anémies hémolytiques (68 cas pendant la
même période) est de 44,11%.
Le diagnostic de ce déficit était fortement suspecté devant le déclenchement
d’une crise d’hémolyse aigue dans les 24 à 48 h après ingestion de fèves, et
confirmé biologiquement par le dosage de l’activité enzymatique de la G6PD.
117
Au terme de ce travail, nous insistons sur l’intérêt de la prévention qui reste le
meilleur traitement et qui consiste à écarter tous les produits dangereux dont la liste
est remise aux parents de l’enfant à sa sortie de l’hôpital.
118
RESUME
119
Le déficit en G6PD est l’enzymopathie érythrocytaire la plus répandue dans le
monde. C’est une maladie héréditaire liée au sexe, portée par le chromosome X.
Cette enzymopathie est polymorphe, revêtant des aspects cliniques très variés :
formes latentes, anémies hémolytiques aigues acquise, anémie hémolytique
congénitales non sphérocytaires et favisme.
L’objectif de ce travail est d’étudier les paramètres : épidémiologiques,
cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutifs, d’évaluer l’intérêt de dosage
enzymatique, au cours et après la période d’hémolyse et d’identifier les difficultés
de prise en charge dans notre contexte.
Au cours de notre étude prospective effectuée au service de pédiatrie du CHU
Hassan II sur une période du 1er mars 2005 au 30 mai 2007, nous avons analysé les
caractéristiques épidémiologiques, cliniques, biologiques, thérapeutiques, préventifs
et évolutifs du déficit en G6PD, et nous nous sommes intéressés à tous les enfants
hospitalisés pour anémie hémolytique avec notion de prise d’un agent oxydant
d’hémoglobine dans les quelques jours précédant la crise d’hémolyse. Pendant cette
période nous avons relevé 68 cas hospitalisé pour anémie hémolytique dont 30 cas
de déficit en G6PD soit une incidence hospitalière de 2,6%.
On a noté une prédominance du sexe masculin à 100%’l’age de survenue
variait entre 8 mois et 12 ans, la saison de notre étude était le printemps avec11 cas
au mois de mars et 17 cas au mois d’avril. Le favisme était le principal facteur
déclenchant (53,33%), l’infection a été notée dans 33,33%
L’anémie
était
sévère
normochrome
normocytaire
avec
une
forte
réticulocytose (le taux d’Hb variait entre 2,3 et 9,4 g/dl). Le dosage enzymatique de
la G6PD était bas chez tous les malades.
La transfusion a été réalisée chez tous les enfants et l’antibiothérapie à base
d’amoxiciline a été administrée chez 12 malades qui avaient une infection.
120
L’évolution était favorable chez tous les malades.
Au terme de ce travail, nous insistons sur le traitement préventif qui reste un volet
thérapeutique important et consiste à proscrire tous les produits dangereux figurant
sur une liste remise aux parents des enfants à leur sortie de l’hôpital.
121
ABSTRACT
The
glucose-6-phosphate
dehydrogenase
(G6PD)
deficit
is
the
most
widespread erythrocytic enzymopathy all over the world. It is an inherited disease
related to sex, and it is borne by the X chromosome. This enzymopathy is
polymorphous, covering a variety of clinical aspects: latent forms, a cute Abrami’s
disease, non spherocytic hereditary hemolytic anemia, and fabism.
The goal behind this work is: to study epidemiological, clinical, paraclinical,
therapy and evolutive parameters, to evaluate the enzyme assay and its interest
during and after the hemolysis stage, and to identify the difficulties of care in our
context.
During our prospective study done in the pediatric service of CHU Hassan II
along a period going from March 1st, 2005 to May 30th, 2007, we analyzed the
epidemiological, clinical, biological, therapeutic, preventive and evolutive features
concerning G6PD deficit, and we had been interested in all hospitalized children
admitted for hemolytic anemia and who had taken a hemoglobin oxidizer days before
the hemolysis seizure. During this period, we raised 68 cases hospitalized for
hemolytic anemia, among which 30 cases suffered from G6PD deficit, thus
representing an impact of 2,6%.
We noted a 100% male predominance. The age of onset varied between eight
months and twelve years. Spring was the season in which our study was carried,
treating 11 cases in March and 17 cases in April. The fabism was the principal
triggering factor (53,33%), and infection was noted in 33,33% of the cases.
Anemia was a rash normocytic with a high rate of reticulocytosis (hemoglobin
rate varied between 2,3 and 9,4 g/dl). However, G6PD enzyme assay was low within
all the patients.
122
The transfusion was achieved for all the children and twelve patients, who
suffered from an infection, were administered an antibiotic therapy based on
amoxicillin.
All the patients showed a positive evolution.
At the end of the work, we insist on the preventive treatment which is an
important component of the therapy and which consists on outlawing all the
dangerous products. These latter are gathered in a list and given to the infants’
parents as they leave the hospital.
123
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫إن اﻟﻨﻘﺺ ﻓﻲ‬
‫اﻷﻧﺰﯾﻢ ‪G6PD‬‬
‫داﺧﻞ اﻟﻜﺮﯾﺎت اﻟﺤﻤﺮاء ﯾﻌﺪ ﻣﻦ اﻷﻣﺮاض اﻟﻮراﺛﯿﺔ اﻟﺘﻲ ﺗﻨﺘﻘﻞ‬
‫ﺑﻮاﺳﻄﺔ اﻟﺠﺴﯿﻢ أﻟﺼﺒﻐﻲ اﻟﻤﺆﻧﺚ ) اﻟﻜﺮوﻣﻮزوم‬
‫‪X‬‬
‫(‪.‬‬
‫ھﻨﺎك ﻋﺪة ﻋﺎھﺎت ﻣﺘﻌﻠﻘﺔ ﺑﻨﻘﺼﺎن أﻧﺰﯾﻤﺎت اﻟﻜﺮﯾﺎت اﻟﺤﻤﺮاء‪ ،‬ﻟﻜﻦ اﻟﻨﻘﺺ ﻓﻲ‬
‫‪G6PD‬‬
‫ﯾﺒﻘﻰ ھﻮ‬
‫اﻷﻛﺜﺮ اﻧﺘﺸﺎرا ﻋﺒﺮ اﻟﻌﺎﻟﻢ‪.‬‬
‫اﻟﺤﺎﻻت اﻟﺴﺮﯾﺮﯾﺔ اﻟﺘﻲ ﯾﻤﻜﻦ أن ﯾﻜﺘﺴﯿﮭﺎ ھﺬا اﻟﻨﻘﺺ ﻣﺘﻌﺪدة و ﻣﺘﻨﻮﻋﺔ ‪ :‬ﺣﺎﻻت ﻋﺪﯾﻤﺔ‬
‫اﻷﻋﺮاض‪ ،‬ﻓﻘﺮ دم اﻧﺤﻼﻟﻲ وراﺛﻲ ﻏﯿﺮ ﻣﺘﻌﻠﻖ ﺑﺎﻟﺨﻼﯾﺎ اﻟﻜﺮوﯾﺔ‪،‬ﻓﻘﺮ دم اﻧﺤﻼﻟﻲ ﺣﺎد ﻣﻜﺘﺴﺐ و اﻟﺘﺴﻤﻢ‬
‫ﺑﺎﻟﻔﻮل ) ﻓﺎﻗﯿﺰم (‪.‬‬
‫اﻟﮭﺪف ﻣﻦ ھﺬا اﻟﻌﻤﻞ ھﻮ دراﺳﺔ اﻟﻤﺆﺷﺮات ‪ :‬اﻟﻮﺑﺎﺋﯿﺔ‪ ،‬اﻟﺴﺮﯾﺮﯾﺔ‪ ،‬اﻟﺘﻜﻤﯿﻠﯿﺔ‪ ،‬اﻟﻌﻼﺟﯿﺔ و‬
‫اﻟﺘﻄﻮرﯾﺔ‪ ،‬ﺗﻘﯿﯿﻢ ﻓﺎﺋﺪة ﻗﯿﺎس ﻧﺸﺎط اﻷﻧﺰﯾﻢ‬
‫‪G6PD‬‬
‫ﺧﻼل وﺑﻌﺪ اﻟﻔﺘﺮة اﻹﻧﺤﻼﻟﯿﺔ‪ .‬و ﺗﺤﺪﯾﺪ ﺻﻌﻮﺑﺎت‬
‫إﺳﺘﺮاﺗﯿﺠﯿﺔ اﻟﺘﺪﺑﯿﺮ ﻓﻲ ﻧﻄﺎﻗﻨﺎ‪.‬‬
‫ﺧﻼل ﺗﻨﺎوﻟﻨﺎ ﻟﻠﺒﺤﺚ داﺧﻞ ﻣﺼﻠﺤﺔ ﻃﺐ اﻷﻃﻔﺎل ﺑﺎﻟﻤﺮﻛﺰ اﻻﺳﺘﺸﻔﺎﺋﻲ اﻟﺠﺎﻣﻌﻲ اﻟﺤﺴﻦ اﻟﺜﺎﻧﻲ ﺑﻔﺎس‬
‫ﺧﻼل ‪ 3‬ﺳﻨﻮات )ﻣﻦ ‪ 1‬ﯾﻨﺎﯾﺮ‪ 2005‬إﻟﻰ ‪ 30‬ﻣﺎﯾﻮ ‪ ، ( 2007‬ﺣﻠﻠﻨﺎ اﻟﺨﺼﺎﺋﺺ اﻟﻮﺑﺎﺋﯿﺔ‪،‬اﻟﺴﺮﯾﺮﯾﺔ‪،‬‬
‫اﻟﺒﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺔ‪،‬اﻟﻌﻼﺟﯿﺔ‪ ،‬اﻟﻮﻗﺎﺋﯿﺔ و اﻟﺘﻄﻮرﯾﺔ ﻟﻠﻨﻘﺺ ﻓﻲ اﻷﻧﺰﯾﻢ ‪ G6PD‬واھﺘﻤﯿﻨﺎ ﺑﻜﻞ ﺣﺎﻻت ﻧﻘﺺ اﻟﺪم‬
‫اﻻﻧﺤﻼﻟﻲ اﻟﺘﻲ ﻇﮭﺮت ﻋﻨﺪ اﻷﻃﻔﺎل وذﻟﻚ أﯾﺎﻣﺎ ﻗﻠﯿﻠﺔ ﺑﻌﺪ اﺳﺘﮭﻼﻛﮭﻢ ﻣﺎدة ﻣﺆﻛﺴﺪة ﻟﻠﮭﯿﻤﻮﺟﻠﻮﺑﯿﻦ‪.‬‬
‫‪.‬‬
‫ﺧﻼل ھﺬه اﻟﻔﺘﺮة أﺣﺼﯿﻨﺎ ‪ 68‬ﺣﺎﻟﺔ ﻟﻔﻘﺮ اﻟﺪم اﻻﻧﺤﻼﻟﻲ‪ ،‬ﻓﻲ ‪ 30‬ﺣﺎﻟﺔ ﻣﻨﮭﺎ ﻓﻘﺮ اﻟﺪم ﻧﺎﺗﺞ ﻋﻦ‬
‫ﻧﻘﺺ ﻓﻲ اﻷﻧﺰﯾﻢ‬
‫‪G6PD‬‬
‫وﻣﻨﮫ ﻓﺎﻟﻨﺴﺒﺔ اﻟﻤﺌﻮﯾﺔ اﻻﺳﺘﺸﻔﺎﺋﯿﺔ ﻟﮭﺬا اﻟﺪاء ھﻲ ‪ ...‬و ﻗﺪ ﻻﺣﻈﻨﺎ أن ﺟﻤﯿﻊ‬
‫اﻟﻤﺼﺎﺑﯿﻦ ﻛﺎﻧﻮا ذﻛﻮرا و ﺳﻨﮭﻢ ﯾﺘﺮاوح ﻣﺎﺑﯿﻦ ‪ 8‬ﺷﮭﻮر و ‪ 12‬ﺳﻨﺔ‪.‬‬
‫اھﺘﻢ ﺑﺤﺜﻨﺎ ﺑﻔﺼﻞ اﻟﺮﺑﯿﻊ ﺣﯿﺚ ﺳﺠﻠﻨﺎ ‪ 11‬ﺣﺎﻟﺔ ﻓﻲ ﺷﮭﺮ ﻣﺎرس و ‪ 17‬ﺣﺎﻟﺔ ﺧﻼل ﺷﮭﺮ اﺑﺮﯾﻞ ﻛﺎن‬
‫اﻟﺘﺴﻤﻢ ﺑﺎﻟﻔﻮل ) اوﻓﺎﻓﯿﺰم ( اﻟﺴﺒﺐ اﻟﺮﺋﯿﺴﻲ اﻟﻤﺆدي ﻟﻈﮭﻮر اﻹﺻﺎﺑﺎت و ﻛﺎﻧﺖ ﻧﺴﺒﺘﮫ‪ 55 ,33‬ﻓﻲ اﻟﻤﺎﺋﺔ‬
‫‪،‬أﻣﺎ ﺑﺎﻟﻨﺴﺒﺔ ﻟﻠﺘﻌﻔﻨﺎت ﻓﺘﻤﺜﻠﺖ ﻓﻲ ‪ 33,33‬ﻓﻲ اﻟﻤﺎﺋﺔ‪.‬‬
‫ﻓﻘﺮ اﻟﺪم ﻛﺎن ﺣﺎدا و ﺗﺮاوﺣﺖ ﻧﺴﺒﺔ اﻟﮭﯿﻤﻮﻟﻮﺟﯿﻦ ﺑﯿﻦ‪ 2,3‬و‪ 9,4‬غ‪ /‬ل‪.‬‬
‫ﻗﯿﺎس ﻧﺸﺎط اﻷﻧﺰﯾﻢ ج‪ ،‬س‪ ،‬ب‪ ،‬د ﻛﺎن ﻣﻨﺨﻔﻀﺎ ﻋﻨﺪ ﺟﻤﯿﻊ اﻟﻤﺮﺿﻰ‪.‬‬
‫ﻟﻌﻼج اﻟﺤﺎﻻت اﻟﻤﺪروﺳﺔ ﺗﻤﺖ ﻋﻤﻠﯿﺔ ﺣﻘﻦ اﻟﺪم ﻟﺪى ﺟﻤﯿﻊ اﻷﻃﻔﺎل و اﻇﺎﻓﺔ اﻟﻤﻀﺎدات اﻟﺤﯿﻮﯾﺔ‬
‫اﻟﻤﻜﻮﻧﺔ ﻣﻦ اﻻﻣﻮﻛﺴﯿﺴﯿﻠﯿﻦ ﻟﻔﺎﺋﺪة ‪ 12‬ﺣﺎﻟﺔ ﻛﺎﻧﺖ ﺗﻌﺎﻧﻲ ﻣﻦ ا ﻟﺘﻌﻔﻨﺎت‪.‬‬
‫‪124‬‬
‫ﺗﻄﻮر اﻟﺤﺎﻻت اﻟﻤﺮﺿﯿﺔ ﻛﺎن اﯾﺠﺎﺑﯿﺎ ﻋﻨﺪ ﺟﻤﯿﻊ اﻟﻤﺮﺿﻰ‪.‬‬
‫ﻓﻲ ﻧﮭﺎﯾﺔ ھﺬه اﻟﺪراﺳﺔ‪ ،‬ﻧﺆﻛﺪ ﻋﻠﻰ ﺿﺮورة و أھﻤﯿﺔ اﻟﻮﻗﺎﯾﺔ اﻟﺘﻲ ﺗﺒﻘﻰ اﻟﺪواء اﻷﻧﺠﻊ وﺗﻘﺘﻀﻲ‬
‫إﺑﻌﺎد ﺟﻤﯿﻊ اﻟﻤﻮاد اﻟﺨﻄﯿﺮة اﻟﺘﻲ ﺗﻮﺻﻒ ﻋﻠﻰ ﺷﻜﻞ ﻻﺋﺤﺔ ﯾﺘﻢ ﺗﻘﺪﯾﻤﮭﺎ ﻵﺑﺎء اﻷﻃﻔﺎل ﻋﻨﺪ ﺧﺮوﺟﮭﻢ ﻣﻦ‬
‫اﻟﻤﺴﺘﺸﻔﻰ‪.‬‬
‫‪125‬‬
ABREVIATIONS
Arg
Arginine
Asn
Asparagine
ADN
Acide désoxyribonucléique
ATP
Adénosine triphosphate
Asp
Acide aspartique
AVC
Accident vasculaire cérébral
CCMH
Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine
DNA
Deoxyribonucleic acid
Fig
Figure
G6P
Glucose 6 phosphate
G6PD
Glucose 6 phosphate déshydrogénase
GSH
Glutathion réduit
GSSG
Glutathion oxydé
GB
Globule blanc
Hb
Hémoglobine
Hte
Hématocrite
GR
Globule rouge
Kb
Kilobases
Leu
Leucine
Max
Maximum
Met
Méthionine
Min
Minimum
NFS
Numération formule sanguine
OMS
Organisation mondiale de la santé
NADP
Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate
P
Pour
Phe
Phénylalanine
PK
Pyruvate Kinase
Pl
Pluriel
Pro
Pronine
PLQ
Ser
Plaquettes
Serine
TCMH Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine
TDM
Tomodensitométrie
Val
Valine
VGM
Volume globulaire moyen
UV
Ultra violet
126
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