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Incompatibilités foeto-maternelles érythrocytaires
Accueil du nouveau-né
Pronostic à long terme
Dr Anne Cortey
Pédiatre
Centre National de Référence en Hémobiologie Périnatale.
Unité Clinique
Hôpital Trousseau. Paris 12
[email protected]
Introduction

La maladie hémolytique du nouveau-né
est, in vivo, la forme la plus complexe des
trois formes d’hémolyse médiée par les IgG:
– anémies hémolytiques auto-immunes
– Réactions transfusionnelles hémolytiques
– MHNN

résulte de la production d’anticorps par un
individu (la mère) entrainant la destruction
des globules rouges d’un autre individu (le
fœtus/ l’enfant)
Urbaniak, Blood reviews 2000
Dr A. Cortey
Historique

Description:
– 1609: Ictère+anasarque: Louise Bourgeois
– 1900: anasarque: Schriddle
– 1904: ictère nucléaire: Schmorl
– 1909 : anémie erythroblastique : Ecklin
– 1932: anasarque anémique et ictère nucléaire sont
les deux aspects cliniques de la même maladie
« erythroblastosis fetalis »: Diamond

Compréhension:
– 1938: Evocation d’une réaction immune » et de la
transmission trans-placentaire d’un matériel maternel
délétère seulement pour le fœtus »: Dorrow
– 1940: immunisation maternelle contre un antigène
érythrocytaire fetal d’origine paternelle: Levine
– 1940-41: Découverte du groupe sanguin Rhésus D:
Landsteiner+ Wiener
– 1941: mécanisme physiopathologique de la MHNN:
Levine
Dr A. Cortey
Incompatibilités foeto-maternelles érythrocytaires
(IFME)

Définies par la fixation sur le globule rouge fetal
d’allo-anticorps maternels transmis in utero (IgG)
dirigés contre les antigènes de groupe sanguin
d’origine paternelle.
Hématie fœtale RhD+
Hématie fœtale RhD +
ANTICORPS ANTI-D
(Anti-RHD) Produits
par la mère
ANTIGENE D (RH1)
HEMOLYSE DES HEMATIES FŒTALES
=> maladie hémolytique périnatale par transfert
placentaire d’anticorps anti-erythrocytaires
Dr A. Cortey
Allo-immunisations eythrocytaires

Développement d’une immunisation suppose:
1. Contact avec un antigène de groupe sanguin inconnu pour
l’organisme qui ne le possède pas
2. Réaction de l’organisme avec fabrication d’anticorps spécifiques
de l’antigène de groupe sanguin inconnu cible
3. Transfert trans-placentaire des Ac maternels de type IgG dirigés
contre les Ag fœtaux de groupe sanguin
4. Formation de complexes immuns captés par les macrophages du
fœtus entrainant une immuno-hémolyse tissulaire

Deux circonstances d’immunisation chez la
femme:
– Les transfusions de sang phéno-incompatible
– Les grossesses  hémorragies foeto-maternelles
Immunisation anti-érythrocytaire et grossesse

Hémorragie foeto-maternelle
– Risque HFM existe pour toute grossesse et se
majore avec l’âge gestationnel (atteint 45% des
grossesses au T3)
– Le plus souvent occulte
– Risque d’immunisation existe dès 0,03ml de GR
– Diagnostic: Kleihauer
KH:500 HF/10 000 HA
Enjeux des examens IH
pendant la grossesse



Assurer la sécurité transfusionnelle maternelle
et de l’enfant
Dépister les situations IH à risque foetal
– Immunisations maternelles:
• Risque anémique foetal?
• Organiser la surveillance
Cibler population à bénéfice
d’immuno-prophylaxie
Donc:
Femme RH:-1
ou ATCD TS
3
6
8
– Dès premier trimestre:
T1
T2
T3
• Groupe sanguin ABO
• +phénotype Rh-Kell
• + RAI
Femme RH:1
– Respect du calendrier réglementaire des RAI
– Si RAI positive: identification de l’Ac immédiate.
9
accouchement

Immunisation maternelle:
conséquences pour la grossesse

Mère:
transfusionnelles
– Anticiper
accouchement
– Pb des anti-publics…
– Stratégies
personnalisées à
définir en amont

Enfant:
– Immuno-hémolyse et
plus rarement
inhibition de
l’érythropoeise
• peut débuter « in
utero »
– Gravité variable :
• Type anticorps
• Concentration de
l’anticorps
• Immunologie mèreenfant
Les anticorps responsables des MHNN
sévères ne sont pas que les anti-RH1
RBC antibodies in pregnancy and their clinical consequences:
referal for alloimmunization of 390 pregnant women
Denmark
50
40
30
20
10
0
D
Kell
E
percentage of total
M
IUT %
c
Fya
exchange TS %
Nordvall et al ; transfusion, 2009
C
Plus de 50 antigènes différents en plus du RhD ont été
rapportés dans les maladies hémolytiques périnatales
Non-RhD antibodies
associated
with severe disease
frequently
Kell
Associated
with mild disease
infrequently
Rhesus-c
Duffy (Fyb)
Kidd (Jkb)
Rhesus C, Ce, ce,
E, G, Cw……
Kell
(celano, Kpa, Kpb,..)
Prudence et humilité
dans tout conseil
Dombrock
Duffy(Fya),
Kidd (Jka)
MNS
Colton, Diego
other antigens
Coordonner
cibler
information
IFME Et MHNN: un large spectre…
Incidence clinique: 4/1000 naissances
 l’IFME ABO est la plus fréquente

– Manifestations post-natales précoces
– Cause fréquente des EST et des ictères nucléaires

Les IFME non ABO
– Anti-RH1(D): 0,9 pour 1000 naissances
• Symptomatiques dans 50% des cas dont ¼ des cas dès
l’antenatal
– Autres: 0,5 pour mille naissances
• La moitié anti-RH4 (petit c) et RH3 (E) à dosage élevé
– Anti-RH4: Fin de grossesse et post-natal avec ictère franc
– Anti-RH3: surtout post-natal avec anémie différée parfois sans
ictère
• Les immunisations anti-KEL1 en augmentation
relative en particulier dans les formes sévères à début
ante-natal
Dr A. Cortey
Incompatibilité foeto-maternelle
érythrocytaire (IFME)
le nouveau-né
la naissance
Dr A. Cortey
Conséquences de l’incompatibilité foeto-maternelle érythrocytaire
Inhibition
érythropoièse
fœtale (Kell)
ANTICORPS
ANTI-D
ANTIGENE D
(RH1)
Hémolyse
Anémie
Foetus
- Insuffisance cardiaque
- Anasarque foeto-placentaire
- Mort fœtale in utero
Nouveau-né - Anémie évolutive par hémolyse
active de la naissance à 3 mois
Dr A. Cortey
Hyperbilirubinémie
- Hyperbilirubi-amnie
-production bili en excès métabolisée
-par la mère
- Hyperbilirubinémie dès la naissance
et rapidement évolutive
- Risque de toxicité neurologique
(ictère nucléaire)
Clinique des IFME à la naissance

Ictère hémolytique:
– le seul signe dans 50%
des cas
– Précoce
– Rapidement évolutif
– À rebond résistant à la
photothérapie
– Regarder la gelée du
cordon!!!

Anémie hémolytique
évolutive:
– Avant la naissance: ARCF
– dès la naissance mais
sinon se démasque sur la
première semaine de vie
– Réticulocytose élevée
dépassant 10-15%



Hépato-splénomégalie
Oedèmes voir anasarque
Foyers d’hématopoeise
extra-médullaire
Diagnostic biologique des IFME
chez le nouveau-né

Test de coombs direct ou test direct à
l’antiglobuline
– Dès le cordon

Groupe phénotype Rh Kell:
– Tjs avant transfusion
– Piège du groupe + coombs direct à la naissance si
transfusions fœtales!!!!

Numération formule sanguine
– Anémie régénérative donc NFS + rétic
• Hémocue
• Cordon donne une idée, une base de réflexion
• Taux d’hb: <14,5g/dl dans la ½ des IFME à la
naissance
– Thrombopénie: signe de sévérité de la maladie
hémolytique
• Incompatibilité plaquettaire associée?
– Frottis sanguin:
• Diagnostic différentiel des hémolyses non
immunologiques

Dosage de bilirubine plasmatique
– Dès le cordon
Dr A. Cortey
Coombs direct positif et IgRh de 28 SA


Positivité en période néonatale après injection IgRh
maternelle au 3ème Trimestre : 10-15%
Sans impact néonatal
Etude CNRHP 2005-2006
2005
2006
Nnés RhD nég
38,5%
2%
2,08%
Nnés RhD pos
4,2%
5,31% *‡
Anti-D passifs:2,42%
Incompat ABO ±antiD
passifs: 2,89%
Dr A. Cortey
Incompat ABO
(dont 72%O/A)
*p<.001 vs RhD neg
‡p<.005 vs 2005
Prise en charge néonatale immédiate



Coordination
Obstétrique/ pédiatrie/
biologie/ EFS
Naissance programmée :
maxi 37 SA
Dossier IH complet

– Evaluation clinique
• Pâleur/ Ictère
• DR?
• Ascite/oedème
– Premier bilan au cordon:
– RAI les plus récente
– ATCD de transfusion
foetale

Environnement
pédiatrique adapté et
organisé
• Si signes anémie fœtale
– Réservation d’un CGR
• Photothérapie intensive
disponible
• Si risque hémolytique
sévère
– Anticiper EST
Dr A. Cortey
Privilégier l’adaptation
post-natale
• Bilirubine,
• Coombs direct,
• NFS +rétic
– Hémocue

Prise en charge rapide
– Restauration transport O2
– Photothérapie intensive avt H2
– Bilan N°2 à H6 ou avant TS:
– groupe+++,
– NFS, bili
Cas particulier des incompatibilités ABO

Dans la population Arabe, Taiwanaise, Afrique subsaharienne,
– Prévalence 2 à 6 fois supérieure
•
•

Expression plus importante des antigènes A et B?
Lien entre très hauts titres d’anti-A et d’anti-B et prévalence élevée d’infection parasitaire?
Hémolyse peut être très sévère et précoce voire antenatale :
– Plus souvent chez le nouveau-né à terme
– Anémie
• d’emblée et isolée (sans ictère) sévère (6-8g/dl) :
– 1/ 3 ; Afrique sub saharienne;
– Rare anémie foetale
• Ou absente contrastant avec bili  mais évolutive
– Hyperbilirubinémie sévère dès la naissance >250µmoles/l
• Très précoce et rapidement progressif :
– Cause la plus fréquente des indications d’EST
– Difficulté de dépistage ictère sur peau foncée
– Intérêt d’interroger les femmes de groupe O sur ATCD d’ictère dans la fratrie
• Faible valeur prédictive du test de coombs direct:
– positif dans 60% des situations ABO incompat et 5% de maladies cliniques
• Ictère hémolytique sévère en situation ABO incompatible et test de
coombs direct neg:
– Elution
– Savoir rechercher une autre cause associée: G6PD….
Dr A. Cortey
Incompatibilité foeto-maternelle
érythrocytaire (IFME)
La première semaine
Dr A. Cortey
IFME: prise en charge de l’anémie

La correction de l’anémie repose sur la
transfusion de concentré de globules rouges
– CGR de groupe O, Kell neg, compatibilisé (avec le sang de la
mère ou du nouveau-né) donc grande spécificité des CGR utilisés
– Attention CGR O ne veut pas dire CGR O RH-1 (anti-RH4!!)
– Choix tient compte des RAI maternelles.
– Parfois une seule déter de groupe chez fœtus avant 1ère
Transfusion est disponible
• Les limites transfusionnelles
• anémies par hémolyse chronique
• chiffre de 8g/dl d’Hb si la tolérance est bonne
• Le volume à transfuser doit être calculé
• pour optimiser le rendement transfusionnel (anémies avec
hémolyse chronique)
• objectif Hb:14g/dl
Dr A. Cortey
IFME : Prise en charge néonatale de l’ictère
ictère hémolytique qui a débuté in utero et évolue à son propre rythme

Photothérapie
intensive continue
– Dès la naissance (bili
cordon) et premières
heures de vie
– et suivi efficacité
rapproché (par 6 à 12h
pdt 48h)
– Pas interruption avant 72h

Discuter exsanguinotransfusion: délai!!!
Rebond+++++++
jusqu’à J7
Evolution des exsanguinotransfusions néonatales
au CHP puis CNRHP depuis 1960
INTRODUCTION DE LA
PHOTOTHERAPIE
DEBUT
I-PROPHYLAXIE Rh
2500
2000
NBRE d'E.T.

1500
ET
1000
PHOTOTHERAPIE INTENSIVE
500
ANNEES
Dr A. Cortey
20
02
20
00
19
98
19
96
19
92
19
94
19
90
19
88
19
86
19
84
19
82
19
80
19
78
19
76
19
74
19
70
19
72
19
68
19
66
19
64
19
62
19
60
0
Exsanguino-transfusion

Procédure transfusionnelle
visant à échanger 2 masses
sanguines (140ml/kg) sur un
cathéter central, volume à
volume

Sang total reconstitué à
45% Ht avec
– du plasma frais congelé
– et CGR de
•
•
•
•
•

groupe O,
De moins de 5jours
Irradié
CMV neg
Compatibilisé
Mortalité non nulle et
morbidité élevée
Indications précises
et argumentées
IFME et Hyperbilirubinémie:
Thérapeutiques alternatives ou associées?

Phénobarbital?
– administration maternelle dans les maladies rhésus ?

Hydratation mais surtout Alimentation régulière
(Lutte contre les pertes insensibles augmentées, facilite élimination
urinaire de la bili métabolisée, limite le cycle entéro-hépatique)
– Favoriser l’allaitement maternel « efficace »

Immunoglobulines intraveineuses: 0,5-1g/kg,
renouvellable 1 à 2 fois
– Bloque l’hémolyse si immunologique
– Peut éviter une EST mais…..
– Donc limiter à une hyperbilirubinémie évolutive sous PTI

Albumine: 1,5g/kg sur 4H
– mobilise la bili tissulaire
– Thérapeutique visant à renforcer le potentiel de défense
de l’enfant face à la bilirubine
Dr A. Cortey
Incompatibilité foeto-maternelle
érythrocytaire (IFME)
Après la sortie et ….après 3 mois
Dr A. Cortey
IFME  Anémie hémolytique chronique

Le risque anémique
 Que proposer?
persiste jusqu’à 3 mois!!
– surveillance
hebdomadaire

l’anémie peut être
sournoise
– Anémie tardive des IFME
avec ictère modéré

Chez les enfants
transfusés in utero:
– l’anémie est modérée à la
naissance
– l’érythropoièse est
durablement déprimée avec
dépendance
transfusionnelle jusqu’à
trois mois
Dr A. Cortey
– Transfusions
itératives
– Erythropoiétine:
• Aucune preuve
formelle
• Préma? Sang rare?
– Fer: non
• Risque de surcharge
en fer
• Ferritine
– Acide folique: oui…
Incompatibilités foeto-maternelles érythrocytaires
suivi à court moyen et long terme


Surveillance NFS peut être interrompue dès que
l’hématopoièse a repris: ± 3 mois
Bilan neuro sensoriel dépend de la période néonatale et
même ante-natale
– PEA+++
– Bonne évolution à long terme
• Anasarque au diagnostic anémie?
• Nbre de Transfusion fœtales?
• Période néonatale?

Bilan post-transfusionnel:
– RAI: attention souvent positive à 6 mois.
– Bilan virologique:

Informer les femmes et les couples sur leur immunisation
et les conséquences
– Conseil pré-conceptionnel
– Surveillance du prochain nouveau-né, de la prochaine
grossesse
– Dosage –titrage d’anticorps
– Incitation au don
Dr A. Cortey