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ACTUALITES
CANCER DU PANCREAS
13th WCGIC
Barcelone, 22-25 Juin 2011
Comité éditorial :
Docteur Alain Herrera (Hôpital Antoine Béclère, Clamart)
Docteur Fabienne Portales (CRLCC Val d'Aurelle, Montpellier)
Docteur Emmanuelle Samalin (CRLCC Val d'Aurelle, Montpellier)
FOLFIRINOX
Traitement de Première Intention des Cancers du
Pancréas Métastatiques
Un an après la première communication des
résultats de l’étude Prodige 4 – ACCORD 11
(ASCO 2010), les stratégies thérapeutiques
dans les cancers du Pancréas métastatiques
ont-elles changées?
Communication de M. TEMPERO
13th WCGIC, Mercredi 22 Juin 2011.
FOLFIRINOX
Dessin de l’Etude
Dessin de l’étude Prodige 4 – ACCORD 11
Cancer
pancréatique
métastatique
R
A
N
D
O
M
I
S
E
Pour les 2 bras :
FOLFORINOX
Gemcitabine
TDM : réalisé
tous les 2 mois
6 mois de
chimiothérapie
recommandés
Stratification :
Centre
Perfomance status : 0 vs. 1
Localisation de la tumeur : tête vs. autre localisation de la tumeur
primaire
D’après la communication de Margaret Tempero
FOLFIRINOX
Survie Globale – Survie sans Progression
Conroy T et al., NEJM 2011
D’après la communication de Margaret Tempero
FOLFIRINOX
« Une Etude Révolutionnaire »
Un nouveau standard qui démontre que l’on peut se
passer de la Gemcitabine,
Mais avec une toxicité importante (42,5% des malades
de l’étude ont reçu du G-CSF et presqu’un quart ont eu
une asthénie de grade 3 ou 4),
A réserver aux sujets de moins de 76 ans, en bon état
général (ECOG 0 ou 1), ne présentant pas d’ischémie
cardiaque et ayant une bilirubine normale ou proche de
la normale (Conroy T. et al., N Engl J Med
2011;364:1817-25),
A proposer en Adjuvant à des malades pouvant
supporter un tel niveau de toxicité.
D’après la communication de Margaret Tempero
FOLFIRINOX
Futurs Développements
PRODIGE = Adjuvant,
SWOG = FOLFIRINOX vs. FOLFOX 6,
CALGB = FOLFIRINOX + AMG 479,
RTOG = Maladie localement avancée à haut risque.
D’après la communication de Margaret Tempero
AUTRES ASSOCIATIONS EN
DEVELOPPEMENT
GTX = Gemcitabine + Taxotère + Xéloda (Fine et al.,
ASCO 2009),
Gemcitabine à débit de perfusion fixe en alternance avec
Capécitabine une semaine de chaque (Ko et al.),
Gem-Ox ou Gem-Cis notamment chez les malades de
familles avec mutation BRCA,
Gemcitabine associée à nab-Paclitaxel.
D’après la communication de Margaret Tempero
PATHOGENESE MOLECULAIRE ET
NOUVELLES CIBLES THERAPEUTIQUES
DANS LES ADENOCARCINOMES
CANALAIRES DU PANCREAS
Communication de M. HIDALGO
13th WCGIC, Mercredi 22 Juin 2011.
ETUDE DE PHASE I-II
GEMCITABINE + NAB-PACLITAXEL (1)
Etude multicentrique ( dans le cadre d’un PCRT),
Gemcitabine à débit de perfusion fixe associée à des doses
croissantes de nab-Paclitaxel,
Inclusion de 67 malades de stade IV,
Cohorte d’expansion de 44 malades à la dose maximale
tolérée,
Evaluation des réponses par PET et CA199,
Détermination de SPARC sur biopsies tumorales.
D’après la communication de Manuel Hidalgo
ETUDE DE PHASE I-II
GEMCITABINE + NAB-PACLITAXEL (1)
D’après la communication de Manuel Hidalgo
L’EXPRESSION DE hENT1 ET dCK PREDIT DE
FAÇON INDEPENDANTE LE BENEFICE
OBTENU AVEC GEMBITABINE APRES
CHIRURGIE A VISEE CURATIVE DANS
L’ADENOCARCINOME DU PANCREAS
Communication de R. MARECHAL
13th WCGIC, Mercredi 22 Juin 2011.
RATIONNEL (1)
La Gemcitabine a besoin du transporteur nucléosidique
membranaire pour franchir la membrane plasmatique,
La Gemcitabine est phosphorylée par la Déoxycytidine Kinase
(dCK) puis convertit en ses métabolites actifs,
Elle bloque la synthèse de novo de l’ADN en inhibant la sousunité 1 de la Ribonucléotide Réductase (RRM 1)
D’après la communication de R. Marechal
RATIONNEL (2)
Dans les lignées cellulaires de cancer du Pancréas, l’expression de
hENT1, dCK et RRM1 est associée à la sensibilité à la Gemcitabine,
L’étude translationnelle RTOG 9704 a montré que l’expression de
hENT1 avait une valeur prédictive significative du bénéfice de la
Gemcitabine.
Farell JJ et al., Gastroenterology 2009
D’après la communication de R. Marechal
METHODOLOGIE
Analyse rétrospective multicentrique de malades opérés d’un
Adénocarcinome Canalaire Pancréatique entre 1995 et 2006
Immunohistochimie (IHC) :
• hENT1: anticorps monoclonal murin (Edmonton, Canada),
• dCK: anticorps polyclonal de lapin (Edmonton, Canada),
• RRM1: anticorps polyclonal de lapin (BioMérieux, France).
Analyse semi-quantitative de l’expression des protéines en
double aveugle.
D’après la communication de R. Marechal
DIAGRAMME DES MALADES ET DES
GROUPES DE TRAITEMENT
D’après la communication de R. Marechal
SURVIE DES MALADES TRAITÉS PAR GEMCITABINE
EN FONCTION DE L’EXPRESSION DE hENT1 ET dCK
Population traitée par Gemcitabine
hENT1 expression (n=234)
dCK expression (n=236)
Survie globale médiane (95% CI)
hENT1 basse/modérée : 24.0 mois (20.6 – 30.4)
dCK basse : 22.4 mois (19.2 – 30.0)
hENT1 haute : 50.7 mois (34.1 – )
dCK modérée/haute : 38.1 mois (33.1 – 54.0)
D’après la communication de R. Marechal
CONCLUSION
Dans les adénocarcinomes pancréatiques:
hENT1, dCK et RRM1 ne sont pas des facteurs pronostiques,
hENT1 et dCK sont des biomarqueurs indépendants de prédiction
positive du bénéfice de la Gemcitabine en traitement adjuvant,
La combinaison de ces deux facteurs favorables pourrait être plus
utile que leur utilisation individuellement pour prédire le bénéfice de
la Gemcitabine en traitement adjuvant,
Les malades dont la tumeur n’exprime ni hENT1 ni dCK seraient de
bons candidats à un traitement adjuvant ne comportant pas la
Gemcitabine,
Ces résultats mériteraient d’être formellement validés par une étude
prospective basés sur une sélection des malades à l’aide de ces
biomarqueurs.
D’après la communication de R. Marechal