Prise en charge du cancer du pancréas métastatique

Prise en charge du cancer du
pancréas métastatique
Aurélie FERRU
NIORT 21.05.2015
Epidémiologie
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11 662 nouveaux cas en 2012
Incidence a doublé en 12 ans
6ème cancer
2ème cancer digestif après le cancer colorectal
Taux de survie globale à 5 ans : 5%
4ème cause de décès par cancer en France
90 % des patients auront une maladie à un stade
métastatique soit au diagnostic soit après une maladie
initialement localisée
Traitement de 1ère ligne
1997 : GMZ devient la référence
1er essai randomisé montrant un schéma supérieur au 5FU
Burris et al., JCO 1997
1997 : GMZ devient la référence
1er essai randomisé montrant un schéma supérieur au 5FU
patients
Gemcitabine
5FU
(1000 mg/m² IV 30 min
7semaines/8 puis 3s/4)
(500 mg/m² IV 30 min
toutes les semaines)
63
63
Bénéfice clinique (OP)
23.8%
4.8%
RO
5.4%
0%
Survie médiane (mois)
5.65
4.2
Survie à 6 mois
46%
31%
Survie à 9 mois
24%
6%
Survie à 12 mois
18%
2%
SSP médiane (mois)
2.33
0.92
p
0.0022
0.0025
0.0002
Burris et al., JCO 1997
2002 : CDDP-FU vs FU
GMZ reste la référence
RO: 12% versus 0% en faveur du FUP
SSP médiane : 73 versus 59 jours en faveur du FUP
SSP à 1 an : 10% versus 0% en faveur du FUP
Ducreux M et al. Ann Oncol 2002
Auteurs
n
Berlin
367 GMZ (1000mg/m² 3 sem/4)
2002
Herrmann
2005
Schémas
GMZ (id)+ 5FU (600mg/m² 3 sem/4)
159 GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4)
160 GMZ (1000mg/m² J1-J8) +
RR
SG (Mois)
SSP
5.6%
6.9%
5.4
6.7
2.2
3.4*
7.9%
10.1%*
7.3 7.5
8.4 10.1**
4.0
4.8
Xeloda (1300mg/m²/J J1àJ14) J1 =J21
Heinemann
2006
Rochalima
2003
**IK 90-100%
SD+PR
98 GMZ (1000mg/m² 3 sem/4)
100 GMZ (id) + CDDP (50 mg/m²/2s)
49 %
70 %*
6
7.6
2.5
4.6*
NV ++
173 GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4)
169 GMZ (1000mg/m² 2s/3) +
4.4
16.1*
6.3
6.6
3
4
Diarrhée+
++
Campto (100mg/m² 2s/3)
Oettle
2005
Louvet
2005
565 GMZ (1000mg/m² 3 sem/4)
GMZ (1250mg/m² J1-J8)+
PEMETREXED (500mg/m² J8) J1=J21
156 GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4)
157 GMZ (1000mg/m² J1) +
7.1
14.8*
6.3
6.2
3.3
3.9
17.3
26.8*
7.1
9.0
3.7
5.8*
49.2
57.5
5.91
6.37*
3.55
3.75
OXALI (100mg/m² J2) J1=J15
Moore
Essai PA-3
2005
285 GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4) + placebo
284 GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4) +
ERLOTINIB
TOX
hémato
+++
Tox
Pancréas et thérapies ciblées: déception…
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Bevacizumab
Cetuximab
Axitinib
Sunutinib
Erlotinib
Etude PA-3
GMZ-Erlotinib vs GMZ-placebo
Survie globale
Survie sans progression
Amélioration significative de la survie globale
Essai cliniquement peu convaincant
Pas de remboursement en France
MOORE et al., JCO 2007
Pancréas et thérapies ciblées: déception…
Essais de phase III randomisés dans le cancer du pancréas LA
et métastatique
n = 590
Essai du CALGB
Gemcitabine + bevacizumab
R
n = 735
 Essai du SWOG
Gemcitabine + cetuximab
R
Gemcitabine + placebo
Gemcitabine
Négatifs en SSP, et en Survie globale
G + Beva
5,8 mo
G + Placebo 6,1 mo
HR = 1,03
p = 0,78
Kindler H et al, JCO 2010, Philip PA et al., JCO 2010
2011 : FOLFIRINOX nouveau standard
• 342 patients
• OMS 0 ou 1
11.1 mois vs 6.8 mois
• Pas de différence de qualité de vie
• Dégradation de la qualité de vie à 6 mois :
66% dans le bras GMZ
31% bras FOLFIRINOX p< 0.001
• Plus de toxicité de grade 3-4 dans le bras
folfirinox
6.4 mois vs 3.3 mois
NOUVEAU STANDARD
pour les patients en bon état général sans cholestase
Conroy T et al. N Eng J Med 2011
2013 : nab-paclitaxel
Mécanisme d’action
Neuzillet C et al. Cancer metastasis review 2013
Etude MPACT
GMZ-Nab-paclitaxel vs GMZ
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
832 patients
OMS 0-1-2
Plus de toxicités de
grade 3 dans le bras
Nab-paclitaxel
8.5 m vs 6.7 m
5.5 m vs 3.7 m
Von Hoff et al. N Eng J Med 2013
Comparaison indirecte des études
PRODIGE 4 et MPACT
NAB-P
pts
Taux de survie à 1 an
Taux de survie à 18
mois
Seconde ligne
Taux de réponse
GMZ
861
OMS 0-1-2
63 ans (27-88)
FOLFIRINOX
GMZ
342
OMS 0-1
61 ans (25-76)
35%
22%
48.4%
20.6%
16%
9%
18.6%
6%
38%
42%
46.7%
49.7%
23 %
7%
31.6 %
9.4 %
SCHEMA SEQUENTIEL FIRGEM: UNE ALTERNATIVE ?
RO: 37%
11 mois
5.4 mois
8.2 mois
3.4 mois
Neutropénie G3/4: 49%
N fébriles G3/4: 4%
DiarrhéesG3/4: 12%
Objectif principal
Trouiloud I et al. Eur J Cancer 2014
Essais randomisés avec GMZ comme référence
Médiane de survie globale
14
12
10
8
G
AUTRES
6
4
2
0
Burris
GEMOX
GEMCAP
FIRGEM GEM-NAB-P FOLFIRINOX
Traitement de 2ème ligne
Une 2ème ligne ?


40 à 50 % des patients reçoivent une 2ème ligne dans les
essais
La sélection des patients est primordiale :




OMS
Réponse à la 1ère ligne
État nutritionnel, albuminémie
Association aux soins de support +++
Quelle chimiothérapie de 2ème ligne ?


40 à 50 % des patients reçoivent une chimiothérapie de
2ème ligne
Données de la littérature concernent les patients qui ont
reçu de la gemcitabine en 1ère ligne :


Étude CONKO 003 : oxali-FU vs FU SG 5.9 vs 3.3 m p=0.01
NAPOLI-1 : irinotécan nanoliposomal-FU vs FU



SG : 6.1 m vs 4.2 p =0.012
FFCD 0301 : GMZ suivi de CDDP-LV5FU2s ou CDDPLV5FU2s suivi de GMZ Pas de différence en SG en 2ème ligne
(8 mois)
Après FOLFIRINOX ?

Peu de données 2ème ligne à base de GMZ
Perspectives

Facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie ?




Optimisation de la chimiothérapie ?




Surexpression de SPARC et nab-paclitaxel ?
hENT1, hCNT3 et gemcitabine ? Données contradictoires+++
Expression de Cytidine désaminase et gemcitabine ? Étude
FFCD1004
FOLFIRI 3
FIRGEM
Étude prodige 35 PANOPTIMOX comparant FOLFIRINOX-entretien
LV5FU2 à FIRGEM
Nouvelles molécules ?





TH-302 (essai de phase III en cours) : prodrogue activée en ambiance
hypoxique
Immunothérapie
Inhibiteurs de Hedgehog pour diminuer la stroma réaction
Ciblage de BRCA2
Irinotécan nanoliposomal
Amélioration des soins de support

Rôle de l’activité physique adaptée :



L’activité physique entraîne une diminution de
l’insulinorésistance et de l’insulinosécrétion et une
décroissance des concentrations de l’IGF1
Diminution de l’inflammation, amélioration de l’anorexie,
amélioration de la qualité de vie
Etude de l’intergroupe GERCOR-PRODIGE multicentrique
randomisée évaluant l’efficacité d’un programme d’APA sur la
qualité de vie
Amélioration des soins de support

Place des HBPM





Etude CONKO 004
Enoxaparin (Lovenox) à dose préventive en association à la
chimiothérapie de 1ère ligne
10 mg/kg 1/j en sc pendant 3 mois puis 40 mg par jour
Objectif principal : réduction des thromboses veineuses
profondes symptomatiques
312 patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique
traité par chimiothérapie
Etude CONKO 004
Pelzer et al., JCO 2015
Conclusions






Le traitement du cancer du pancréas métastatique est
longtemps resté limité : 1997-2011 GMZ est le standard
2011 : Le FOLFIRINOX est le nouveau standard pour les
patients en bon état général sans cholestase
2013 : nab-paclitaxel associé au GMZ est une nouvelle option
à proposer aux patients qui ne peuvent pas recevoir de
FOLFIRINOX
Le GMZ en monothérapie reste indiqué chez les patients
fragiles ou avec une cholestase ictérique
La chimiothérapie de 2ème ligne a un intérêt chez les
patients sélectionnés
Le pronostic reste sombre, nécessité d’inclure les patients
dans des essais thérapeutiques, rôle majeur des soins de
support associés
Merci de votre attention…..