Mucoviscidose - Medicines for Mankind

Mucoviscidose
La mucoviscidose reste la
maladie génétique meurtrière la plus commune en
Europe. Les avancées médicales ont fait progresser
l’espérance de vie jusqu’à
30 ans. Jusqu’à présent,
les traitements combattent
les symptômes et ralentissent la progression de
la maladie. La thérapie
génique pourra ouvrir des
perspectives vers des progrès futurs.
Qu’est-ce que la mucoviscidose ?
La fibrose kystique (FK), parfois également appelée mucoviscidose, est la maladie
héréditaire mortelle la plus répandue au sein des populations de race blanche. Elle
provient du défaut d’un gène unique qui fabrique une protéine appelée «régulateur
de la transductance trans-membranaire de la fibrose kystique» (CFTR). Ce défaut se
traduit par la sécrétion d’un mucus épais, adhésif, dans les poumons et dans les glandes de l’organisme humain.
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La FK est diagnostiquée autant chez les garçons que chez les filles. Pour des raisons
peu claires, les individus de sexe masculin ont une espérance de vie supérieure à celle
des individus de sexe féminin. L’espérance de vie dépend largement de l’accès aux
soins de santé. En 1959, l’âge de survie médian des enfants atteints de FK était de
six mois. L’espérance de vie, dans les pays développés, chez les enfants nés en 2006,
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Qui est atteint de mucoviscidose ?
La mucoviscidose affecte, environ une naissance sur 2500 enfants nés viables.
L’Union européenne compte, chaque année, 5 millions de naissances. L’incidence
des enfants touchés par la mucoviscidose est d’environ 2000 par an. Cette maladie
constitue donc un problème de santé significatif. Au niveau mondial, près de 70000
individus sont atteints de FK; la plupart sont diagnostiqués dans les six mois suivant
leur naissance. Près d’un individu sur 25, d’origine européenne, est porteur d’une
mutation de fibrose cystique.
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Presque toutes les personnes atteintes de FK présentent des problèmes de nutrition
qui, souvent, peuvent aller jusqu’à des troubles hépatiques et jusqu’au diabète. Dans
le poumon, le mucus tapisse les petites voies aériennes, ce qui déclenche une toux
sévère, des infections et, finalement des lésions tissulaires.
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atteints de FK, est d’environ 37 ans. Mais dans les pays en voie de développement,
l’espérance de vie est bien plus faible, la majorité des patients n’y vivant pas au delà
de dix ans.
Quels sont les traitements actuels ?
Les malades ont besoin à vie d’une physiothérapie quotidienne pour fluidifier le
mucus et pour éviter l’encombrement pulmonaire. Les personnes atteintes de fibrose
kystique pratiquent des techniques de désobstruction des voies aériennes pour se
débarrasser du mucus. Certaines de ces techniques nécessitent l’aide de membres de
la famille, d’amis ou de physiothérapeutes. Une de ces techniques est appelée «technique de drainage et de percussion posturale». Les patients sont assis, debout ou allongés, dans une position qui facilitera l’évacuation du mucus, au fur et à mesure que
l’on percute la poitrine et le dos.
Le traitement de la mucoviscidose est conçu pour gérer les symptômes aigus et pour
ralentir la progression des complications de la maladie, telles que les lésions pulmonaires et pancréatiques. Il est adapté et optimisé en fonction des besoins de chaque
malade. Des antibiotiques sont administrés, dans un but à la fois préventif et curatif,
contre les infections microbiennes.
De plus, des vitamines, des compléments nutritionnels et des préparations à base
d’enzymes pancréatiques font partie des traitements de la plupart des malades
atteints de mucoviscidose. Environ un tiers des adultes malades suit un traitement
d’enzyme Dnase pour fluidifier le mucus dans leurs poumons. Des médicaments destinés à contrôler le diabète sont nécessaires pour la même proportion de malades.
Le diabète est habituellement traité par des injections d’insuline ou à l’aide d’une
pompe à insuline. Le développement de l’ostéoporose peut être prévenu en accroissant la prise de vitamine D et de calcium ou être traité par les diphosphonates Une
croissance ralentie peut être évitée grâce à des compléments alimentaires ou à l’injection d’hormone de croissance.
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Comme les patients atteints d’emphysème et de broncho-pneumopathies chroniques obstructives (BPCO), les malades atteints de mucoviscidose présentent souvent,
au niveau de leurs poumons, un déficit de la protéine alpha-1-antitrypsine (AAT).
Ceci pourrait contribuer au développement de lésions chroniques dans les poumons.
Une forme inhalée d’AAT a été développée: elle a permis une stabilisation de la fonction pulmonaire et une réduction du nombre des poussées aiguës.
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Quels sont les médicaments en développement ?
En 1995, les résultats d’un essai clinique en double insu, ayant porté sur quatre ans
et soutenu par la Fondation de la Fibrose Cystique, ont été publiés. Cette étude avait
pour objet de traiter des patients atteints de mucoviscidose avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Les investigateurs ont pu montrer que ce produit ralentissait le rythme de l’atteinte pulmonaire sur une période de quatre ans. Les patients
auxquels le produit a été administré ont présenté une meilleure croissance et ont été
moins fréquemment hospitalisés que ceux qui n’en avaient pas pris. Il a fallu deux ans
pour observer les effets sur la fonction pulmonaire.
En 2007, les chercheurs ont confirmé que chez les patients atteints de FK qui ont pris
un AINS deux fois par jour, pendant deux à sept ans, la perte de la fonction pulmonaire était de 29% moins importante que chez ceux qui n’en avaient pas pris. Cette
étude récente a regroupé les données relatives à 1365 malades atteints de FK et
ayant pris un AINS et à 8960 malades qui n’en ont pas pris: l’âge et la sévérité de la
maladie étaient semblables dans les deux groupes.
Les scientifiques pensent que les lésions pulmonaires qui surviennent au cours de la
FK sont dues à l’inflammation et qu’un traitement avec un anti-inflammatoire devrait
vraisemblablement réduire l’inflammation pulmonaire et, de ce fait, ralentir l’apparition des lésions. Jusqu’à présent, toutefois, le recours généralisé à ce traitement n’a
pas été autorisé.
Les antibiotiques sont des outils majeurs dans la gestion de la mucoviscidose.
L’association d’antibiotiques en perfusion veineuse et en inhalation a montré une
bonne efficacité contre le Pseudomonas aeruginosa. Cette bactérie affecte environ
la moitié des malades et développe souvent une multirésistance aux antibiotiques.
Mettre au point de nouveaux antibiotiques est donc essentiel pour éviter l’émergence de résistances. Un nouveau monobactam, en nébulisation liposomiale, est en
développement.
Une étape majeure a été franchie en août 2000, lors de la publication par une équipe
de chercheurs du séquençage complet du génome du Pseudomonas. Cette connaissance constitue un outil-clé pour le développement de nouveaux médicaments contre
ce germe pathogène mortel. Une approche alternative dans la lutte contre cette bactérie réside dans la mise au point d’un nouveau vaccin, fondé sur les protéines spécifiques du Pseudomonas.
Une équipe de chercheurs développe une lipase transgénique stimulée par les sels
biliaires (LSSB tg), comme une alternative aux préparations à base d’enzymes pancréatiques existantes.
Une nouvelle approche est particulièrement intéressante dans le traitement de la
mucoviscidose. Elle réside dans le développement d’une petite molécule dénommée
CPX qui répare les protéines. Elle a la capacité de se lier à la protéine déficiente CFTR,
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Chez certains patients, la FK est causée par une mutation non-sens (connue également sous le nom de codon d’arrêt prématuré) dans le gène qui élabore la protéine
CFTR. On a montré qu’un nouveau produit restaure partiellement,la production de
CFTR chez l’animal atteint d’une FK due à une mutation non-sens. Des essais de phase
I sont en cours sur des patients pour comprendre si cette molécule peut augmenter,
sans risques, la protéine fonctionnelle CFTR dans les cellules de tels patients.
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au niveau des cellules épithéliales des poumons des malades et d’en améliorer le fonctionnement. Cette action permet de lutter contre la production de mucus. Ce produit
est actuellement, en essai clinique de phase III.
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De nombreuses recherches ont été consacrées au développement de nouveaux traitements permettant de fluidifier et de clarifier le mucus épais au niveau des voies
respiratoires dans la mucoviscidose. L’épaisseur du mucus dépend de la sécrétion de
sodium, de chlore et d’eau par les cellules qui tapissent les voies respiratoires.
Parmi ces nouveaux traitements possibles, on trouve une molécule qui bloque la surproduction de mucus, une substance stimulant le récepteur de type 2 du nucléotide
purique, un CIC-2 qui ouvre le canal des chlorures, un composé qui facilite l’épuration
du mucus, une molécule qui active un canal salin alternatif et un inhibiteur du canal
sodique qui augmente l’excrétion d’eau.
Quelles sont les perspectives à plus long terme ?
La mucoviscidose est considérée comme un test idéal pour la thérapie génique.
En effet, la restauration d’une version normale du gène CFTR dans les cellules épithéliales des poumons et du système digestif soignerait la cause sous-jacente de la
mucoviscidose et permettrait de la guérir. Cependant, bien que les chercheurs aient
démontré la faisabilité de cette approche, deux problèmes majeurs demeurent.
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Tout d’abord, l’efficacité du transfert du gène a été trop faible pour apporter un bénéfice clinique significatif. Ensuite l’expression du gène transféré a été trop fugace, survivant une à deux semaines à peine. Des liposomes et des virus génétiquement manipulés ont été utilisés tous deux comme vecteurs d’insertion du gène. Mais il semble probable qu’il faille impérativement approfondir la recherche fondamentale avant que cette
approche ne puisse être considérée comme une alternative thérapeutique réelle.
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MISE EN GARDE
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dans ce PDF soit correcte et à jour. Cependant, l’EFPIA ne peut garantir que l’information est complète
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Comité de rédaction: Dr. Robert Geursen (Rédacteur en Chef), Peter Heer, Bill Kirkness,
Philippe Loewenstein, Steve Mees, Dr. Jean-Marie Muschart, Marie-Claire Pickaert (Coordinatrice).
Credits photos: ABPI, Allergan, AstraZeneca, EFPIA/Lander Loeckx, Damian Foundation, Galderma,
Hilaire Pletinckx, Roche, sanofi-aventis; Design & Production: Megaluna+Triumviraat
Dernière mise à jour : juin 2008