S. S. Shin - International Union Against Tuberculosis and Lung

Int J Tuberc Lung Dis 2007 ; 11(12):1314–1320
© The Union 2007
Effets indésirables chez les patients traités pour
TB-MDR à Tomsk, Russie
S. S. Shin,*†‡ A. D. Pasechnikov,§ I. Y. Gelmanova,§ G. G. Peremitin,¶ A. K. Strelis,#** S. Mishustin,¶
A. Barnashov,†† Y. Karpeichik,†† Y. G. Andreev,†† V. T. Golubchikova,¶ T. P. Tonkel,¶ G. V. Yanova,**
A. Yedilbayev,‡§ M. L. Rich,*‡ J. S. Mukherjee,*†‡ J. J. Furin,*†‡ S. Atwood,* P. E. Farmer,*†‡
S. Keshavjee*†‡
†
Division of Social Medicine and Health Inequalities, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Program in Infectious Disease
‡
and Social Change, Department of Social Medicine, Harvard Medical School, Boston, Partners In Health, Boston,
§
¶
#
Massachusetts, USA ; Partners In Health Russia, Moscow, Tomsk Oblast Tuberculosis Services, Tomsk, Siberia State
††
Medical University, Tomsk,** Tomsk Oblast Tuberculosis Hospital, Tomsk, Tomsk Penitentiary Services, Ministry of Justice,
Tomsk, Russian Federation
________________________________________________________________________________RESUME
CONTEXTE ET PORTEE : Le traitement de la tuberculose à germes multirésistants (TB-MDR) est un défi en raison de la
toxicité des médicaments de deuxième ligne. Un plus grand nombre de données est nécessaire concernant l’incidence et la
prise en charge des effets indésirables. De plus, on connaît peu la mesure dans laquelle les effets indésirables ont un impact
sur l’adhésion thérapeutique et le résultat du traitement. Nous faisons état dans ce travail des effets indésirables chez les
patients atteints de TB-MDR à Tomsk en Russie.
METHODES : Nous avons mené à Tomsk, une étude rétrospective d’une série de 244 patients atteints de TB-MDR enrôlés
entre le 10 septembre 2000 et le 10 septembre 2002. Les effets indésirables ont été déterminés par les données de laboratoire
et/ou par des critères cliniques. Nous avons recouru à un modèle de régression logistique multiple pour déterminer dans
quelle mesure la survenue d’effets indésirables était en association avec un résultat médiocre du traitement.
RESULTATS : Dans la cohorte, la guérison a été acquise chez 76,0% ; il y a eu 7,8% d’échecs, 4,9% de décès et 11,5%
d’abandons. Les effets indésirables les plus fréquents ont été nausées/vomissements, arthralgies, diarrhée et hypokaliémie. Ce
sont les effets neuropsychiatriques qui ont exigé les modifications de régime les plus fréquentes. On a observés des effets
indésirables chez 173 patients (73,4%) : ils sont survenus chez 74,8% de patients dont l’adhésion au traitement était bonne
(prise d’au moins 84% des doses prescrites) et chez 59,1% des individus non-adhérents (P = 0,11). L’impact des effets indésirables sur le résultat du traitement est influencé par l’absence d’adhésion au point que la survenue de n’importe quel effet
indésirable chez les patients adhérents est en association négative avec un médiocre résultat (odds ratio ajusté 0,30 ; IC95%
0,14-0,62).
CONCLUSION : Les effets indésirables surviennent fréquemment chez les patients atteints de TB-MDR à Tomsk, mais n’ont
pas d’impact négatif sur le résultat du traitement. La survenue d’effets indésirables chez les patients adhérents est en association avec une guérison après traitement.
MOTS CLE : tuberculose multirésistante ; DOTS-Plus ; effets indésirables ; Tomsk ; Russie
LA TUBERCULOSE (TB) est une des causes infectieuses de mortalité prépondérantes à l'échelle mondiale,
rendant compte de deux ou trois millions de décès chaque année. La tuberculose à germes multirésistants (TBMDR), définie comme une TB à germes résistants au
moins à l'isoniazide (INH) et la rifampicine (RMP),
contribue à l'accroissement de la morbidité et de la mortalité de la TB dans le monde.1,2 En Russie et dans d'autres pays de l'Ancienne Union Soviétique, dans le
contexte d'un important bouleversement social et économique, les échecs d'un traitement adéquat de la TB à
germes résistants aux médicaments ont contribué à des
résultats médiocres.3-7
Entre 1995 et 2002, l'attitude de la communauté internationale à l'égard du traitement de la TB-MDR dans
les contextes à faibles ressources s'est modifiée de façon
dramatique, ce qui a permis la création de programmespilote de traitement comportant des médicaments peu
coûteux de deuxième ligne.8 En utilisant une approche
appelée « DOTS-Plus », ces programmes se sont fondés
sur le réseau de la stratégie de traitement de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour la TB à germes
sensibles aux médicaments (DOTS) afin d'assurer le
traitement de la TB-MDR, appelé « DOTS-Plus » 9-12
L'extension de la stratégie DOTS-Plus repose sur l'identification des souches résistantes aux médicaments grâce
aux tests de sensibilité aux médicaments et sur un traitement approprié appliqué en temps utile. Malgré la plus
forte toxicité et la moindre efficacité des médicaments
de deuxième ligne par comparaison avec ceux de première ligne,13,14 les programmes de traitement de la TBMDR ont obtenu des taux de guérison dépassant 80%,
même dans des contextes à faibles ressources.15-17
Une des préoccupations principales des médicaments
antituberculeux de deuxième ligne est leur potentialité de
provoquer des effets indésirables. L'expérience des projets-pilote de traitement de la TB-MDR a contribué à une
meilleure connaissance de ces réactions indésirables dans
Auteur pour correspondance : Sonya Shin, Division of Social Medicine and Health Inequalities, Brigham and Women’s Hospital,
FXB Building, 7th Floor, 651 Huntington Avenue, Boston, MA 02115. Tel: (+1) 617 432 6938. Fax: (+1) 617 432 6958. e-mail:
[email protected]
[Traduction de l’article : “Adverse reactions among patients being treated for MDR-TB in Tomsk, Russia”. Int J Tuberc Lung Dis
2007; 11(12):1314–1320.]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
diverses populations.18-25 Il est toutefois nécessaire de
réunir plus de données sur les caractéristiques et la prise
en charge des effets indésirables afin d'informer les cliniciens et les directeurs de programme puisqu'il y a une
augmentation des traitements de la TB-MDR dans les
sites-pilote et ailleurs. De plus, on connaît peu la mesure
dans laquelle les effets indésirables ont un impact négatif
sur le résultat du traitement. Cette étude expose les effets
indésirables rencontrés chez les patients traités pour une
TB-MDR à Tomsk, Russie.
METHODES
Il s'agit d'une étude rétrospective d'une série de cas,
réalisée parmi l'ensemble des 244 patients enrôlés
consécutivement entre le 10 septembre 2000 et le 10
septembre 2002 dans le programme DOTS-Plus à
Tomsk, Russie.
Les conditions d'enrôlement des patients dans cette
cohorte ont été les suivantes : 1) être atteint d'une TB
active confirmée par une culture positive ou par un échec
lors d'un traitement antérieur avec une preuve clinique
d'une maladie active ; 2) être atteint d'une TB-MDR documentée ou être suspect d'une TB-MDR sur la base des
antécédents d'échecs d'un traitement antérieur et 3) accepter le traitement de la TB-MDR. Il n'y a pas eu de critères
d'exclusion au sujet de la gravité clinique de la maladie
ou sur une non-adhésion antérieure. La prise en charge
des patients et les résultats du traitement de cette cohorte
ont été publiés ailleurs.26 Puisque cela faisait partie des
exigences du programme, les cliniciens ont signalé les
effets indésirables en temps réel sur un formulaire destiné
à cet effet. Les critères pour un rapport prospectif se sont
basés sur l'opinion du médecin. La prise en charge des
réactions a été basée sur les protocoles distribués lors des
cours de formation,27 avec des modifications en fonction
de l'avis du clinicien.
Pour cette étude, le recueil des données rétrospectives
a inclus la révision de l'entièreté du dossier du patient y
compris les formulaires complétés lors d'effets indésirables. Toutes les données du laboratoire en relation avec
les réactions indésirables ont été extraites électroniquement des bases de données TB civiles et pénitentiaires et
introduites dans la base de données de l'étude.
A Tomsk, tous les patients qui ont commencé le
traitement antituberculeux ont été testés en routine pour
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH). On a tenu compte de la consommation d'alcool et
de drogues illicites pendant le traitement antituberculeux si elle était documentée par le médecin traitant
dans le dossier du patient. L'hépatite a été définie
comme une hépatite due à n'importe quelle cause documentée au moment de la mise en route du traitement
antituberculeux et/ou la présence d'un taux initial de
transaminases dépassant de trois fois la limite supérieure de la normale. On a tenu compte d'autres affections associées comme l'insuffisance rénale chronique,
le diabète sucré ou les troubles convulsifs si elles
avaient été documentées par un médecin dans le dossier
du patient. Un indice de masse corporelle (IMC) bas a
été défini comme < 18,5 kg/m2 pour les femmes et < 20
kg/m2 pour les hommes.28 Le manque d'adhésion au
traitement a été défini comme la perte de > 20% des
Tableau 1 Définitions des effets indésirables
Terme
Nausées et
vomissements
Diarrhée
Néphrotoxicité
Hépatotoxicité
Hypokaliémie
Hypothyroïdie
Dépression
Psychose
Convulsions
Ototoxicité
Arthralgie
Eruption
Neuropathie
Définition
N'importe quelle annotation de nausée et/ou
de vomissements faite par le médecin
N'importe quelle annotation de diarrhée faite
par le médecin
Au moins une fois une valeur de la créatinine >141 mmol/l*
Augmentation soit des transaminases
sériques soit de la bilirubine sérique au
moins 3 fois au-delà de la limite supérieure des valeurs normales*
Au moins une valeur de potassium sérique <
3,0 mEq/ :*
Au moins une valeur de la TSH > 10,0
UI/ml*
Diagnostiquée par le médecin TB et/ou
estimée par un psychiatre sur base des
critères ICD-10.
Diagnostiquée par le médecin TB et/ou
estimée par un psychiatre sur base des
critères ICD-10.
Témoignage ou non d'un événement
compatible avec des convulsions (par ex.
mouvements toniques, incontinence
fécale ou urinaire, confusion après la
crise.
Perte d'audition confirmée par un examen
physique ou une audiométrie
Douleurs articulaires signalées par le patient
et documentées par le médecin, avec ou
sans présence d'arthrite.
Réaction dermatologique perçue comme en
relation avec les médicaments antituberculeux, documentée par un médecin.
Symptômes et signes cliniques compatibles
avec une neuropathie ; par ex. douleurs
ou engourdissement des extrémités
distales, diagnostiquées par un médecin
ou par électromyographie.
* Valeurs normales : créatinine (44-100 mmol/l) ; AST (0,45-0,68 mmol/l)
; ALT (0,45-0,68 mmll/l ; bilirubine (7,5-20,5 mmol/l) ; potassium sérique
(3,5-5,5 mEq/l) ; TSH (0-10,0 UI/ml).
TSH = thyréostimuline ; UI = unité internationale ; TB = tuberculose ; ICD
= Classification Internationale des maladies ; AST = aspartate aminotransférase ; ALT = alanine aminotransférase.
doses prescrites pendant la période complète du traitement en raison des préférences du patient (une dose a
été définie comme n'importe quelle administration isolée de tous les médicaments prescrits). Nous avons
utilisé pour cette étude les définitions du résultat final
du traitement proposées par le Groupe de Travail TBMDR de l'OMS.29
Pour les réactions qui ne sont pas définies par des
critères de laboratoire, nous avons tenu compte d'un
effet indésirable s'il avait été documenté dans le dossier
du patient par le médecin traitant la TB selon ses critères cliniques. Pour les réactions confirmées par des tests
de laboratoire, nous avons choisi d'inclure tout effet
traduit par au moins une valeur anormale des tests étant
donné qu'un résultat isolé de laboratoire pourrait ne pas
être confirmé par un autre test en cas de correction immédiate de la réaction (Tableau 1). Puisque les effets
indésirables ont été basés sur des révisions rétrospectives des dossiers, nous n'avons pas estimé le degré de
sévérité de ces réactions. Toutefois, leur prise en charge
a été documentée ; elle va de l'absence de modification
du traitement au retrait définitif d'un agent agressif.
Les données ont été codées dans un Dossier Médical
Traitement de la TB-MDR : effets indésirables
Electronique en utilisant une plateforme de gestion et
d'analyse de données Microsoft SQL Server 2000 (Microsoft Corporation, Seattle, WA, USA) ; elles ont été
ensuite exportées dans une base de données Access
2000 (Microsoft). L'analyse a été conduite en utilisant le
logiciel SAS Version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC,
USA). On a utilisé des modèles de régression logistique
univariée et multiple pour générer les estimations de
l'effet de l'association entre la survenue des réactions
indésirables et un résultat médiocre du traitement. On a
évalué l'interaction entre la non-adhésion et la survenue
de réactions indésirables. Si une modification de l'effet
était confirmée par une valeur de P<0,005 pour la variable de l'interaction, on a inclus la variable de l'interaction dans le modèle. Nous avons également inclus dans
l'analyse multivariée des variables cliniquement pertinentes (âge, sexe, secteur, consommation d'alcool et
atteinte bilatérale et cavitaire du parenchyme pulmonaire) en se basant sur l'analyse du résultat de cette
même cohorte publié ailleurs.26
Un consentement informé a été obtenu avant le début du traitement de la TB-MDR. L'approbation de
l'étude a été obtenue du Comité d'Ethique de l'Université Médicale de l'Etat Sibérien et de l'Institutional Review Board of the Harvard School of Public Health.
RESULTATS
Au moment de l'analyse, les résultats finaux du traitement
étaient connus pour tous les patients. Ces résultats apparaissent dans la Figure en relation avec les effets indésirables et l'adhésion. La durée médiane du traitement a été
de 18,5 mois (extrêmes 1,0-42,4). La durée médiane de
l'utilisation de médicaments injectables a été de 8,6 mois
(extrêmes 0-27,5 mois) Au Tableau 2, apparaissent les
caractéristiques cliniques et démographiques de la cohorte. Il n'y a pas d'association entre l'âge, un indice de
masse corporelle bas, le secteur de traitement et la nonadhésion et la survenue d'effets indésirables. Les résultats
du traitement se sont avérés significativement meilleurs
chez les patients qui ont connu une réaction indésirable.
Les traitements individualisés ont été variés mais ont
généralement comporté un agent parentéral (capréomycine ou aminoglycoside), une fluoroquinolone, de l'acide
para-aminosalicylique, du prothionamide/éthionamide et
de la cyclosérine (Tableau 3). La surveillance a comporté
des examens de laboratoire de routine réalisés mensuellement pour le suivi : ils ont inclus les tests de la fonction
Effets collatéraux, non-adhé sion
Effets collatéraux, adhésion
90%
80%
Pas d'eff ets colla téraux, non-adhésion
Pas d'eff ets colla téraux, adhésion
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Guérison
Echec
Décès
Abandon
Figure Résultat du traitement en fonction des effets indésirables
et de la non-adhésion.
3
Tableau 2 Caractéristiques cliniques et de traitement de la
cohorte de patients. (N = 244)
Caractéristiques
Age, Moyenne années
(extrêmes)
Sexe masculin
Secteur pénitentiaire
Années avec tuberculose,
moyenne (extrêmes)
Médicaments auxquels ils
sont résistants, moyenne,
(extrêmes)
Indice de masse corporelle
initial bas
Comorbidités initiales*
Utilisation de drogues
†
Consommation d'alcool
Utilisation de drogues
†
illicites
Résultat du traitement
‡
Guérison
Abandon
Echec
‡
Décès
Non-adhésion
Absence de
réactions
indésirables
(n = 65)
n (%)
Réactions
indésirables
(n = 179)
n (%)
31 (18,54)
59 (90,8)
32 (49,2)
32,6 (17,65)
152 (84,9)
78 (43,6)
2,5 (0,1-28,3)
3,5 (0,1-22,1)
4,0 (3-9)
5,0 (3-9)
30 (46,2)
21 (32,3)
72 (40,2)
48 (26,8)
21 (32,3)
56 (31,3)
4 (6,2)
9 (5,0)
42 (64,6)
10 (15,4)
5 (7,7)
7 (10,8)
9 (13,9)
145 (81,0)
18 (10,1)
11 (6,2)
5 (2,8)
13 (7,3)
* N'importe laquelle des affections suivantes : diabète sucré, insuffisance
rénale, dysfonction hépatique, troubles cardiovasculaires, diagnostic de
convulsions, gastrite/ ulcère gastrique, troubles psychiatriques.
†
Alcool ou drogue illicite consommés au cours du traitement DOTS-Plus,
selon le rapport du médecin.
‡
P< 0,05.
hépatique, le dosage de la créatinine et du potassium. La
thyréostimuline (TSH) a été contrôlée approximativement
tous les 2 mois.
La majorité de la cohorte (73,3%) a connu au moins
un effet indésirable. Le Tableau 4 résume l'incidence et
les caractéristiques des réactions indésirables évaluées
dans cette étude. Les valeurs moyennes des résultats
anormaux de laboratoire qui ont été observés (avec les
Tableau 3 Médicaments antituberculeux administrés dans les
régimes de traitement individualisés (N = 244)
Médicaments, doses quotidiennes, sauf si
spécification
INH, 300 mg, 900 mg biweekly
RMP, 600 mg
EMB, 15-20 mg/kg
PZA, 20-30 mg/kg
SM, 1000 mg, 15 mg/kg
KM, 1000 mg, 15 mg/kg
CM, 1000 mg, 15 mg/kg
AMK, 1000 mg, 15 mg/kg
CS, 500-1000 mg
Fluoroquinolone, CPX 1500 mg, OFX 800
*
mg, LFX 500 mg
Ethionamide/prothionamide, 500-1000 mg
PAS, 8 mg
Amoxacillin-clavulanate, 1500-2000 mg
Rifabutin, 300 mg
n (%)
5 (2,05)
0 (0)
63 (25,82)
178 (72,95)
0 (0)
114 (46,72)
154 (63,11)
2 (0,82)
241 (98,77)
243 (99,59)
184 (75,41)
217 (88,93)
20 (8,20)
4 (1,64)
* La plupart des patients ont reçu OFX comme fluoroquinolone.
INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; EMB = éthambutol ; PZA = pyrazinamide ; SM = streptomycine ; KM = kanamycine ; CM = capréomycine
; AMK = amikacine ; CS = cyclosérine ; CPX = ciprofloxacine ; OFX =
ofloxacine ; LFX = lévofloxacine ; PAS = acide para-aminosalicylique.
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Tableau 4 Incidence et caractéristiques des réactions indésirables
Réaction
indésirable
Incidence
n (%)
Mois de traitement au moment
de l'apparition,
moyenne (extrêmes)
N'importe quelle
modification du
régime DOTS-Plus
pour TB-MDR chez
ceux avec réactions indésirables
spécifiques
Interruption définitive de n'importe
quel médicament
lié à une réaction
chez ceux avec
réactions indésirables spécifiques
Médicaments interrompus définitivement en raison de réactions
indésirables spécifiques
(n de patients)
Nausée et
vomissements
184 (75,4)
1,8 (0,03-24,6)
47,3
14,6
INH (1), KM (3), CM (3), OFX (2),
CS (2), PAS (9), ETH (5), PZA (8)
EMB (4), AMX-CLV (1)
CM (4), OFX (1),
PAS (3), ETH (1)
Aucun
PZA (3), EMB (1),
ETH (3), PAS (3)
CM (6)
(PAS) 2,
Diarrhée
113 (46,3)
2,3 (0,03-20,9)
23,9
5,3
Néphrotoxicité
Hépatotoxicité
24 (9,8)
41 (16,8)
4,8 (0,20-18,4)
5,8 (0,13-20,0)
25,0
26,8
0
9,8
Hypokaliémie
Hypothyroïdie
81 (33,2)
42 (17,2)
4,8 (0,10-20,9)
6,0 (0,95-16,7)
28,4
19,0
7,4
7,1
Dépression
21 (8,6)
7,3 (1,4-20,8)
38,1
14,3
Psychose
29 (11,9)
3,3 (0,16-18,1)
79,3
17,2
OFX (2), CS (1),
ETH (1), EMB (1)
CS (4)
Convulsions
28 (11,5)
5,4 (0,43-39,0)
57,1
10,7
CM (1), CS (1)
Ototoxicité
38 (15,6)
6,6 (0,62-26,0)
44,7
34,2
CM (1), KM (12)
Arthralgie
115 (47,1)
3,7 (0,39-19,0)
19,1
9,6
Eruption
39 (16,0)
4,7 (0,07, 18,6)
15,4
7,7
CM (2), PAS (1), ETH (1)
PZA (6), EMB (1),
AMX-CLV (1)
ETH (2), PZA (1)
Neuropathie
10 (4,1)
14,0 (4,9, 29,7)
30,0
0
Aucun
TB-MDR = tuberculose à germes multirésistants ; INH = isoniazide ; KM = kanamycine ; CM = capréomycine ; OFX = ofloxacine ; CS = cyclosérine ; PAS =
acide para-aminosalicylique ; ETH = éthionamide ; PZA = pyrazinamide ; EMB = éthambutol ; AMX-CLV = amoxicilline-acide clavulanique.
déviations standard) ont les suivantes : créatinine 156
±15,0 mmol/l, asparate aminotransferase (AST) 3,3 ± 2,0
mmol/l, alanine aminotransferase (ALT) 3,1 ± 1,9
mmol/l, bilirubine 124,2 ± 86,1 mmol/l, potassium 2,6 ±
0,3 mEq/l, et TSH 25,0 ± 29 UI/l. La plupart des réactions indésirables sont survenues au cours des huit premiers mois de traitement. Tout a été tenté pour éviter le
retrait définitif de n'importe quel médicament antituberculeux à moins que la réaction indésirable ne mette la vie
en danger ou qu'elle ne puisse être contrôlée autrement.
Chez 70 patients (28,7%), on a été obligé de supprimer
définitivement un médicament agressif en raison d'une
réaction indésirable. Aucune réaction indésirable n'a
entraîné un arrêt définitif du traitement complet de la TBMDR. L'incidence des effets indésirables et le taux d'arrêt
d'un médicament en raison d'effets indésirables n'ont pas
été significativement différents chez les patients adhérents au traitement par comparaison avec les patients nonadhérents (respectivement P = 0,11 et P = 0,63).
En général, les effets indésirables ont fait l'objet d'un
traitement symptomatique. Les agents agressifs ont été
soit administrés en dose réduite, soit arrêtés provisoirement. Après amélioration des symptômes, on a généralement tenté de reprendre l'administration du médicament.
Etant donné que les patients recevaient généralement tous
les médicaments auxquels leur isolat était sensible, l'addition d'un autre médicament en remplacement de l'agent
agressif a été rarement possible. Alors que l'incidence des
réactions indésirables et de l'adhésion n'est pas différente
dans la cohorte civile et dans la cohorte pénitentiaire
(respectivement P = 0,43 et P = 0,35), l'arrêt d'au moins
un médicament en raison d'une réaction indésirable est
survenue plus fréquemment dans le secteur pénitentiaire
par comparaison avec le secteur civil, aussi bien parmi les
patients adhérents que parmi les patients non-adhérents.
(35,5% vs, 23,1%, P = 0,03)
Nous avons évalué si la survenue d'un effet indésirable était en association avec un résultat défavorable du
traitement (défini comme décès, abandon ou échec du
traitement). A l'analyse univariée, la survenue d'une réaction indésirable a été en association négative avec un
résultat défavorable, avec un odds ratio (OR) de 0,46
(intervalle de confiance [IC] 95% 0,24-0,87). De même,
la survenue d'une réaction indésirable exigeant l'arrêt d'un
médicament a été en association négative avec un résultat
médiocre du traitement (OR 0,21, IC95% 0,09-0,52).
Nous avons supposé que la non-adhésion au traitement
pourrait avoir un effet interactif sur cette association
négative ; nous avons dès lors évalué une modification de
l'effet entre la non-adhésion et les événements indésirables et d'autre part le résultat du traitement. On a observé
une interaction entre la survenue de réactions indésirables
et la non-adhésion, l'ampleur de l'association entre la
survenue de réactions indésirables et un médiocre résultat
du traitement différant en fonction du statut d'adhésion
(Tableau 5). Parmi les sujets non-adhérents, il y a eu une
augmentation du risque d'un résultat médiocre parmi ceux
qui ont connu une réaction indésirable, quoique cette
association n'ait pas été statistiquement significative (OR
3,00, IC 95% 0,44-20,3). Parmi les patents avec adhésion,
Traitement de la TB-MDR : effets indésirables
Tableau 5 Interaction entre la survenue de réactions indésirables et la non-adhésion au traitement (n = 244)*
Guérison par traitement
OR non ajusté
OR ajusté
(IC 95%)
(IC 95%)
Survenue de réactions
indésirables
Parmi les nonadhérents
Parmi les adhérents
0,33 (0,05-2,26)
0,24 (0,03-1,89)
2,72 (1,39-5,32)
3,24 (1,56-6,70)
* Contrôlés par secteur (pénitentiaire vs. civil), sexe, âge, consommation
d'alcool, état clinique initial avancé, à la fois maladie bilatérale et cavitaire.
OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance.
la survenue d'une réaction indésirable a été en association
significative avec un résultat médiocre du traitement (OR
0,37, IC95% 0,18-0,72). Cet effet modificateur de la nonadhésion sur l'association entre réactions indésirables et
résultat du traitement est resté relativement inchangée
après ajustement pour tous les facteurs confondants.
DISCUSSION
Dans cette cohorte de jeunes patients atteints de TBMDR avec une excellente adhésion et des taux importants
d'utilisation de drogues, des réactions indésirables sont
survenues fréquemment mais ont pu être contrôlées en
n'interrompant que très peu le traitement. Quoiqu'il y ait
eu la préoccupation que des réactions indésirables compliquées ne soient difficiles à prendre en charge et ne
conduisent à l'abandon ou à l'échec du traitement, ceci n'a
pas été le cas dans notre expérience. Un arrêt définitif du
traitement de la TB-MDR pour toxicité médicamenteuse
n'a été exigé chez aucun patient de cette cohorte. Cette
situation est similaire à celle vécue dans d'autres projetspilote DOTS-Plus où l'arrêt du traitement en rapport avec
la toxicité est rare (0-8,2%).18
Cette étude comporte plusieurs observations intéressantes. Premièrement, les effets collatéraux gastrointestinaux ont été fréquents et ont souvent entraîné des
modifications du traitement TB. De plus, les toxicités
neuro-psychiatriques ont exigé de fréquents changements
dans les régimes thérapeutiques DOTS-Plus, incluant
généralement une suspension temporaire du médicament
coupable (cyclosérine dans le cas de dépression, de psychose, de convulsion ; un agent parentéral dans le cas
d'ototoxicité). Il est très intéressant de noter que les trois
réactions indésirables les plus susceptibles de mettre la
vie en danger (hépatotoxicité, hypokaliémie et néphrotoxicité) n'ont exigé des modifications du traitement de la
TB-MDR que dans moins de 30% des cas. Des altérations bénignes et transitoires des niveaux des transaminases, du potassium et de la créatinine sérique ont pu souvent être prises en charge par une surveillance étroite et
une correction rapide des facteurs contributifs comme la
déshydratation, la perte gastro-intestinale d'électrolytes et
la consommation d'alcool. Les principes de la prise en
charge ont consisté généralement en un traitement de
soutien, l'arrêt du médication agressif seulement si cela
s'avérait nécessaire et le remplacement par un médicament à action différente (quand il était disponible). On a
5
enregistré quelques différences dans la pratique de prise
en charge entre les secteurs civil et pénitentiaire qui peuvent être dues au style clinique, à la gravité des réactions
et/ou aux préférences du patient.
Finalement, nous avons trouvé que la non-adhésion au
traitement influençait la relation entre la survenue d'une
réaction indésirable et le résultat du traitement. La survenue d'une réaction indésirable avait un effet protecteur à
l'encontre d'un résultat médiocre du traitement chez les
individus qui avaient été adhérents au traitement. Nous
avons plusieurs explications à proposer. On peut observer
une toxicité symptomatique plus fréquemment chez les
sujets qui ont des niveaux sériques de médicaments plus
élevés.30,31 Les patients qui souffrent d'effets collatéraux
et qui sont adhérents au traitement peuvent être suivis de
plus près par les dispensateurs de soins de TB, ce qui
augmente la probabilité d'un résultat favorable du traitement. Vu l'impossibilité de tester les niveaux sériques des
médicaments à Tomsk, nous nous sommes incapables de
prouver cette hypothèse. Une autre explication est qu'un
patient ayant abandonné précocement devrait être moins
susceptible de connaître certaines des réactions indésirables qui se présentent plus tard pendant le traitement.
Alors que les individus non-adhérents qui ont connu des
réactions indésirables semblent plus susceptibles d'avoir
des résultats médiocres, cette relation n'a pas été significative. Vu le nombre limité de patients non-adhérents, il
est difficile de tirer des conclusions de cette observation.
Il y a plusieurs limitations potentielles à cette étude.
Premièrement les données ont été colligées rétrospectivement à partir de la révision des dossiers. Les rapports
peuvent comporter des sous-estimations, des surestimations ou des biais ; tout est possible, particulièrement pour
les réactions qui ne sont pas définies par des critères de
laboratoire. Il faut noter que nous avons comparé les
déclarations prospectives et rétrospectives de réactions
indésirables dans un sous-groupe de cette cohorte de
Tomsk et constaté que les déclarations prospectives des
médecins sous-estimaient réellement l'incidence des
réactions par comparaison avec la révision rétrospective
des dossiers.32 Puisque cette cohorte ne comportait qu'un
petit nombre de sujets non-adhérents, nous n'avons pas pu
estimer si la survenue d'un événement indésirable parmi
des individus non-adhérents était en association avec des
résultats médiocres du traitement. Finalement, vu les
caractéristiques de notre population (celles qui ont été
établies comme l'utilisation déclarée d'alcool et celles non
connues comme le régime alimentaire local), nos observations ne peuvent pas s'appliquer à d'autres populations
atteintes de TB-MDR. Néanmoins, Il s'agit d'une des plus
importantes cohortes de patients atteints de TB-MDR
sous traitement en Russie et ceci ajoute donc des informations utiles à notre compréhension du problème.
Le traitement de la TB-MDR est associé à un éventail
compliqué d'effets indésirables possibles. Des réactions
indésirables sont survenues fréquemment chez les patients souffrant de TB-MDR à Tomsk mais elles n'ont pas
eu d'impact négatif sur les résultats du traitement chez les
patients adhérents au traitement. Le succès de la prise en
charge peut être attribué au traitement de soutien et à la
correction agressive d'autres facteurs contributifs tout en
évitant de compromettre le régime thérapeutique.
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Remerciements
Les auteurs voudraient remercier D Balbuena, D Barry, G
Fitzmaurice, G Jones, A Judd, M Murray, E Nardell, M Nikiforov, O Ponomarenko, O Sirotkina et J Y Kim. Les fonds
destinés aux médicaments et aux soins des patients ont été
fournis par la Bill & Melinda Gates Foundation et par l'Open
Society Institute. Les fonds pour la formation du médecin et
du travailleur des soins de santé ont été fournis par la Eli Lilly
Foundation. Les co-auteurs suivants ont bénéficié d'un soutien
salarial partiel et/ou d'un soutien pour le voyage en provenance de la Eli Lilly Foundation : S S Shin, A D Pasechnikov,
I Y Gelmanova, A Yedilbayev, M L Rich, J S Mukherjee, P E
Farmer, J J Furin et S Keshavjee.
Références
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