NT-proBNP ou BNP Une aide au diagnostic d

SUPPLÉMENT
AU N° 884
BIMENSUEL – JUIN 2012
LA REVUE DU PRATICIEN
SPÉCIA
L
BIOMA
RQUEU
R
S
NT-proBNP ou BNP
Une aide
au diagnostic
d’insuffisance
cardiaque
Supplément réalisé avec le soutien institutionnel de Roche Diagnostics
L
e dosage sanguin des peptides natriurétiques de type B (NT-proBNP ou BNP),
facilement accessible en médecine ambulatoire, a pris une place
prépondérante comme outil d’aide au diagnostic d’insuffisance cardiaque,
en cas de doute clinique. Ces marqueurs très sensibles sont également utiles
pour le suivi et l’optimisation du traitement de l’insuffisant cardiaque chronique.
Il faut cependant savoir les interpréter pour les utiliser à bon escient.
Cette édition inaugure une série de numéros spéciaux consacrés aux biomarqueurs
cardiaques, les trois premiers détaillant l’intérêt des peptides natriurétiques au cours
de l’insuffisance cardiaque.
Les peptides natriurétiques : aspects
physiologiques
Guillaume Lefèvre
Laboratoire de biochimie, hôpital Tenon, 75020 Paris.
L’ANP, le BNP et le CNP sont des molécules à activité hormonale principalement synthétisées par le myocarde. D’un point de
vue moléculaire, ces facteurs natriurétiques ont une grande homologie avec une structure de 30 à 60 acides aminés. Ils sont
caractérisés par un pont disulfure qui leur confère une forme stérique équivalente permettant leur interaction avec les récepteurs
cellulaires responsables de leurs effets hormonaux.
L’action physiologique du BNP et de l’ANP est due à leur
liaison au récepteur natriurétique de type A (NPR-A) alors que le
CNP se lie plutôt au récepteur de type C. Ils sont surtout exprimés
dans le myocarde, au niveau auriculaire (ANP) et ventriculaire
(BNP). Ces peptides natriurétiques interviennent dans l'homéostasie du sodium, de la pression artérielle et de la volémie. Ils ont
aussi une action pléiotropique car le NPR-A est retrouvé dans différents tissus comme les reins, les vaisseaux sanguins, la surrénale,
le système nerveux central, l’os, les adipocytes et le myocarde.
La distension ventriculaire liée à l’augmentation de précharge, à l’hypervolémie, l’ischémie cardiaque ou la stimulation
neurohormonale, stimule l’expression du gène du BNP et entraîne
la sécrétion de son précurseur, le proBNP (108 acides aminés).
Cette molécule est ensuite O-glycosylée puis protéolysée par des
enzymes type furine ou corine (fig. 1). La glycosylation des acides
2
LA REVUE DU PRATICIEN MÉDECINE GÉNÉRALE l TOME 26 l N° 884 l JUIN 2012
Fig. 1 – Synthèse des facteurs natriurétiques
Synthèse du NT-proBNP et du BNP
Distension
paroi ventriculaire
Stimuli hormonaux
PréproBNP (1-136)
Peptide signal (27aa)
proBNP (1-108)
Corine
Furine
NT-proBNP
(1-76)
proBNP
(1-108)
BNP actif
(1-32)
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BIOMA
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aminés proches de la zone de coupure (Thréonine 76) modulerait l’action des protéases. La protéolyse entraîne la formation
du BNP à action hormonale (32 acides aminés) et du NT-proBNP
sans action hormonale (76 acides aminés), qui ne sont pas
stockés mais libérés par le cardiomyocyte. Les études récentes
menées chez le sujet sain et le patient en insuffisance cardiaque
montrent que les formes circulantes sont hétérogènes, majoritairement du proBNP accompagné de NT-proBNP et de BNP. Elles
sont ensuite éliminées du sang via des récepteurs (BNP) ou par
clairance rénale (BNP, NT-proBNP et proBNP).
À retenir
• Les peptides natriurétiques sont principalement
sécrétés par le myocarde
• Leur sécrétion est essentiellement liée
à la distension ventriculaire
• Les formes circulantes sont variables
Une dyspnée d’origine indéterminée
Damien Logeart. Service de cardiologie, hôpital Lariboisière, 75010 Paris.
M. C. consulte en 2008, à l’âge de 74 ans, pour une dyspnée s’aggravant depuis quelques jours, accompagnée de toux
plutôt grasse. Accusant une obésité (96 kg pour 174 cm) et un tabagisme ancien avec plusieurs épisodes de bronchite
aiguë, il se dit convaincu d’une nouvelle infection respiratoire. Il est également hypertendu, traité par inhibiteur calcique
depuis 6 ans.
À l’examen : PA à 152/87 mmHg et pouls à 92 bpm. Il est apyrétique, n’a pas de signe
d’insuffisance circulatoire aiguë, sa fréquence respiratoire est légèrement accélérée
À retenir
(21/min) mais sans signe de détresse associé. Des râles pulmonaires et des sibilances
• Le dosage des peptides
sont constatés dans les deux champs pulmonaires avec un léger freinage expiratoire.
natriurétiques est recommandé
pour aider au diagnostic d’une
Les bruits du cœur sont normaux. La toux ne s’accompagne pas d’expectoration.
dyspnée ou d’œdèmes, surtout
L’ECG s’inscrit en rythme sinusal avec des troubles de repolarisation évocateurs
lorsque celui-ci n’est pas évident
d’hypertrophie ventriculaire gauche.
d’emblée.
• Son interprétation se fait en
fonction de deux valeurs seuils
avec une zone grise ou
l s’agit d’un cas de dyspnée subaiguë, La radiographie de thorax, utile à ce stade
d’incertitude entre les deux.
fréquemment rencontré dans les services (si patient ambulatoire) sans être cependant
• Elle est nuancée par différentes
d’urgences, en consultation ou lors de visite indispensable, recherche une pneumopathie
caractéristiques comme l’âge,
l’insuffisance rénale ou
à domicile, et pour lequel il est bien difficile lobaire mais est souvent peu contributive
une cardiopathie chronique
de conclure à un diagnostic précis. La pour les autres hypothèses. Ces données, y
sous-jacente qui majore les taux,
sémiologie peu spécifique peut évoquer compris le syndrome inflammatoire modéré,
indépendamment de toute IC
autant une insuffisance cardiaque (IC) sont finalement peu contributives pour la prise
aiguë.
I
aiguë qu’une bronchopneumopathie, voire
même d’autres causes pulmonaires (pneumopathie interstitielle, néoplasie…).
Au cabinet, un traitement d’épreuve peut
être proposé mais avec le risque de laisser
la situation s’aggraver rapidement en cas
d’erreur. Un bilan biologique est nécessaire :
GB 8 700/mm3, Hb 12,7 g/dL, créatininémie
112 μM, urémie 9,0 mM, natrémie 136 mM,
kaliémie 3,9 mM, CRP 31 pg/mL.
en charge.
Le dosage sanguin des peptides natriurétiques est en fait l’outil simple et utile qui doit
être systématiquement prescrit dans ces situations où la clinique n’est pas suffisante.
Dans le cas présent, le taux de NT-proBNP
était de 4 752 pg/mL. Ce résultat a permis
de retenir le diagnostic d’IC aiguë avec
œdème pulmonaire, probablement associée ou secondaire à une bronchite aiguë.
Un bilan plus poussé réalisé au cours de
l’hospitalisation a mis en évidence une
dysfonction ventriculaire modérée avec
FEVG à 40 %, une coronaropathie assez diffuse traitée ultérieurement par angioplastie,
et une AC/FA paroxystique qui évoluera
ultérieurement en AC/FA chronique.
LA REVUE DU PRATICIEN MÉDECINE GÉNÉRALE l TOME 26 l N° 884 l JUIN 2012
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En 2011, après une période tranquille de 3 ans, M. C. se plaint à nouveau d’une dyspnée s’aggravant depuis 2-3 mois,
devenue invalidante au moindre effort et s’accompagnant même d’un début d’altération de l’état général. Un médecin
consulté trois semaines auparavant a majoré (modérément) sa dose de furosémide (60 mg/j au lieu de 40 mg) sans succès.
À l’examen clinique : PA 138/82 mmHg, FC 77 bpm, crépitants bilatéraux, pas de signe évident d’hyperpression veineuse.
AC/FA à l’ECG.
Bilan biologique : GB 6 800/mm3, Hb 13,1 g/dL, créatininémie 126 μM, urémie 11,1 mM, natrémie 136 mM, kaliémie 3,7 mM,
NT-proBNP 471 pg/mL. C’est ce taux à peine augmenté et contrastant avec la sévérité clinique qui fait écarter le diagnostic
d’insuffisance cardiaque décompensée et oriente d’emblée vers une pathologie pulmonaire.
La radiographie puis le scanner réalisés le lendemain diagnostiquent une fibrose pulmonaire. À noter sur le contrôle
échographique réalisé secondairement : FEVG 45 %, pas d’élévation des pressions de remplissage ni d’HTAP.
L
e dosage des peptides natriurétiques
a un grand intérêt dans le diagnostic d’une
symptomatologie à type de dyspnée ou
d’œdèmes, quand la clinique ne suffit pas.
Il permet d’améliorer et d’accélérer la prise en
charge en confortant d’emblée une étiologie
plutôt qu’une autre. Il est recommandé en
première intention.1, 2 Le pourcentage d’erreur
initiale ou de retard diagnostique dans ce
type de situation est proche de 50 %.
Les taux de peptides natriurétiques s’interprètent autour de deux valeurs seuils et ont
pour but d’aider au diagnostic sans se subs-
tituer à l’examen clinique (fig. 2). On parle
aussi d’approche bayésienne : la valeur
observée modifie la probabilité initiale (estimation purement clinique) en une probabilité
finale plus précise et moins subjective.
Un taux de NT-proBNP < 300 pg/mL (ou BNP
< 100 pg/mL) permet de réfuter l’hypothèse
d’une IC aiguë. Plusieurs facteurs peuvent
l’augmenter : âge, insuffisance rénale, AC/FA,
cardiomyopathie et valvulopathie, insuffisance respiratoire et HTAP, et expliquent fréquemment les valeurs situées dans la zone
grise ou zone entre les deux valeurs seuils.
Fig. 2 – Algorithme d’utilisation du NT-proBNP
en cas de suspicion d’insuffisance cardiaque
Dyspnées, œdèmes
1 seuil d’exclusion
1 seuil d’inclusion par tranche d’âge
1 800
< 300
VPN = 98 %
50 ans
450
Insuffisance
cardiaque très
improbable
75 ans
900
Zone
grise
en pg/mL
Insuffisance cardiaque
probable
Dans la deuxième partie de cette observation, le taux de NT-proBNP est supérieur à
300 pg/mL mais reste peu élevé ; cette augmentation modérée s’explique aisément
par l’âge, la cardiopathie sous-jacente et
l’AC/FA, mais certainement pas par une IC
sévère ou décompensée où le taux de
NT-proBNP aurait été supérieur à 1 5002 000 pg/mL. À ce stade, il était donc légitime
de ne pas majorer les diurétiques et de rechercher rapidement une pathologie pulmonaire. Chez ce coronarien, on aurait pu
également évoquer un équivalent d’angor
instable, compatible avec le taux de
NT-proBNP modérément élevé, mais les
crépitants orientaient clairement vers un
problème pulmonaire (cardiogénique ou
non). À nouveau, le dosage ne se substitue
pas à l’examen clinique !
À l’inverse, un œdème cardiogénique peut
(rarement) s’associer à un taux de peptides
natriurétiques peu augmenté. C’est le cas
parfois des valvulopathies mitrales (surtout
le RM) et de l’œdème hypertensif flash. Cela
a été également décrit dans certaines IC
chroniques très sévères, terminales. Ces
situations ne correspondent pas à cette
observation et sont souvent assez évidentes.
À noter aussi que l’obésité induit une diminution modérée des taux.
Influence de l’âge et du sexe Guillaume Lefèvre
La concentration en peptides natriurétiques augmente avec l’âge et à tranche d’âge égal, les taux de BNP et de NT-proBNP
sont plus élevés chez les femmes que chez les hommes.
L’élévation avec l’âge pourrait être liée à une prévalence plus importante de l’insuffisance cardiaque, des pathologies
cardiovasculaires et rénales. Un effet hormonal est probable, les différences de concentrations intersexe en BNP et NT-proBNP
tendant à s’équilibrer chez les sujets âgés. La différence de valeur observée pour une même tranche d’âge entre homme et femme
serait expliquée plus par une inhibition de la synthèse du proBNP par les androgènes chez l’homme que par une stimulation de la
synthèse par les estrogènes chez la femme.
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LA REVUE DU PRATICIEN MÉDECINE GÉNÉRALE l TOME 26 l N° 884 l JUIN 2012
Le point de vue
du biologiste
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Quelle place dans le diagnostic
d’insuffisance cardiaque chronique ?
DR
Michel Galinier
Fédération des services de cardiologie,
CHU Toulouse-Rangueil, F-31059 Toulouse.
L
a place des peptides natriurétiques de type B reste débattue
au cours de l’IC chronique alors que leur utilisation est
recommandée pour le diagnostic d’IC aiguë, avec des
valeurs seuils clairement déterminées.1 Or, posséder un marqueur
biologique fiable, facilement accessible, pour améliorer le diagnostic de l’IC chronique serait d’un grand intérêt en pratique de
ville.
BNP ou NT-proBNP ?
Le choix entre dosage du BNP ou du NT-proBNP, sécrétés par les
cardiomyocytes de manière équimoléculaire, dépend le plus souvent du laboratoire où l’analyse est réalisée. Si le BNP, qui seul
possède l’activité hormonale et dont la demi-vie est plus courte,
est un marqueur intrahospitalier de grande valeur, la stabilité du
NT-proBNP, sa reproductibilité d’un laboratoire à l’autre grâce
à l’utilisation des mêmes anticorps de capture au cours des
dosages immunologiques, rendent, en pratique, son usage plus
aisé3 et en font le marqueur de choix en ville.4 De plus, si les
valeurs des peptides natriurétiques augmentent avec la sévérité de l’IC, cette élévation est plus régulière pour le NT-proBNP
que pour le BNP, ce qui permet une meilleure détection des
stades précoces de cette affection.
Devant des symptômes atypiques
Le diagnostic d’insuffisance cardiaque chronique, rendu difficile
par de fréquentes comorbidités comme la bronchopneumopathie chronique obstructive et l’âge avancé des patients, est
facilité par le dosage des peptides natriurétiques dont l’accessibilité en ambulatoire est supérieure à celle des autres examens
complémentaires.
Chez des patients symptomatiques suspects d’IC, deux études
concordantes retrouvent une excellente valeur prédictive négative d’un seuil de NT-proBNP < 125 pg/mL pour éliminer une
dysfonction ventriculaire gauche systolique (97 %), mais avec
une valeur prédictive positive nettement moins performante.5, 6
Néanmoins, une étude réalisée chez 5 875 patients suspects
d’insuffisance cardiaque chronique (âge moyen 73 ans), dans
laquelle une augmentation de 30 % du NT-proBNP est associée
à une majoration de 8 % chez l’homme et de 12 % chez la
Fig. 3 – Algorithme d’utilisation du NT-proBNP
devant une dyspnée chronique
(indication actuellement non validée)
Patients ayant
des symptômes
suggérant une ICC :
dyspnée, œdèmes…
NT-proBNP < valeur seuil
en fonction de l’âge
ICC éliminée
Chercher
une autre origine
aux symptômes
NT-proBNP > valeur seuil
en fonction de l’âge
Adresser le patient
à un cardiologue
pour réalisation
d’une échographie
Valeurs de NT-proBNP
permettant d’éliminer
une insuffisance
cardiaque systolique
< 50 ans : 50 pg/mL
50-75 ans : 75 pg/mL
≥ 75 ans : 250 pg/mL
femme du risque de mortalité, retrouve une valeur pronostique
seuil de NT-proBNP plus élevée > 200 pg/mL.7
Des valeurs seuils en fonction de l’âge
Une méta-analyse de 10 études, ayant inclus 5 508 patients symptomatiques, montre que la valeur diagnostique du NT-proBNP
LA REVUE DU PRATICIEN MÉDECINE GÉNÉRALE l TOME 26 l N° 884 l JUIN 2012
5
À retenir
• À condition d’être confrontés à la clinique et de garder
à l’esprit leurs limites, les peptides natriurétiques sont utiles
au diagnostic des formes atypiques d’IC chronique,
permettant au médecin généraliste de sélectionner plus
finement les patients à adresser à leurs confrères cardiologues.
• Le NT-proBNP est le marqueur de choix.
• Devant une dyspnée chronique d’étiologie non évidente,
un taux < 50 pg/mL avant 50 ans, < 75 pg/mL entre 50 et
75 ans ou < 250 pg/mL après 75 ans élimine une IC systolique
alors que des valeurs supérieures doivent conduire
à demander une échocardiographie.
Les limites des peptides natriurétiques dans le diagnostic de l’IC
sont clairement identifiées : les taux s’élèvent avec l’âge, en cas
d’insuffisance rénale ou de fibrillation atriale, alors qu’ils sont plus
bas chez les patients obèses (un IMC > 30 kg/m² devant faire
approximativement multiplier par 2 la valeur obtenue). De plus,
ces marqueurs reflétant le niveau de pression télédiastolique ventriculaire, essentiellement gauche, instantané et non la fraction
d’éjection ventriculaire, leurs concentrations plasmatiques
peuvent diminuer même en présence d’une dysfonction ventriculaire gauche si les conditions de charge baissent comme
lors d’une hypovolémie induite par les diurétiques. Les valeurs
seuils du diagnostic d’IC chronique étant plus basses que celles
de l’IC aiguë, le risque de faux négatif et positif lié à ces situations y est plus élevé.
Enfin, l’utilisation des peptides natriurétiques pour le diagnostic
d’IC chronique à fraction d’éjection préservée reste actuellement
illusoire, les seuils proposés pour la recherche d’une dysfonction
diastolique, de l’ordre de 60 pg/mL pour le BNP, étant trop proches
des valeurs des sujets âgés sains de plus de 75 ans qui constituent
la population cible de ce syndrome.
Un bon usage validé
Les indications de l’utilisation diagnostique des peptides natriurétiques en médecine ambulatoire devant une suspicion
d’IC chronique ont été clairement énoncées par la HAS :2
– devant des symptômes atypiques, pouvant évoquer une IC
chronique, le dosage du BNP ou du NT-proBNP est indiqué. Des
concentrations < 100 pg/mL pour le BNP et à 300 pg/mL pour le
NT-proBNP rendent ce diagnostic peu probable, tandis que des
taux supérieurs doivent conduire à une consultation spécialisée ;
– a contrario, devant un tableau typique d’IC chronique, le
dosage des peptides natriurétiques n’est pas indiqué. En effet,
malgré l’existence d’une corrélation entre leur concentration et
le pronostic, il n’est pas actuellement démontré que celle-ci puisse
étayer une modification de la prise en charge des patients.
DR
pour une dysfonction ventriculaire gauche systolique (FE ≤ 40 %)
varie en fonction de l’âge des sujets, excellente chez les plus
jeunes, moins bonne chez les plus âgés.8 Les auteurs proposent
logiquement d’utiliser des seuils diagnostiques de NT-proBNP
tenant compte de l’âge (fig. 3), ce qui permet, en gardant une
excellente valeur prédictive négative (99,7 à 92,4 %), d’améliorer
sensiblement la valeur prédictive positive (57,2 à 53,7 %). Ainsi,
devant un patient dyspnéique, la simple détermination du
NT-proBNP élimine une IC systolique, si elle est inférieure à ces
seuils et, dans le cas contraire, conduit à la réalisation d’une
échocardiographie.
Concernant le BNP, les études récentes sont peu nombreuses, mais
un taux aux environs de 20 pg/mL a été avancé pour le diagnostic
d’IC chronique. En effet, dans une population non sélectionnée,
des seuils allant de 15 à 22 pg/mL possèdent, avec différentes
sensibilités et spécificités, de bonnes valeurs prédictives négatives,
permettant d’écarter avec une probabilité correcte une dysfonction ventriculaire gauche systolique. Ce seuil s’élève à 64 pg/mL
si on s’intéresse à une population plus âgée de 70 à 84 ans.9
Quant à la HAS, elle préconise d’utiliser les mêmes valeurs que
devant une suspicion d’IC aiguë : des taux inférieurs à 100 pg/mL
pour le BNP et à 300 pg/mL pour le NT-proBNP rendant ce diagnostic peu probable.2
Des précautions à respecter
Le point de vue
du biologiste
Influence de l’obésité
Guillaume Lefèvre
Chez les sujets sains ou ayant une IC, les concentrations en BNP et en
NT-proBNP sont en relation inverse avec l’IMC. Plusieurs mécanismes pourraient expliquer cette relation : diminution de synthèse, augmentation
d’excrétion rénale ou de dégradation par hyperexpression du récepteur de
clairance (NPR-C) au niveau adipocytaire pour le BNP.
Des études ont démontré que l’obésité avait un effet propre sur la fonction
rénale qui pouvait expliquer en partie l’action sur les peptides natriurétiques.
Toutefois, l’obésité ne remet pas en cause de manière significative les
seuils décisionnels utilisés dans le diagnostic et le pronostic de l’insuffisance
cardiaque.
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SPÉCIA
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2006;27:193-200.
La Revue du Praticien-Médecine Générale
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Insuffisance
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8, No. 118,
8, 2011.
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