Mélatonine

Mélatonine: principes de son utilisation
dans les troubles du rythme veille-sommeil
Formation de Chronobiologie SFRMS
Lille, 19 novembre 2014
Bruno Claustrat
Service d’Hormonologie
Centre de Biologie Est
Hospices Civils de Lyon
INSERM U846
[email protected]
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Période 2008-2014
Industrie pharmaceutique,
Coordonnateur études
non
Investigateur études
non
Consultant
oui ( Lundbeck, Biocodex)
Invitation à des congrès
oui
Orateur rémunéré
oui
Actionnaire
non
-Composé présent dans les règnes animal et végétal, certains êtres unicellulaires
-Structure simple qui dérive du tryptophane, très facile à synthétiser
Hormone de la nuit
Daily plasma melatonin variations (hourly blood sampling)
hHormone de la glande pinéale
Mais synthèse dans d’autres structures
(intestin, rétine, plaquettes…..)
Plasma melatonin profiles (20 min interval) determined
in 3 healthy subjects (S1, S2, S3) at one week interval (a, b)
- Pic nocturne plasmatique: 50 à 100 pg/ml
- Sécrétion nocturne 50 à 100 μg (plusieurs heures)
From B. CLAUSTRAT et al, Biol. Psychiat. 1984, 19 (1215-1228)
From Claustrat et al. J. Pineal Res. 1986, 3, 301-310.
MELATONIN METABOLISM
Melatonin-Drug Interactions
Control of melatonin secretion
From Cardinali D , Pevet P ,Sleep Medecine Reviews, 1998, 2, 175-190
-Melatonin is metabolized by CYP1A2
as well as fluvoxamine, acetaminophen,
caffeine, theophylline, omeprazole, warfarine,
estradiol, progesterone, etc
Cyp1A2
-Melatonin might interfere with calcium
channel blockers
-Melatonin interacts with anti-cancer
drugs
From CARDINALI D.P. Endocrine Reviews. 1981, 2, N°3, 327-346
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‡ $FWHVKRUVQRPHQFODWXUH
Plasma melatonin rhythm is a marker of circadian clock
• Il n’existe pas de modèle pur de déficit en mélatonine en
clinique humaine:
• -les patients pinéalectomisés peuvent présenter des effets
collatéraux liés à la chirurgie et/ou à la radiothérapie
• -les antagonistes de la mélatonine ne sont pas disponibles
en clinique
• -les ȕ-bloquants qui peuvent inhiber la sécrétion de
mélatonine possèdent un effet propre sur le sommeil
• -l’administration de lumière pendant la nuit pour inhiber la
sécrétion endogène nécessite de réveiller les patients!
• -les effets de la mélatonine sur le sommeil des volontaires
sains sont étudiés dans la journée quand les concentrations
de mélatonine sont basses, quelquefois après privation de
sommeil
24-h profiles of plasma MLT levels and core body temperature
in short and long sleepers during constant routine protocol
From Aeschbach et al. JCEM 2003, 88, 26-30
La sécrétion de mélatonine
constitue un synchroniseur endogène
/HV\VWqPHFLUFDGLHQ
Elevated rectal temperature produced by all-night bright light
is reversed by melatonin infusion
From Strassman et al. J. Appl. Physiol., 1991, 71 : 2178
Profil de température chez des sujets contrôles (m ± s.e.m.)
/DUHODWLRQGHSKDVHHQWUHGLIIpUHQWVU\WKPHV
IDYRULVHO¶HQGRUPLVVHPHQWHWOHPDLQWLHQGXVRPPHLO
Lack LC et al. Sleep Med Rev 2008 ; 12 : 307-17
TAUX DIURNES EXCEPTIONNELLEMENT INFERIEURS A 36,5°C
38
Température (°C)
La mélatonine est une hormone
mais
37
36
14
18
22
02
06
Heures
Claustrat B et al. Restorative Neurology 1998 ; 12 : 151-157
Ͳ>͛ŽŶƐĞƚ ĚĞŵĠůĂƚŽŶŝŶĞƐƵƌǀŝĞŶƚϮŚĞƵƌĞƐĂǀĂŶƚů͛ĞŶĚŽƌŵŝƐƐĞŵĞŶƚ
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Effect of light on daytime sleep
of nightworkers
Bougrine et al. In Melatonin and the pineal gland
Y. Touitou et al editors. Elsevier 1993, 219- 223.
10
14
La sécrétion de mélatonine module l’activité
de structures impliquées dans la régulation du sommeil
Plasma MLT levels after oral administration of 1 mg MLT capsule
• Les récepteurs MT1 sont présents dans les SCN et colocalisés dans les
neurones à vasopressine; Il existe des projections des SCN vers l’aire VLPO
(Nowak, 2000)
• Les récepteurs MT1 sont présents dans les noyaux paraventriculaires de
l’hypothalamus et colocalisés dans les neurones à CRF (Ekmekcioglu .
Biomedicine and Pharmacotherapy 2006
• Les récepteurs MT1 sont présents dans le système dopaminergique (cortex
préfrontal, putamen, substantia nigra, amygdale, hippocampe)
• La mélatonine facilite la transmission gabaergique (Cardinali 2008)
• La mélatonine agit sur le thalamus en augmentant la formation des fuseaux
(Jan et al 2009)
Etude des paramètres pharmacocinétiques d’une administration
de Circadin®, 2 mg LP et d’une solution de mélatonine 2 mg à libération immédiate
chez 14 volontaires sains âgés de 55 à 69 ans.
Pour mimer le profil de la mélatonine endogène
Lundbeck 1- Dossier d’AMM section 5.3.3.1.3 Rapport de l’étude RD 625/22940 – Avril 2001
Effet de la mélatonine exogène sur la sécrétion endogène:
« courbe de réponse de phase, effet chronobiotique »
&DVDQV
Zaidan 1994 NeuroEndocrinology
Déc. 2001: Résection et Rx
- Tb. cycle veille/sommeil
- Plus de jours ni de nuits
Octobre 2007: Enferme chez lui
Juin 2004:
Octobre 2007
- Bipolarité + délires
Octobre 2007:
Clorazepate dipotasique 40 mg
Olanzapine 7.5 mg
Seroplex 20 mg
20μg en perfusion 3h
Novembre 2007 sous mélatonine LP
-DQYLHU
2FWREUH
Effet avance de phase plus marqué
que l’effet retard de phase, au moins
dans les conditions d’entrainement
Influence of position and duration
of the melatonin signal on NREM-REM sleep cycle
Classification Internationale des Troubles du Sommeil
(American Academy of Sleep Medicine)
Troubles du rythme circadien du sommeil
Hormone and rectal temperature profiles
in delayed sleep phase syndrome
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Syndrome de retard de phase
Syndrome d’avance de phase
Rythme veille-sommeil irrégulier
Syndrome hypernycthémeral (ou syndrome libre-cours)
Syndrome de franchissement rapide des fuseaux horaires
(ou jet-lag syndrome)
Travail posté
En relation avec un trouble médical
Autre non spécifié
Par drogue ou substance
Profils de mélatonine plasmatique
(avant et après 1 mois de traitement)
Melatonin (pg/ml)
150
C o n tr o ls (m ± s .e .m .)
P e n .C .(0 8 -0 9 /1 0 /9 7 )
100
50
0
12
16
20
24
04
08
12
16
H o u rs
Profil de température de 24h chez un DSPS
Effect of melatonin and/or light
on the endogenous melatonin secretion
From Claustrat et al. Restorative Neurology 1998, 12, 151-157.
ŽŶĚŝƚŝŽŶƐĚ͛ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ
Plasma MLT levels after oral administration of 1 mg MLT capsule
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DĠůĂƚŽŶŝŶĞĞŶĐŽŵƉůĠŵĞŶƚĂůŝŵĞŶƚĂŝƌĞ
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La plus faible possible: 0,3 à 0,5mg,
génère des concentrations « physiologiques »
Effet chronobiotique sans provoquer la somnolence
Mais
il existe des métaboliseurs rapides et des métaboliseurs lents comme pour la caféine
ͲƌŬŽƉŚĂƌŵĂ
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Ͳ'ƌĂŶŝŽŶ
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džƚƌĂŝƚĚĞĨĞƵŝůůĞƐĚĞŵĠůŝƐƐĞ͕ǀŝƚĂŵŝŶĞϲ
• Heure d’administration
- 3 à 4h avant l’onset de mélatonine
- 12h avant l’heure moyenne du réveil déterminée par l’agenda de sommeil ou
l’actimétrie
• Forme galénique
ͲƵƌŽǀŝƚĂůŵĠůĂƚŽŶŝŶĞϯŵŐ
Préparation magistrale (gélule de mélatonine à libération immédiate), prescription à
but thérapeutique en l’absence de spécialités pharmaceutiques équivalentes
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ŵŝůůĞƉĞƌƚƵŝƐ
Melatonin administration alters semen quality in healthy men
Luboshitzky et al J Androl 2002,23:572-8
• 8 sujets jeunes traités avec 3mg de mélatonine ou placebo à
17h pendant 6 mois
• -Résultats:
• Chez 6 sujets aucun effet négatif sur la qualité du sperme et les
paramètres hormonaux
• Chez 2 sujets , diminution de la concentration en
spermatozoides, avec 32 et 30% de formes mobiles. Diminution
du rapport E2/T (effet sur l’aromatase testiculaire ?).
• FSH et LH normales chez tous
• 6 mois après arrêt du traitement, un sujet conserve un sperme
anormal et une diminution du rapport E2/T
Syndrome d’avance de phase
Actimétrie de 12 jours (G. K),
Syndrome d’avance de phase (G. K),
Effet de la luminothérapie chez K.G (ASPS)
Plasma melatonin and cortisol rhythms in free-run blind people
From J. ARENDT et al
LANCET 1988 i 772-773
Synchronisation of a disturbed sleep-wake cycle in a blind man by melatonin treatment (5mg)
From Sack et al. JCEM. 1992, 75 , 127-134.
Comparison on plasma melatonin profiles
in French and U.S. people living in East coast (6h lag)
Syndrome du rythme différent de 24h
(ou hypernycthéméral):
Agenda de Sommeil (L. Kocher, CHLS)
Profil de 24h de 6sulfatoxymélatonine urinaire
Chez un cas de syndrome hypernycthéméral
(Patrick Latour, Nantes
50
45
40
35
30
Série1
25
20
15
10
5
sommeil
0
8h-12h
12h-16h
16h-20h
20h-0h00
0h004h00
4h-8h
Alleviation of jet- lag syndrome with melatonin
Melatonin increases blood-pressure in hypertensive patients taking Nifedipine
(Lusardi et al Br J Clin Pharmacol 2000 49, 423-427)
Merci pour votre attention
Melatonin pg/ml
Night plasma melatonin levels and sleep recording
Hours
From Claustrat et al. J. Pineal Res. 1986, 3, 301-310.
Influence of Fluvoxamine (inhibitor of
CYP1A2) on plasma melatonin profile