melatonine chez l` enfant : mise au point. approches

MELATONINE CHEZ L’ ENFANT : MISE AU
POINT. APPROCHES THERAPEUTIQUES.
Hélène De Leersnyder, Arnold Munnich.
Département de génétique médicale. Hôpital des Enfants - Malades, Paris, France.
Ce n’est qu’en 1958 que la mélatonine, principale hormone secrétée par la
glande pinéale, a été identifiée. Trois cents ans auparavant, René Descartes
disait que la glande pinéale était « le siège de l’âme ». Le rôle de la
mélatonine, sécrétée pendant la nuit, est de donner à l’organisme des
informations sur les rythmes circadiens pour se mettre en phase avec
l’environnement. Elle participe à la régulation des phénomènes rythmiques,
journaliers ou annuels. Elle n’agit pas directement pour induire le sommeil.
Chez l’homme, la connaissance du rôle physiologique et pathophysiologique
de la mélatonine reste fragmentaire et incertaine. Cet article résume les
connaissances actuelles sur la mélatonine et évoque quelques nouveautés
cliniques et applications thérapeutiques chez l’enfant.
PHYSIOLOGIE ET PHARMACOLOGIE
Ontogénèse de la sécrétion de mélatonine
La glande pinéale synthétise la mélatonine à partir de la 26 ème
semaine de gestation (1). La mélatonine est alors sécrétée en quantité 10 fois
moindre que chez l’enfant et ne montre pas de différence jour-nuit. Pendant
les 3 premiers mois de vie la glande sécrète activement de la mélatonine,
mais ne répond pas aux changements de lumière. On peut noter que le
rythme du nourrisson jusqu’à 3 ou 4 mois, n’est pas un rythme circadien
mais un rythme ultradien. La sécrétion rythmique de la mélatonine apparaît
vers l’âge de 3 mois. Les prématurés ont une rythmicité retardée comparée
à celle des enfants à terme, mais normalisent leur sécrétion si l’obscurité est
maintenue la nuit pendant 5-8 semaines. Pendant l’enfance les taux de
mélatonine plasmatique augmentent et atteignent un pic à l’âge de 3-5 ans,
puis diminuent progressivement pour atteindre un niveau minimal autour de
la puberté. La moyenne du pic de mélatonine est de 153.6 pg/ml ± 72.6
avant la puberté ( stade 1 de Tanner) et de 116.6 ± 43.6 pg/ml à la puberté
( stade 3-4 de Tanner) (2). La sécrétion reste alors stable jusqu’à 40 ans,
puis diminue progressivement.
Profil plasmatique de la mélatonine
Il n’existe pas de stockage intra-épiphysaire de la mélatonine, le taux de
renouvellement de cette hormone est très rapide. La sécrétion de la
mélatonine se situe préférentiellement pendant la nuit (3-4). La sécrétion
débute vers 21h – 22 h, le pic de sécrétion se situe vers 2h – 4 h du matin, et
la sécrétion se termine vers 7h – 9 h ; dans la journée, les taux sont
indétectables. Les taux de mélatonine sont constants chez un même sujet
mais très variables d’un sujet à l’autre. Il n’a pas été possible de montrer une
relation entre les taux de mélatonine et les différents stades de sommeil.
2
Synthèse de la mélatonine
La mélatonine (N-acetyl-5 méthoxytryptamine) est un composé indolique
dérivé de la sérotonine. Elle est synthétisée dans la glande pinéale à partir
d’un précurseur, le tryptophane, transformé en 5 hydroxytryptophane puis
en sérotonine. (Fig.1)
La voie de synthèse à partir de la sérotonine
nécessite la présence de 2 enzymes : la N acetyltransférase (NAT), enzyme
clé capable de contrôler la vitesse à laquelle la mélatonine est synthétisée et
l’hydroxyindole-O-methyltransférase (HIOMT). La mélatonine est libérée
immédiatement après sa synthèse (5-6).
La transmission de l’information photopériodique de la rétine à la glande
pinéale fait intervenir une voie nerveuse polyneuronale, impliquant des
noyaux hypothalamiques et médullaires (Fig. 2). La synthèse de la
mélatonine est stimulée par l’obscurité et inhibée par la lumière.
L’information photique est transmise depuis la rétine au noyau
suprachiasmatique (NSC) par l’intermédiaire du tractus thyréo-hypophysaire
(TRH), dont les voies de conduction sont indépendantes des voies visuelles
du tractus optique (7-8). Le neuromédiateur impliqué est le glutamate. Les
noyaux supra-chiasmatiques de l’hypothalamus représentent la principale
horloge circadienne de l’organisme. Puis par des voies multisynaptiques
complexes, l’information est transmise au ganglion cervical supérieur, qui
envoie vers la glande pinéale des prolongements axonaux à terminaison
noradrénergique. La noradrénaline, libérée par les terminaisons nerveuses
3
du système sympathique stimule les récepteurs β adrénergiques des
pinéalocytes. L’activité adenyl cyclase est augmentée et l’AMP cyclique
formée favorise la synthèse des molécules de NAT via l’action des protéine
kinases (9) (Fig 1).
La mélatonine est rapidement métabolisée par le foie (6 hydroxymélatonine)
et excrétée dans les urines. La sécrétion urinaire de 6 hydroxymélatonine
reflète fidèlement la concentration plasmatique.
Chez les mammifères, les récepteurs de la mélatonine (Mel1a et Mel1b) ont
été retrouvés dans le NSC et la pars tubéralis de l’adénohypophyse,
suggérant le contrôle photopériodique de certaines fonctions saisonnières,
notamment de la prolactine, mais les connaissances sur ce sujet restent
fragmentaires (10). L’abondance des récepteurs dans le NSC suggère que la
mélatonine pourrait avoir un effet de rétrocontrôle sur l’horloge circadienne
elle-même.
La lumière exerce un effet inhibiteur ou synchronisateur sur la sécrétion de
mélatonine. La sécrétion peut être inhibée par un éclairage suffisant pendant
un temps prolongé ( 2500 lux entre 2 h et 4 h du matin). La lumière exerce
aussi un effet synchronisateur sur la sécrétion : un éclairage de 3000 lux
entre 6 et 9 h du matin entraine une avance de phase, à l’inverse un retard de
phase est observé en cas d’administration vespérale (3). Une variation
saisonnière est observée sous forme d’un élargissement du pic sécrétoire ( la
sécrétion hivernale de mélatonine en Finlande dure 2 heures de plus). Le pic
de la mélatonine et le minimum de température sont étroitement liés,
suggérant un contrôle commun de ces deux rythmes par une même horloge.
4
Melatonine et sommeil
Bien que la mélatonine soit sécrétée exclusivement pendant la période
d’obscurité du cycle de 24 heures, la façon dont elle agit et régule le
sommeil n’est pas connue directement, les études chez l’homme reposant
sur l’administration de fortes doses de mélatonine à différents temps de la
journée, sur l’étude des phénomènes de décalage horaire, sur la freination de
la sécrétion par les bétas-bloquants. Plusieurs mécanismes sont évoqués (1112). La mélatonine pourrait agir en diminuant la température centrale, le
sommeil survenant au moment du minimum thermique. La mélatonine
agirait en inhibant les structures d’éveil de l’hypothalamus par
l’intermédiaire des neurones GABAergiques ou d’autres circuits neuronaux
complexes, plutôt que directement pour induire le sommeil (Figure 2). En
effet, la mélatonine exogène procure une sensation de fatigue, diminue la
vigilance et prépare au sommeil plutôt qu’ un effet hypnotique direct.
ANOMALIES DU CYCLE DE SECRETION DE LA
MELATONINE
Les anomalies du cycle de sécrétion de la mélatonine sont rares.
Chez les aveugles
La cécité congénitale ou acquise entraîne des anomalies des rythmes
circadiens. Certains aveugles ont une sécrétion de mélatonine indépendante
de la lumière, en libre cours, mais maintiennent une organisation jour-nuit
sur 24 heures par l’intermédiaire d’autres « donneurs de temps »
(Zeitgebers). Lorsque la sécrétion de mélatonine est synchronisée avec
5
l’environnement, ils dorment bien et se sentent bien. D’autres aveugles ont
un rythme normal de sécrétion de la mélatonine et sont sensibles à la
stimulation lumineuse intense, ce qui confirme que le tractus rétinohypophysaire, qui transmet l’information lumineuse depuis la rétine vers le
NSC, est indépendant des voies optiques (7-13).
Décalage horaire (jet-lag)
Les changements de rythme veille-sommeil entraînent une impression de
fatigue, des troubles du sommeil, des difficultés de concentration et parfois
des troubles digestifs (3-7). Les symptômes régressent spontanément en
quelques jours. La sécrétion de mélatonine est transitoirement décalée, puis
s’adapte aux nouveaux rythmes jour-nuits. Le décalage horaire est mieux
supporté chez l’enfant. Des traitements par la mélatonine ou par la lumière
sont actuellement souvent proposés, du fait de leur action sur le pacemaker
du NSC.
Les insomnies par retard de phase
Elles se rencontrent surtout chez l’adolescent et elles se traduisent par des difficultés
d’endormissement, avec un coucher de plus en plus tardif et un réveil matinal
retardé. Si la sécrétion de mélatonine est retardée dans ce syndrome, c’est plus une
conséquence qu’une cause du syndrome, qui est dû à un choix de mode de vie chez
l’adolescent, d’autant plus qu’il était naturellement « couche-tard ». Cependant, la
chronothérapie et la photothérapie matinale améliorent le syndrome et réajustent la
sécrétion endogène de mélatonine (7).
6
Le syndrome d’avance de phase
Les syndromes d’avance de phase vraie (coucher à 18h30, lever à 3h du matin), sont
en réalité extrêmement rares et se rencontrent surtout chez la personne âgée,
cependant une avance de phase familiale avec avance du cycle de la mélatonine,
semblant répondre à une hérédité autosomique dominante, a été décrite récemment
dans quelques familles (14).
Le syndrome de Smith-Magenis
Il s’agit d’un syndrome microdélétionnel (délétion du chromosome17p11.2) qui se
traduit chez l’enfant par une dysmorphie discrète, un retard mental, des troubles du
comportement avec une hyperactivité et déficit de l’attention, des colères clastiques,
et des troubles du sommeil sévères, stéréotypés, à type d’avance de phase (15). Ces
enfants se couchent très facilement vers 20h 30, se réveillent longuement plusieurs
fois par nuit et le réveil matinal définitif se situe entre 4 et 6 h du matin. Ils font la
sieste quel que soit leur âge et ils ont également des attaques de sommeil en fin de
journée.
Une inversion du rythme circardien de la mélatonine a été décrite
récemment chez ces enfants et pourrait expliquer l’avance de phase de sommeil et
également les troubles du comportement, les enfants luttant contre le sommeil dans la
journée tandis qu’ils sécrètent de la mélatonine de façon inappropriée (16).
7
Les causes tumorales ou lésionnelles
Les tumeurs et les lésions de l’hypothalamus et du chiasma optique qui détruisent le
NSC entraînent une dysrégulation de rythmes circadiens. Les atteintes du système
nerveux sympathique, les tumeurs de la glande pinéale inhibent la sécrétion de
mélatonine.
L’apport
de
mélatonine
exogène
corrige
rapidement
ces
dysfonctionnements des rythmes veille-sommeil (17).
Les pubertés précoces
Dans les pubertés précoces, on observe un abaissement prématuré de la valeur du pic
de la mélatonine, comme chez l’enfant pubère ; cependant, la mélatonine n’étant pas
dosée en routine dans les laboratoires, l’étude du pic de la mélatonine ne peut être
utilisé comme marqueur de la maladie.
La dépression de l’enfant
Quelques études ont montré une diminution de la sécrétion de mélatonine chez
l’enfant présentant une dépression grave. Les relations entre la dépression et
l’altération des fonctions des neurotransmetteurs dans le système nerveux central, et
notamment le rôle de la sérotonine, restent cependant à démontrer.
TRAITEMENTS PAR LA MELATONINE
Les troubles du sommeil de l’enfant sont un motif fréquent de consultation. Les
difficultés d’endormissement et les réveils nocturnes affectent 20% de la population
enfantine. Mais ces troubles sont liés à l’âge de l’enfant (souvent avant 3 ans), ils
8
sont souvent rattachés à des difficultés psychologiques transitoires ou à des
pathologies digestives, ORL ou respiratoires et sont pris en charge pendant les
consultations pédiatriques. Par contre, chez les enfants présentant des troubles
neurologiques et comportementaux, non seulement les troubles du sommeil sont très
fréquents, mais ils sont difficiles à prendre en charge, répondant peu aux conseils et
aux traitements prescrits, et ils aggravent les tensions familiales, les parents épuisés
ayant du mal à faire face tant le jour que la nuit au handicap de leur enfant, ce qui
majore la souffrance des familles déjà éprouvées par la maladie (18).
C’est pourquoi, la mélatonine est apparue comme une alternative intéressante au
traitement des enfants (17-19). Plusieurs essais ont été conduits et nous reprendrons
dans cet article quelques indications ayant fait l’objet d’études bien documentées, sur
plusieurs cas, d’autres études ayant été conduites pour des cas isolés ( tumeur
pinéale, syndrome d’Asperger) ou pour des pathologies recouvrant un large éventail
étiologique ( troubles du comportement, cécité, dépression). Les contraintes éthiques,
financières et techniques rendent difficiles la mise au point de protocoles reposant
sur des données objectives et sur de grandes séries. L’actimetrie est parfois utilisée,
la polysomnographie rarement, les dosages de mélatonine sanguine, salivaire ou
urinaire entrent dans les protocoles de recherche des laboratoires spécialisés.
Etude chez les enfants aveugles et/ou ayant un handicap neurologique
Plusieurs études ont été menées montrant dans l’ensemble une amélioration des
troubles du sommeil dans ces pathologies.
Les études les plus importantes sont celles de James Emery Jan qui rapporte le
traitement par la mélatonine de plus de 100 enfants suivis sur des périodes allant de
quelques semaines à 4 ans (17-19). Parmi les patients étudiés, 54 % d’entre eux
9
avaient une cécité, 85 % avaient des troubles neurologiques (cécité et neuropathie,
retard mental, épilepsie, anomalie chromosomique, maladie dégénérative du système
nerveux central, tumeurs cérébrales….). Dans 82% des cas une amélioration
complète ou partielle des troubles du sommeil a été notée, parfois très rapide, dès la
première dose, parfois après quelques semaines ou mois. L’amélioration des troubles
du sommeil doit cependant tenir compte de la prise en charge du symptôme dans des
consultations répétées où sont abordées d’autres dimensions du sommeil notamment
environementales, éducatives et psychologiques. Le bénéfice du traitement était
sensible sur le comportement dans la journée, les enfants étant plus calmes et plus
attentifs.
Etudes dans les maladies génétiques
Quelques études ont été menées dans le syndrome de Rett (20-21). Le traitement
diminue significativement la latence d’endormissement, le temps de sommeil total
est allongé et le sommeil est de meilleure qualité. L’interaction avec les traitements
antiépileptiques associés mérite d’être discutée, mais en
aucun cas les crises
convulsives n’ont été majorées.
Dans le syndrome d’Angelman, une étude très complète a été réalisée chez 13
enfants par Irina V. Zhadanova (22). L’administration de mélatonine élève le pic
nocturne de mélatonine, facilite le sommeil et diminue l’activité nocturne des
enfants, qui sont moins sensibles aux bruits. Le comportement des enfants est
amélioré dans la journée.
10
Comment administrer la mélatonine ?
Les potentialités thérapeutiques de la mélatonine sont réelles. C’est une substance
naturelle, très facile à synthétiser. Les bases pharmacologiques pour comprendre les
potentialités thérapeutiques de l’administration de mélatonine reposent sur la courbe
de réponse de phase : lorsque la mélatonine exogène est administrée l’après-midi ou
dans la soirée, une avance de phase du rythme endogène de l’hormone est observée
(23). Elle n’agit donc pas selon le phénomène classique de rétrocontrôle négatif.
Toutes les études proposent des doses voisines de 2.5 à 10 mg chez l’enfant. La
mélatonine est donnée 20 à 30 minutes avant l’heure souhaitée du coucher, en dehors
du repas et au moins 1 heure après les autres traitements requis par la pathologie de
l’enfant, notamment les anticonvulsivants. Le traitement doit s’accompagner de
conseils pour une réorganisation du sommeil, afin d’aider au rétablissement d’un
rythme nyctéméral satisfaisant en renforçant également les autres donneurs de temps.
Très peu d’effets secondaires ont été rapportés (céphalées, fatigue, nausées, prurit).
Le traitement peut être poursuivi jusqu’à l’amélioration durable des habitudes de
sommeil. Les doses sont alors diminuées progressivement. Il faut toutefois être
prudent lors de l’administration de mélatonine avec d’autres traitements : les bétabloquants et les benzodiazépines bloquent la sécrétion de mélatonine, le tryptophane
l’augmente. Les anticonvulsivants GABAergiques diminuent le pic nocturne de
mélatonine.
La réglementation
Largement utilisée outre-atlantique, où elle est en vente libre, considérée comme un
complément nutritionnel, son origine, synthétique, animale ou végétale n’étant pas
toujours clairement établie, elle est accessible par les publicités ou par Internet. Par
11
contre elle est considérée comme un médicament dans de nombreux pays de la
communauté européenne et sa commercialisation est soumise à l’obtention d’une
autorisation de mise sur le marché. En France, chez l’enfant, elle est actuellement
considérée comme une thérapeutique de confort. Elle n’est pas inscrite à la
Pharmacopée européenne et ne peut faire l’objet de préparations officinales. Par
contre, rien n’interdit les préparations magistrales, sur prescription médicale, pour un
patient donné sous couvert d’une autorisation temporaire d’utilisation. Cependant,
son rôle synchronisateur des phénomènes rythmiques, et son implication dans la
régulation des principales fonctions physiologiques, sa faible toxicité à court terme,
sa bonne tolérance, pourraient faire réévaluer cette situation. La synthèse
d’analogues de la mélatonine, visant un type précis d’activité pharmacologique,
devrait permettre d’élargir les prescriptions à de nouvelles indications.
CONCLUSION
La mélatonine est un marqueur de l’activité de l’horloge circadienne, sécrétée
pendant la nuit, elle rend compte de l’influence de la lumière sur les rythmes
biologiques fondamentaux. C’est le plus puissant des donneurs de temps endogènes.
Elle joue un rôle régulateur, mais non directement inducteur, sur le sommeil. Son
rôle dans certaines pathologies commence à être étudié. Si des espoirs sont nés de
son utilisation très répandue aux Etats-Unis, son utilisation en thérapeutique doit
rester prudente et reposer sur des protocoles rigoureux.
12
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