hepatites virales - e

21/10/2016
HEPATITES VIRALES
Pr Pascal Crenn
APHP-UVSQ
[email protected]
Plan
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•
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Introduction
Hépatites aiguës
Vaccination
Hépatites chroniques
Hépatite B
Hépatite C
Etiologie
Conséquences
/ incidences
Mécanisme
d’apparition
Axes
thérapeutiques
PATHOLOGIE
Diagnostic
Caractéristiques
du processus
Examen clinique
(signes)
Examens
complémentaires
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Introduction
• Hépatite : inflammation aigue ou chronique du foie ( > après
le début de l’infection)
• Peut être d’origine:
– Virale
– Alcoolique
– Médicamenteuse
– Auto-immune
• Evolution : guérison, cancer, cirrhose, forme grave fulminante
• Peut entrainer le décès
Hépatite virale: définition
• Infection virale se développant au dépend du tissu
hépatique
• Une fois dans l’organisme le virus infecte
préférentiellement (ou pas) les hépatocytes
contraints à participer au métabolisme virale:
– dupliquer le virus jusqu'à explosion entrainant la libération
d’enzymes hépatiques (ALAT et ASAT)
Mode de contamination des hépatites virales
•
Virus A : féco-orale
•
Virus B :
– par voie sexuelle et par voie parentérale
intraveineuse)
– transmission mère-enfant importante
(toxicomanie
•
Virus C:
– par transfusion (avant Mars 1990)
– par toxicomanie intra-veineuse.
– Mode inconnu dans un tiers des cas environ
– contamination par voie sexuelle et transmission mère-enfant
faibles (0-5 %) (fonction de la charge virale)
•
Virus delta: contamination essentiellement par toxicomanie IV
•
Virus E: contamination féco-orale, limitée à certains pays.
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Durée d’incubation
• Virus A : 15 à 45 jours
• Virus B : 50 à 150 jours
• Virus C : 30 à 100 jours
• Virus E : 15 à 90 jours
S. initiaux des hépatites aiguës
•
S précédant l’ictère
– céphalée
– asthénie
– anorexie
– fièvre
– arthralgies, myalgies
– nausées,
– gêne de l’hypocondre droit
– éruption cutanée
•
Ces S. peuvent manquer ou rester inaperçus
•
S. biologique : ↑ > 20N des enzymes hépatiques ASAT,
ALAT
Phase ictérique
•
Ictère d’intensité variable
– Coloration jaune des téguments (peau et muqueuses
due à l’accumulation de bilirubine
•
Urines foncées
•
Selles normales ou décolorées
•
Prurit (très inconstant)
•
Disparition de la fièvre
•
Asthénie : dure 2 à 6 semaines
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HEPATITE FULMINANTE
• Signes d’alarme à rechercher
– Encephalopathie hépatique
– ↓ diminution du TP et du facteur V
• En absence de traitement, si confusion ou
coma et Fc V < 30 % : mortalité = 90 %
• Traitement : Transplantation hépatique en
urgence :
– survie de 60 % à 70 % à 5 ans.
Marqueurs viraux des hépatites
•
•
•
•
Hépatite A:
– anticorps IgM anti-VHA ( débt des symptomes jusqu’à 3 mois)
Hépatite B:
– Antigène HBs (proteine de surface du virus)
– Anticorps anti HBs 3 à 6 mois et persistent plusieurs années
(infection ou vaccination)
– Antigène HBc n’est pas retrouvé dans le sang
– Anticorps anti HBc
Hépatite C
– Anticorps dirigés contre le virus C
Guérison de l’hépatite aiguë
= normalisation des transa et marqueurs viraux de guérison &
immunisation
• IgG anti-VHA après une hépatite A
• Ac anti-HBs + anti-HBc après hépatite B
• Ac anti-VHC mais PCR négative (ARN du virus indétectable) après
hépatite C
Precaution à prendre en cas d’hepatite virale aigue
Pas de traitement spécifique
Pas d’alcool
Pas de prise de médicaments hépatotoxiques
Hospitalisation en cas de formes sévères pour
surveillance et décision de TH urgente en cas
d'aggravation.
• En cas d’hépatite aiguë C : IFN (diminue le risque
d’évolution vers la chronicité)
• maladies à déclaration obligatoire
•
•
•
•
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En cas de contamination avec le sang
• Sang infecté par le virus B :
– Recherche d’Ag HBs et d’Ac anti-HBs
– Vaccination contre l’hépatite B et administration d‘Ig
anti-HBs
• Sang infecté par le virus C
– Vérification de la sérologie C chez le sujet
contaminant et le contaminé
– En cas de positivité du contaminant, surveillance des
transaminases, de la PCR HCV et de la sérologie C
Virus des hépatites & Vaccination
•
Vaccination contre l’hépatite B ?
– efficace
– groupes à risque (obligatoire dans les professions de
santé)
– contre-indiquée en cas de sclérose en plaque
•
Vaccination contre l’hépatite A
– Efficace
– indiquée en cas de voyage en zone endémique, mais
aussi utile chez tout sujet naïf
•
Pas de vaccin contre HVC
Vaccination anti-VHB
Efficacité :
• > 95%, réponse plus élevée chez le nourrisson
• Durée de protection longue, rappel non
nécessaire en routine (immunité cellulaire)
Etude après 10 ans de vaccination à Taïwan
chez l ’enfant :
↓ de 75% de l’incidence des hépatocarcinomes
↓ 80% du portage chronique.
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Hepatites chroniques
• virus B et virus C
• Diagnostic d’hépatite chronique
– Dépistage
– S. cliniques : habituellement absents
– ↑ transaminases svt modérée et fluctuante
• diagnostic de certitude : PBH
• pas de parallélisme entre ↑ transa &
sévérité des lésions histologiques.
Marqueurs viraux à rechercher en cas d’élévation
chronique des transaminases
• Ag HBs et Ac anti-VHC
• Si Ac anti-VHC +: PCR ARN VHC
• Si Ag HBs + : marqueurs de réplication
virale
– ADN viral B++++
– (Ag HBe présent, Ac anti-HBe absent)
PBH: lésions histologiques
• nécrose des hépatocytes
• inflammation lymphoplasmocytaire
• fibrose
• =>score METAVIR
Activité A (0-3)
Fibrose F (0-4)
• Evaluation par marqueurs sériques de
fibrose/FIBROSCAN
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METAVIR : F2
METAVIR : F3
ALTERNATIVES A LA PBH: FibroScan®
Electronique spécifique
Carte d'acquisition des ultrasons
Traitement de signal numérique
Ordinateur intégré
Base de données patients
Mesure de l'élasticité
Hépatite B
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Virus de l'hépatite B
Le VHB est un virus enveloppé à ADN.
Tropisme cellulaire
• Hépatotropisme :
- on retrouve des antigènes viraux et de l'ADN viral
dans les cellules hépatiques.
• Autres organes
- présence de séquences d'ADN viral et d'ARN dans
les cellules extra-hépatiques (cellules mononucléées, sang, moelle osseuse). Les lymphocytes
sont peut être un réservoir viral extrahépatique.
Mode de transmission
• Voie sexuelle et salivaire = IST
• Parentérale : sang
• Mère-enfant (contage périnatal)
Le plus fort taux de contamination se rencontre dans la
tranche 20/29 ans
Transmission intra-familiale (lésion cutanée, brosses à
dents, rasoir…) risque × 10 !!
Hépatite B épidémiologie
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Épidémiologie de l'hépatite B
Chiffres
• 2 milliards de personnes infectées
• 350 millions d ’infections chroniques
• 1,1 million de décès par an
• Prévalence > 8% en Afrique
• 25 % porteurs chroniques : décèdent
• 500.000 nouveaux cas par an
• 5-10 % des transplantations hépatiques
• 5ème cause de cancer
HBV : Prevention de la contamination mère-enfant
• Recherche AgHBs au 6ème mois de
grossesse
• Si AgHBs présent -> injection au nouveauné dans les 12 heures suivant
l’accouchement d’Ig spécifiques +
vaccination
• HBV & HCV : n’entraînent ni fœtopathie ni
embryopathie
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Diagnostic virologique
• Hépatite chronique =
• Ag HBs +, Ac antiHBc +
• ADN-VHB + > 6 mois après contamination
Détermination quantitative des marqueurs de
réplication = ADN-VHB, (+Ag HBe et Ac antiHbe)
Conduite à tenir si Ag HBs+
• Deux prélèvements si Ag HBs +, avec recherche d’ IgM antiHBc (absence = infection chronique), faire système e et ADNVHB (marqueur de réplication)
• Coinfection Virus Delta à rechercher
• Mode de contamination commune = sérologie VHC, VIH à
demander
• Dépistage chez les personnes vivant sous le même toit, avec
possible vaccination si négatif
Particularité
Virus B mutants : > 50 %
infection par virus présentant des mutations du
génome dans la région Pré-C = absence de possibilité
de synthétiser l’Ag HBe.
Profil sérologique : ADN-VHB, Ac antiHBe,
Plus fréquent en Europe du Sud
Evolution plus sévère +++
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Quels patients faut-il traiter ?
• Hépatite B aiguë :
– pas de traitement antiviral
Déclaration obligatoire +++
Quels patients faut-il traiter ?
• Hépatite B chronique :
– Ne traiter que si réplication virale démontrée par présence
sérique de l’ADN-VHB et transaminases augmentées
– Co-infection VHD,
– Co-infection VHC
– Co-infection VIH, selon statut immuno-virologique
– Cirrhose non décompensée
– Manifestations extra-hépatiques
Traitement de l’hépatite virale
chronique B
• Indiqué en cas de réplication virale active avec
↑ transaminases
• repose sur l’interféron et/ou la lamivudine,
adéfovir, entécavir, ténofovir…
• Objectif du traitement : arrêt de la
multiplication virale (disparition de l’ADN viral)
• Négativation de l’Ag HBs chez 8 % des
malades traités contre 2 % des malades non
traités
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Critères de réponse aux traitements ?
• Biochimique : ASAT/ALAT normales
• Virologique : perte de l’Ag HBe et/ou négativation de
l’ADN-VHB
• Histologique : amélioration
Réponse complète = perte de l’AgHBs (rare: traitement
prolongé)
Hépatite C
L’hépatite C est une maladie fréquente
130 à 170 millions de personnes VHC + 1,2
Prévalence de
l'infection à VHC 3
≥ 2,9 %
2,0 % - 2,9 %
1,0 % - 1,9 %
≤ 1,0 %
Pas de données
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Lavanchy D. Clin Microbiol Infect 2011; 2 Averhoff FM et al. Clin Infect Dis
2012; 3 Journal of Clinical Pharmacology 2004
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Virus de l'hépatite C
• Épidémiologie
• Estimation 150 M de cas dans le monde
• Pandémie
• En France, environ 1 %, soit 600 000 personnes
Importante campagne de sensibilisation au
dépistage (étude année 2000)
• Sécurisation du sang et des produits sanguins : a
permis de tarir la principale source d'infections.
• 5000 à 6000 nouveaux cas d'hépatite C par an,
surtout toxicomanes par voie veineuse.
HCV: histoire naturelle
Contamination par le VHC
10 à 15%
guérison
20%
porteur sain
Porteur
chronique
Facteurs de risque de cirrhose
•
•
•
•
•
•
Moment contamination > 50 ans
Activité de la maladie
Alcool, même modérée
Stéatose
Immunodépression
Durée d’évolution ?
60 à 70%
hépatite chronique
20% cirrhose
3 à 5% par an de CHC
Dg d’hépatite virale C chronique
• Positivité des Ac anti-VHC
• Avec mise en évidence de l’ARN viral dans le
sérum par PCR.
Détermination de la charge virale (PCR
quantitative)
• Détermination du génotype viral (dont
types 1 et 4 + résistant au ttt)
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Virus de l'hépatite C
• Contamination :
– Sang +++ (transfusion, toxicomanie)
– Sexuelle et périnatale beaucoup plus faible
• Histoire naturelle
– incubation : 4 à 14 semaines
– hépatite aiguë : le plus souvent
asymptomatique, diagnostic rarement fait à
ce stade, éradication spontanée possible
Virus de l'hépatite C
• Diagnostic
– Sérologie : test ELISA
– PCR : qualitative (plus sensible) et quantitative =
recherche de l’ARN-VHC dans le sérum
– Génotypage : 6 génotypes
– Histologique : selon indication de la PBH
(rarement aujourd’hui: marqueurs non invasifs
de la fibrose+++++)
Hépatite C
• Histoire naturelle
– Hépatite chronique : asymptomatique ++
• Hépatite chronique à transaminases normales :
– ALAT normales sur 3 prélèvements sur 6 mois
– évolution serait plus bénigne
• Hépatite chronique minime :
– définition histologique (A0/A1-F1)
• Hépatite chronique modérée ou sévère :
– asymptomatique, parfois manifestations extra
hépatiques et asthénie.
– cytolyse et histologie
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Hépatite C
• Histoire naturelle
– Cirrhose
• Facteurs de risques : âge, sexe masculin,
consommation alcool +++, facteurs génétiques
– Carcinome hépatocellulaire (CHC)
• Principale cause de CHC
– Cas particuliers des co-infections
VIH-VHC et VHB-VHC
• Aggravation des lésions histologiques
• Evolution plus fréquente vers la cirrhose
Serologic Pattern of Acute HCV Infection with
Progression to Chronic Infection
antiHCV
Symptoms +/-
Titer
HCV RNA
ALT
Normal
0
1
2
3
4
Months
5
6
1
2
3
Years
4
Time after Exposure
Quels patients doit-on traiter ?
• Objectif :
– éradication du virus, permettant la guérison
– stabilisation voire régression des lésions hépatiques.
• Patients
– atteints d'hépatite chronique modérée ou sévère
(score Métavir F2 ou F3)
– cirrhose (score Métavir F4), (non) décompensée
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HVC : Traitement
• reposait sur l’interféron et la ribavirine
• Nouveaux traitement: “antiprotéases” (
sosfobuvir…)
• durée classique de 6 mois à 1 an (génotype).
Maintenant 12 à 24 semaines
• Indiqué si augmentation des transaminases
avec scores importants d’activité ou de
fibrose.
Guérison virologique de l’hépatite
chronique C
1986
1998
2001 2002
2011
2014-15…
90-100%
Efficacité
Effets secondaires
69-76%
55%
34%
42%
39%
Efficacité
Effets secondaires
16%
6%
IFN
6 mois
IFN
12 mois
IFN/RBV
6 mois
IFN/RBV
12 mois
Peg-IFN
12 mois
Peg-IFN/RBV
12 mois
IP/PegIFN/RBV
6-12 mois
AVD/AVD/…
3-6 mois
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Bilan avant traitement
– Clinique
•Age, sexe, contexte socio-familial
•Antécédents personnels : troubles
psychiatriques, thyroïdiens, manifestations
auto-immunes
•Date et mode de contamination,
•Conduite addictive, alcool
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Bilan avant traitement
– Echographie hépatique : bilan des lésions
– PBH : A discuter selon génotypes
• Pour bilan pré-Tt
• Pour retentissement : cirrhose ?
• Non pour les génotypes 2 ou 3
(car efficacité du Tt supérieure)
– Méthodes non invasives
• Fibrotest - Actitest
• Fibroscan (élastométrie)
Bilan avant traitement
– Recherche de contre-indication :
•grossesse
•cardiologique (ECG d’effort > 50 ans) si
ribavirine
•(avis psychiatrique)
Hépatite chronique C
Réponse Virologique Soutenue = guérison virologique
Multiplication virale (PCR VHC)
Non-réponse
Rechute
Réponse
Virologique
Soutenue
seuil
Traitement
6 mois
51
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