Revue neurologique inversion du rythme circadien de la

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REVUE NEUROLOGIQUE
INVERSION DU RYTHME CIRCADIEN DE LA MELATONINE DANS
LE SYNDROME DE SMITH-MAGENIS
Hélène De Leersnyder*, Marie Christine de Blois*, Jean Louis Bresson**, Daniel Sidi ***,
Bruno Claustrat****, Arnold Munnich*.
*Service de Génétique Médicale. Hôpital Necker Enfants-Malades. Paris. **Centre
d’Investigation Clinique Hôpital Necker Enfants-Malades. Paris. ***Service de cardiologie
infantile. Hôpital Necker Enfants-Malades. Paris.**** Service de médecine nucléaire, Hôpital
Neurologique, Lyon.
Introduction
Décrit pour la première fois par Ann Smith en 1982 (Smith et al. 1982), le syndrome de Smith
Magenis (SMS) est une maladie génétique due à une microdélétion du chromosome 17 (del
17p11.2), sa prévalence est estimée à 1/25 000 naissances. (Smith et al, 1986) Cette anomalie
survient toujours de novo, il n’y a pas d’empreinte parentale. Le diagnostic repose sur le
caryotype haute résolution et est confirmé par l’hybridation in situ (FISH) sur le chromosome
17. (Juyal et al, 1996).
Il est souvent sous diagnostiqué mais certains signes cliniques peuvent le faire évoquer. La
dysmorphie est modérée, les mains sont courtes et trapues, les enfants ont une petite taille.
Des malformations cardiaques, rénales, ophtalmiques y sont souvent associées. La scoliose est
très fréquente ainsi qu’une neuropathie périphérique.(Greenberg et al, 1996).
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Le retard mental est constant, sévère (QI : 55 en moyenne), associé à un retard de langage. Il
existe des troubles du comportement majeurs, une hyperactivité avec un déficit de l’attention,
des colères clastiques, une auto-agressivité. Les enfants sont peu sensibles à la douleur
(Smith et al, 1998 a). Nous avons étudié les troubles du sommeil de 20 enfants porteurs d’un
syndrome de Smith-Magenis . Les troubles du sommeil sont constants, très sévères (Smith et
al, 1998b), ils associent une avance de l’heure d’ endormissement, des réveils nocturnes
prolongés, un réveil définitif très matinal, cette symptomatologie évoquant un syndrome
d’avance de phase de sommeil. Dans la journée, il existe une somnolence diurne excessive et
des accès de sommeil inappropriés. Nous avons étudié le rythme circadien de sécrétion de la
mélatonine chez 10 enfants et nous avons mis en évidence une inversion du rythme de
sécrétion de cette hormone (De Leersnyder et al, 2001). L’inversion de la sécrétion de
mélatonine, corrélée aux troubles comportementaux que présentent ces enfants font de ce
syndrome le premier modèle biologique de troubles du sommeil et du comportement dans une
maladie génétique. Un traitement médicamenteux prenant en compte cette anomalie
biologique, associant des béta-bloquants et de la mélatonine,
améliore les troubles du
comportement et restore un sommeil de bonne qualité (De Leersnyder et al, 2001, De
Leersnyder et al, 2003).
METHODES
Nous avons étudié les troubles du sommeil de 20 enfants et adolescents, âgés de 4 à 18 ans,
porteurs d’un syndrome de Smith-Magenis par des questionnaires, des consultations de
sommeil, des agendas de sommeil, des actigraphies.
Tous les patients étaient porteurs d’un syndrome de Smith-Magenis authentifié par des
critères d’inclusion reposant sur les signes cliniques (dysmorphie, retard psychomoteur,
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troubles du comportement et troubles du sommeil) et sur l’identification de la délétion par le
caryotype haute résolution et l’hybridation in situ utilisant une sonde ONCOR (D17S258).
Dix d’entre eux (6 garçons, 4 filles, âgés de 4 à 18 ans) ont été sélectionnés pour une étude du
rythme circadien de la mélatonine, puis ont été inclus dans un protocole thérapeutique
comprenant l’administration de béta-bloquants seuls pendant 6 mois, puis l’association de
bétas-bloquants et de mélatonine pendant les six mois suivants. Les enfants ont reçu pendant 6
mois de l’acebutolol, un antagoniste β1 adrénergique, à la dose de 10 mg/kg en prise unique
matinale. Puis ils ont aussi reçu une mélatonine à libération prolongée, le Circadin ( Neurim
Pharmaceutical, Israël), à la dose de 6mg, en prise unique le soir, quel que soit l’âge et le
poids de l’enfant.
Ces protocoles ont été approuvés par le Comité Consultatif de Protection de Patients pour la
Recherche Biomédicale de Paris-Necker.
Les rythmes veille sommeil ont été étudiés avant traitement et sous traitement. Les
consultations étaient faites par le même investigateur tous les 2 mois. Les parents ont rempli
des agendas de sommeil pendant toute la durée de l’étude. Un enregistrement holter EEG par
Medilog 9000 a été fait chez 8 patients. Des enregistrements actimétriques ont été faits chez
tous les patients traités, en utilisant des actiwatchs et le logiciel d’analyse Cambridge
Neurotechnology.
Les 10 mêmes enfants ont été admis à 3 reprises pour des hospitalisations de 48 à 72 heures
dans un service de pédiatrie pour un bilan cardiologique ( ECG, Holter ECG et échographie
cardiaque) et pour des dosages de mélatonine plasmatique avant traitement, après traitement
par bétas-bloquants et sous traitement par béta-bloquants et mélatonine. Avant traitement, des
cycles de cortisol, d’hormone de croissance et de mélatonine urinaire ont aussi été réalisés.
Les patients étaient prélevés toutes les 2 heures à partir d’un cathéter posé à l’avant bras. La
mélatonine a été dosée en utilisant un kit de dosage commercialisé ( melatonin direct RAI,
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IBL Hamburg). Quinze enfants hospitalisés pour bilan de petite taille, sans étiologie
retrouvée, ont servi de témoins pour les dosages de la mélatonine en fonction des tranches
d’âge, confirmant les dosages de la mélatonine plasmatique chez l’enfant (Cavallo, 1992).
RESULTATS
Les questionnaires, les consultations de sommeil et les agendas de sommeil ont mis en
évidence des troubles du sommeil chez les 20 enfants concernés par cette partie de l’étude.
Les troubles du sommeil sont stéréotypés et inhabituels chez l’enfant. Les patients ne
présentent pas de difficultés d’endormissement et se couchent tôt, à leur demande, vers 20h30
ou 21h quel que soit l’âge et le sexe de l’enfant. Le temps de sommeil moyen est de 7h30. Les
réveils nocturnes sont fréquents (2 à 4 par nuit) et surtout prolongés. Le réveil est
extrêmement matinal et définitif vers 4-5 heures du matin, les enfants ne se rendorment plus.
Etant donnés le retard mental et l’hyperactivité des enfants, ces troubles du sommeil majeurs
sont responsables de bouleversements de la vie familiale et obligent les parents à inventer
sans cesse de nouvelles stratégies pour préserver leur propre sommeil, lui-même gravement
perturbé de ce fait.
Ces données ont été confirmées par les actimétries et les enregistrement EEG réalisés avant
tout traitement chez 8/20 enfants. L’EEG a montré un temps de sommeil réduit. Tous les
stades de sommeil sont présents mais les stades 3 et 4 de sommeil sont réduits. Le sommeil
paradoxal est présent mais souvent interrompu et les réveils sont nombreux et prolongés.
Pendant la journée, les enfants ont aussi des anomalies de la vigilance. Ils sont fatigués le
matin, ils font la sieste pendant 2 heures autour de midi quel que soit leur âge. En fin de
journée, ils ont des attaques de sommeil : ils s’endorment brutalement, souvent au milieu du
dîner, parfois la bouche pleine. On peut penser que ces attaques de sommeil constituent en fait
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le début du sommeil nocturne, mais les parents, inquiets de la nuit qui s’annonce difficile
luttent contre cet endormissement et réveillent leur enfant.
Les dosages de mélatonine ont montré une inversion complète de la sécrétion de mélatonine
par rapport aux témoins ( 15 enfants normaux hospitalisés pour bilan d’un retard staturopondéral). (Figure 1).
La sécrétion de mélatonine débute à 6h ± 2 (groupe contrôle : 21h ± 2), le pic de sécrétion est
à 12h ±1 (contrôle : 3h30 ± 1h30), la fin de sécrétion est à 20h ± 1 ( contrôle : 6h ±1) Le pic
de sécrétion ( 96 pg/ml ± 48) est quantitativement comparable aux témoins (76 pg/ml ± 4)
mais la sécrétion est prolongée. Ces résultats sont confirmés par l’étude du ratio jour/ nuit de
la mélatonine urinaire et de son métabolite, la 6 sulfatoxymélatonine. Il n’y a pas de
corrélation entre la sécrétion de mélatonine et les stades de sommeil.
Les rythmes circadiens de l’hormone de croissance et du cortisol sont conservés. Cette
anomalie circadienne ne touche donc que la mélatonine.
Un protocole thérapeutique a alors été mis en œuvre. Dix enfants, déjà hospitalisés pour la
première étude de sommeil et de mélatonine plasmatique, ont fait partie du protocole
thérapeutique initial. Nous avons dosé la mélatonine après la prise d’acébutolol et nous avons
suivi les enfants pendant 6 mois par des consultations, des agendas de sommeil et des
actimétries.
Après une prise unique d’acébutolol, la sécrétion de mélatonine est inhibée et passe en
moyenne de 68pg/ml à 8 pg/ml et est restée à ce taux pendant 20 heures. Malgré la courte
demi-vie du médicament, il n’y a pas eu restauration de la sécrétion nocturne de mélatonine
dont la sécrétion a repris vers 6 heures du matin au deuxième jour avant une nouvelle prise de
bêta-bloquant. Ces résultats étaient constants chez tous les enfants traités.
Le suivi clinique a montré une amélioration nette du comportement des enfants dans la
journée : les siestes ont disparu ainsi que les attaques de sommeil, les colères étaient beaucoup
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moins fréquentes et plus faciles à calmer. Le comportement des enfants était plus calme, plus
agréable et leur capacité de concentration est passée de quelques minutes à plusieurs dizaines
de minutes pour des activités simples ( bricolage, jardinage).
Nous avons alors proposé d’ajouter de la mélatonine le soir pour restaurer un rythme de
sommeil. Nous avons utilisé une mélatonine à libération prolongée (Circadin, délivré en
ATU) en prise unique le soir au dîner, en protocole thérapeutique chez les mêmes 10 enfants,
tout en poursuivant les bêta-bloquants le matin. Nous avons dosé la mélatonine après la prise
d’acébutolol le matin et de mélatonine le soir et nous avons suivi les enfants pendant 6 mois
par des consultations, des agendas de sommeil et des actimétries.
Les dosages de mélatonine ont confirmé le blocage de la sécrétion de mélatonine sous
acébutolol après 6 mois de traitement et ont montré la restauration d’un cycle normal de
mélatonine pendant la nuit. La mélatonine dosée était la mélatonine exogène (Figure 2). Après
une prise unique de mélatonine les taux de mélatonine plasmatique sont passés de 12.7 pg/ml
(SD 10.6) à 2189 pg/ml (SD 1800) deux heures après l’administration du médicament. Les
taux sont restés élevés de 2 à 4 heures du matin puis ont diminué progressivement.
Le sommeil de tous les enfants s’est rapidement amélioré. Les résultats ont été confirmés par
l’agenda de sommeil et l’actimétrie. En fonction de l’heure de la prise de mélatonine ils
s’endormaient plus tard , la durée de sommeil était prolongée, il n’y avait plus de réveils
nocturnes, et le lever matinal était retardé de 60 minutes. La durée totale de sommeil était
ainsi prolongée de 30 minutes. (Tableau 1). La vie familiale s’est trouvée transformée.
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DISCUSSION
Les troubles du sommeil sont fréquents chez les enfants ayant un retard mental ou des
troubles du comportement sévères ( Jan et al, 1999 ; De Leersnyder, 1999). Ils sont constants
et stéréotypés dans le syndrome de Smith- Magenis quels que soient l’âge et le sexe de
l’enfant. Ils associent des attaques de sommeil en fin de journée, un endormissement rapide,
des réveils multiples et prolongés un lever très matinal, une somnolence diurne excessive.
Cette symptomatologie est très inhabituelle dans les troubles du sommeil de l’enfant et
évoque une avance de phase de sommeil.
Les syndromes d’avance de phase de sommeil sont rares chez l’homme. Récemment, un
syndrome d’avance de phase de sommeil familial a été décrit avec une mutation du gène
hPer2 ( Toh et al, 2001). Le syndrome de Smith-Magenis est-il un nouveau syndrome
d’avance de phase ?
L’inversion du rythme circadien de la mélatonine peut être corrélée aux troubles du
comportement que présentent ces enfants (figure 3).
De fait, ils luttent contre le sommeil dans la journée. Ils sont fatigués dans la matinée et font
des colères clastiques lorsque la mélatonine s’élève. Ils font des siestes à midi au moment du
pic de sécrétion, et des attaques de sommeil en fin de journée alors que la mélatonine est
encore élevée. Ce décalage de phase pourrait aussi être en partie responsable de
l’hyperactivité des enfants. Pendant la nuit, les patients ne peuvent maintenir leur sommeil, ils
ont des réveils prolongés et se lèvent très tôt. Il n’a jamais été fait d’expérience de libre-cours
chez ces enfants, mais s’ils le pouvaient, il est probable qu’ils dormiraient dans la journée et
seraient éveillés pendant la nuit.
La mélatonine est sécrétée par la glande pinéale (Brzezinski, 1997). L’information lumineuse
est transmise à la glande pinéale par des circuits polysynaptiques. La synthèse de la
mélatonine est stimulée par l’obscurité et inhibée par la lumière. L’entraînement lumineux
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passe par le tractus rétino-hypothalamique pour atteindre les noyaux supra chiasmatiques de
l’hypothalamus antérieur. Les noyaux supra chiasmatiques sont le siège du pacemaker
circadien, principale horloge biologique chez les mammifères. L’information passe par le
ganglion cervical supérieur pour atteindre la glande pinéale, empruntant les voies du système
nerveux sympathique (Moore, 1997).
Actuellement, nous n’avons pas d’explication pour cette inversion de la sécrétion de
mélatonine, ne sachant déterminer pourquoi la glande pinéale continue à sécréter la
mélatonine malgré une stimulation lumineuse, tout en maintenant une rythmicité puisqu’il n’y
a pas de libre cours de la sécrétion. Cette anomalie est la première description d’une anomalie
circadienne dans un syndrome génétiquement déterminé. On peut donc poser la question des
gènes inclus dans la délétion 17p11.2 responsables de cette inversion de l’horloge dans le
syndrome de Smith-Magenis. On estime à environ une quarantaine les gènes délétés dans le
syndrome de Smith-Magenis, mais ils ne sont pas encore tous identifiés et leur fonction n’est
pas connue. Une anomalie de la régulation de la synthèse de mélatonine ou un défaut
d’entraînement au niveau de la rétine sont également possibles.
Nous avons fait l’hypothèse qu’une suppression de la sécrétion de mélatonine améliorerait le
comportement des enfants. Sachant que la glande pinéale est innervée par le système
sympathique et conformément aux études faites chez l’adulte sous béta-bloquants (Stoschitzki
et al ,1999) une inhibition des récepteurs bêta 1-adrenergiques pourrait freiner la sécrétion de
la mélatonine par la glande pinéale dans le syndrome de Smith-Magenis. Nous avons proposé
aux enfants un traitement par acébutolol à la dose de 10mg/kg en une prise unique matinale et
confirmé ainsi l’inhibition de la sécrétion de mélatonine par les bétas-bloquants. Le
comportement diurne des enfants s’est amélioré. La mélatonine étant utilisée dans les troubles
du sommeil de l’enfant (Jan et al, 1999 ; De Leersnyder et al, 2001b) de la mélatonine a été
ajoutée le soir. Nous avons ainsi rétabli un rythme circadien physiologique et amélioré le
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sommeil des enfants porteurs d’un syndrome de Smith-Magenis, en supprimant les réveils
nocturnes et en retardant le lever matinal.
Actuellement 25 enfants sont traités en France par les bêtas-bloquants et une quinzaine par les
2 traitements associés, bêta-bloquants et mélatonine. Le suivi est de 3 ans pour les bêtabloquants, 18 mois pour la mélatonine. Nous n’avons eu aucun effet secondaire,
l’amélioration des troubles du sommeil et du comportement est constante et persiste, il n’y a
pas d’accoutumance au traitement.
En conclusion, le syndrome de Smith-Magenis est lié à une anomalie génétique responsable
d’une inversion du rythme circadien de la mélatonine qui est anormalement sécrétée pendant
le jour. C’est le premier modèle biologique de troubles du comportement et du sommeil dans
une maladie génétique. Les anomalies du sommeil et les anomalies de la mélatonine
pourraient faire du syndrome de Smith-Magenis un syndrome d’avance de phase de sommeil.
Une approche thérapeutique associant la prise de bêta-bloquants le matin et de mélatonine le
soir a permis de restaurer un rythme plasmatique normal de mélatonine exogène, amélioré les
troubles du comportement et corrigé les troubles du sommeil.
Remerciements
Nous remercions les parents, les enfants et l’association ASM 17 pour leur participation à
cette étude, J.C. Souberbielle, Pierre Frotte, M.C. Nolen et Marie Noelle Rossillol pour leur
collaboration . Cette étude a été soutenue par l’Institut de Recherches Internationales Servier,
Paris, France et par Neurim pharmaceutical, Israel.
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Legende des figures
Figure 1 : Inversion du rythme circadien de la mélatonine chez 8 enfants porteurs d’un
syndrome de Smith-Magenis (traits pleins) âgés de 4 à 7 ans (1,2,3), de 8 à 11ans (4,5,6), de
14 ans (7), de 17 ans (8), comparés aux temoins du même âge ( traits pointillés).
Figure 2 : Dosage de la mélatonine plasmatique avant traitement (J1), sous traitement par
béta-bloquant (donné le matin à J2 et J3), et sous mélatonine exogène (donnée le soir à J3).
Figure 3: Corrélation des troubles du comportement et du sommeil avec le rythme inversé de
la sécrétion de mélatonine dans le syndrome de Smith-Magenis.
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