Importance de la qualité de l`eau et des liquides de dialyse

9ème RENCONTRES MAHFOUD Cours Supérieur de Dialyse 19 Mai 2012 Importance de la qualité de l’eau
et des liquides de dialyse
[email protected]
Laboratoire Pôle Urologie – Néphrologie
Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille
Années 1960 / 70
Débuts de l’hémodialyse chronique
Filtration + Adoucisseurs + Charbon actif
Années 1980
Amélioration de la qualité chimique de l’eau
Déminéralisation résines anio-cationiques
Osmose inverse
Années 1990
Amélioration de la qualité microbiologique de l’eau
Dialysat bicarbonate – Glucose
Membranes hautement perméables
Maîtriseurs d’ultrafiltration
Années 2000
Développement de l’HDF « en ligne »
Dialysat « ultrapur »
Ultrafiltres sur les générateurs
Désinfection curative
Désinfection préventive
1 - Existe-t-il un intérêt clinique à utiliser
des liquides de dialyse « ultrapur » ?
2 - HDF « en ligne » quelle stratégie adopter pour :
*
*
respecter les contraintes réglementaires
ne pas suspendre la technique
au premier résultat positif ?
3 - Comment garantir en permanence
une qualité chimique et microbiologique
des liquides de dialyse ?
1 - Existe-t-il un intérêt clinique à utiliser
des liquides de dialyse « ultrapur » ?
Dialysat ultrapur et syndrome du canal carpien
Lonnemann, G. et al. J Am Soc Nephrol 2002 ;13:72-S77
Dialysat « ultrapur » et PCR
L’utilisation d’un dialysat ultrapur
diminue le taux de Protéine C-Réactive
Mois 0 6 PCR (mg/l) Dialysat « standard » 5.8 ± 7.7
6.2 ± 8.0 Dialysat ultrapur
7.0 ± 5.1
4.5 ± 3.8 * n = 34 paTents
* p < 0.05 vs début de l’étude Hsu et al, J Nephrol 2004, 17 : 693-­‐700 Mois
0
PCR (mg/l)
Dialysat « standard » 9 ± 3
Dialysat « ultrapur » 10 ± 4
3
10 ± 3
6±2
6
12
9±2
7±2
11 ± 4
5±2*
n = 48 patients
* p < 0.05 vs HD « standard »
Schiffl et al, NDT 2001, 16 : 1863-9
Dialysat « Ultrapur » et Interleukine 6
L’augmentation de IL-6 est un facteur prédictif
de cardiopathie ischémique (cause importante de mortalité)
L’utilisation d’un dialysat ultrapur diminue le taux d’ IL-6
MOIS 0
IL-­‐6 (pg/ml) Dialysat « standard » 21 ± 4
Dialysat « ultrapur » 19 ± 3
3
6
12 18 ± 6 22 ± 3 24 ± 6 16 ± 4 14 ± 5 13 ± 3 * n = 48 paTents
* p < 0.05 vs HDC Schiffl et al, NDT 2001, 16 : 1863-­‐9 Relation entre inflammation et anémie
EPO
(U/Kg/semaine)Regression plot
160
140
120
100
80
60
40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
IL-6 (pg/ml)
Sitter T et al, Nephrol Dial Transpl 2000; 15:1207
Dialysat « ultrapur » et EPO
L’utilisation d’un dialysat ultrapur diminue les besoins en EPO
MOIS EPO (U/kg/semaine)
Dialysat « standard »
Dialysat « ultrapur »
Hb (g/dl) Dialysat « standard »
Dialysat « ultrapur »
0
92 ± 15 96 ± 22 12 90 ± 18 66 ± 18 * 10.4 ± 0.3 10.3 ± 0.2 10.4 ± 0.4 10.5 ± 0.3 n = 48 paTents * p < 0.05 vs début de l’étude cible : 10 < Hb < 10.5 Schiffl et al, NDT 2001, 16 : 1863-­‐9 et Schiffl et al, NDT 2000, 15 : 1207-­‐11 L’uTlisaTon d’un dialysat ultrapur diminue de 34% les besoins en EPO exprimés en U/kg/semaine/ gramme d’Hb n = 107 paTents
cible : 11 < Hb < 14 g/dl Molina et al, Nefrologia 2007, 27 : 196-­‐201 Il existe un consensus sur le fait que la qualité
du liquide de dialyse est un facteur
au moins aussi important que la qualité
de la membrane pour la biocompatibilité
d’un traitement par hémodialyse
Comment expliquer
la relation entre un dialysat « ultrapur »
et une diminution de la morbidité
et de la mortalité ?
Objectif : augmenter les transferts par ultrafiltration
pour favoriser l’élimination des « moyennes » molécules
ultrafiltration avec
une PTM similaire
Pression
entrée
sang
sortie
sang
Dialyseur à basse perméabilité
sortie
dialysat
Dialyseur à haute perméabilité
Des pressions similaires
entraînent une augmentation
du débit d’ultrafiltration
entrée
dialysat
UF
UF
Pression
Entrée sang
sortie dialysat
entrée dialysat
UF
RF
sortie sang
Processus convectif non maîtrisé en hémodialyse
Le maîtriseur d’ultrafiltration favorise la rétrofiltration (RF)
Rétrofiltration jusqu’à 50 ml/min soit 3L/h
Yamashita AC et col – Am J Kidney Dis 2001; 38 (1):217-219
Risque élevé de contamination
Nécessité d’un dialysat Ultrapur
Modification du compartiment dialysat
Effet de l’augmentation de la pression d’entrée du dialysat
Pression
Entrée sang
entrée dialysat
sortie sang
sortie dialysat
UF
RF
Pression
entrée dialysat
Entrée sang
sortie sang
sortie dialysat
UF
RF
Recommandations pour un Dialysat « standard »
FRANCE
Bactéries
< 100 UFC/ml
Endotoxines
< 0,25 UI/ml
ISO 23500 Mai 2011
JAPON
< 100 UFC/ml
< 100 UFC/ml
< 0,5 UI/ml
< 0,05 UI/ml
Recommandations pour un Dialysat « Ultrapur »
FRANCE
ISO 23500 Mai 2011
JAPON
Bactéries
< 100 UFC/Litre
Endotoxines
< 0,25 UI/ml
< 100 UFC/Litre
< 0,03 UI/ml
< 100 UFC/Litre
< 0,001 UI/ml
Recommandations pour un Liquide de substitution
FRANCE
ISO 23500 Mai 2011
JAPON
Bactéries
0 UFC/500 ml
stérilité
< 10-6 UFC/ml
Endotoxines
< 0,05 UI/ml
< 0,03 UI/ml
< 0,001 UI/ml
Taux annuel de mortalité
40 %
30 %
20 %
10 %
Japon
Europe
USA
•  Taux d’endotoxines dans le dialysat < 0,05 UI/ml
dans 93,6 % des centres de dialyse japonais
•  Risque de mortalité augmenté de 20 %
si > 0,1 UI/ml dans le dialysat
Masakane Ikuto ASN 2008
Recommandations pour un Dialysat « standard »
FRANCE
Bactéries
< 100 UFC/ml
Endotoxines
< 0,25 UI/ml
ISO 23500 Mai 2011
JAPON
< 100 UFC/ml
< 100 UFC/ml
< 0,5 UI/ml
< 0,05 UI/ml
Recommandations pour un Dialysat « Ultrapur »
FRANCE
ISO 23500 Mai 2011
JAPON
Bactéries
< 100 UFC/Litre
Endotoxines
< 0,25 UI/ml
< 100 UFC/Litre
< 0,03 UI/ml
< 100 UFC/Litre
< 0,001 UI/ml
Recommandations pour un Liquide de substitution
FRANCE
ISO 23500 Mai 2011
JAPON
Bactéries
0 UFC/500 ml
stérilité
< 10-6 UFC/ml
Endotoxines
< 0,05 UI/ml
< 0,03 UI/ml
< 0,001 UI/ml
Définitions stérilité ISO 23500 – Mai 2011
Absence de microorganisme viable
Note 1
« Stérile » est employé pour une solution conditionnée
qui a subit un procédé terminal de stérilisation
validé par la pharmacopée.
Un procédé terminal de stérilisation est communément
défini comme un procédé qui permet d’atteindre
un niveau d’assurance de stérilité (NAS) de 10-6,
c’est-à-dire qu’il garanti qu’il existe
moins d’1 chance sur 1 million qu’il demeure
un microorganisme viable dans le liquide stérilisé.
La stérilisation est un processus exponentiel
de destruction ou d’élimination
des micro-organismes qui suit la Loi de Chick
10 6
Nombre de
micro-organismes
Loi de Chick :
10 5
10 4
dN
dt
= -KN
Le taux de destruction des micro-organismes
est proportionnel au nombre de
micro-organismes présents
10 3
0
Temps
Stérilité
1 chance sur 1 million d’avoir un micro-organisme viable
Texte réglementaire sur la stérilisation
Circulaire 672 du 20 octobre 1997 sur la stérilisation des DM
« La stérilisation fait partie des procédés spéciaux
pour lesquels les résultats
ne peuvent pas être entièrement vérifiés
par un contrôle final du produit effectué a posteriori »
Une probabilité de 10-6 est si faible qu’elle ne
peut pas être démontrée expérimentalement
Norme ISO 23500 – mai 2011
Guidance for the preparation and quality management
of fluids for haemodialysis and related therapies
« les contrôles microbiologiques peuvent
ne pas être nécessaires si le générateur est équipé
d’ultrafiltres validés par le fabricant et utilisés
suivant ses préconisations sauf si ces contrôles
figurent dans les procédures du fabricant
et/ou
dans les réglementations nationales »
Plus la technique est fiable et validée
moins la répétition de contrôles est nécessaire
Définitions stérilité ISO 23500 – Mai 2011
Note 2
Alternativement, « stérile » peut être employé pour
une solution produite pour une utilisation immédiate
par un procédé continu comme la filtration validé par
la Pharmacopée pour obtenir une solution dépourvue de
microorganismes pendant la période de validité du filtre.
2 -­‐ HDF « en ligne » quelle stratégie adopter pour : * respecter les contraintes réglementaires * ne pas suspendre la technique au premier résultat posiTf ? L’interprétation
des résultats microbiologiques des tests
sur le dialysat et le liquide de substitution
est - elle fonction des différents systèmes
d’ultrafiltration ?
Technique 1
UF 1
Dialysat
Eau HD
UF 2
LS
Dialyseur
D
Acide
Technique 2
(UF)
Eau HD
Bicarbonate
UF 1
Dialysat
UF 2
UU
?
LS
Dialyseur
D
Acide
Technique 3
Bicarbonate
UF 1
Dialysat
Eau HD
UF 2
D LS
Dialyseur
Acide
Bicarbonate
0 UFC / L
2 UFC / L
< 0,05 UI/ml
< 0,05 UI/ml
Faux qualifié
positif probable
– Refaire
contrôle
Générateur
pour la pratique
deun
l’HDF
« en ligne »
Choix du néphrologue : HD ou HDF dans l’attente du résultat
si le délai de la circulaire est respecté
Si 2ème contrôle positif – Arrêt HDF – Passage en HD
Retour en HDF après un contrôle négatif
3 - Comment garantir en permanence
une qualité chimique et microbiologique
des liquides de dialyse ?
•  Qualité chimique de l’eau pour hémodialyse
* qualité de la ressource en eau
* importance du traitement d’eau
•  Techniques de désinfection
* efficacité
* fréquence
Nombre de centres d’hémodialyse en Afrique
Octobre 2010
Potentiel en eau par pays en 2000
(en M3 / habitant)
0
Iraq
Turquie
Iran
Syrie
Liban
Chypre
Maroc
Egypte
Oman
Algérie
Tunisie
Jordanie
Barhein
Yémen
Arabie Saoudite
Libye
Qatar
UEA
Malte
Koweit
1000
2000
3000
4000
Ressource en eau disponibles / habitant / an
Notion de Stress hydrique au Maroc
m3/hab/an 4000
1960
: 3500 m3 / hab / an
Actuellement : 795 m3 / hab / an
2020
: 490 m3 / hab / an
3000
2000
1000
0
1950
France : 4300 m3/hab/an
Tunisie : 460 m3/hab/an
Norme : 1000 m3/hab/an
Seuil de stress hydrique
(500 m3 / hab / an)
1960
1970
1980
1990
2000
2010
2020
2030
Seuil de stress hydrique : apparition de pénuries et de phénomènes de crises
Ressource en eau mal répartie dans l’espace
Pluviométrie
annuelle
en mm
Ressource en eau
mal répartie dans le temps
Variabilité annuelle des précipitations
1900
1920
1940
1960
Variabilité des précipitations
1980
Moyenne
2000
Baisse des ressources en eau
1961 -­‐ 1970 1991 -­‐ 2000 Baisse alarmante du niveau des nappes
• 
• 
• 
• 
40 m : Le sous
30 m : Haouz
60 m : Sais
40 m : Ain Béni Mathar
Qualité des eaux de surface au Maroc
Très mauvaise 19%
Excellente 6%
Bonne 40%
Mauvaise 26%
Moyenne 9%
Qualité des eaux souterraines au Maroc
Très mauvaise 32%
Mauvaise 19%
Excellente 1%
Bonne 19%
Moyenne 29%
Classification de la qualité des
principales nappes phréatiques
au Maroc
Causes des contaminations
des eaux souterraines
Forte minéralisation des nappes
Berrechid,
Chaouia côtière,
Kert, Gareb,
Bouareg, Beni Amir,
Tafilalt
Teneur élevée en Nitrates
Fès-Meknès,
Abda-Doukkala,
Angad,
Tadla
Qualité bonne à moyenne
dans 50% des contrôles
Qualité mauvaise à très mauvaise
dans 50% des contrôles
Plaine de Tadla
Evolution de la pollution
par les nitrates
de la nappe du Tadla
20 Km
Octobre 1985
Nitrates < 50 mg/L
Juin 1999
Nitrates > 50 mg/L
Electrolytes présents dans le dialysat
Paramètres
Pharm Eur
2011
ISO 23500
2011
Sodium
50 mg/L
70 mg/L
Potassium
2 mg/L
8 mg/L
Calcium
2 mg/L
2 mg/L
Magnésium
2 mg/L
4 mg/L
Chlorures
50 mg/l
Contaminants de toxicité connue
Paramètres
Pharm Eur
2011
ISO 23500
Aluminium
0,01 mg/L
0,01 mg/L
Chloramines
Chlore libre
0,1 mg/L
0,1 mg/L
Cuivre*
0,5 mg/L
0,1 mg/L
Analyses réglementaires
Contaminants de toxicité connue
ou suspectée
Paramètres
Pharm Eur
2011
Ammonium
0,2 mg/L
ISO 23500
2011
Antimoine*
0,006 mg/L
Argent*
0,005 mg/L
Arsenic*
0,005 mg/L
Baryum
0,1 mg/L
Beryllium
0,0004 mg/L
Cadmium*
0,001 mg/L
Chrome
0,014 mg/L
Mercure*
0,001 mg/l
0,0002 mg/L
Fluorures
0,2 mg/L
0,2 mg/L
Plomb*
0,1 mg/L
0,005 mg/L
Selenium
0,09 mg/L
Nitrates
2 mg/L
2 mg/L
Thallium
0,002 mg/L
Sulfates
50 mg/L
100 mg/L
Zinc
0,1 mg/L
0,1 mg/L
* Essai Métaux lourds – Ph Eur
Ar, Ag, Sb, Bi, Cd, Cu, Sn, Hg, Pb
Exemple d ’un schéma d ’une chaîne de traitement d’eau pour
hémodialyse par simple osmose inverse
Adoucisseurs
Eau
du réseau
Filtre à charbon actif
Filtre 1 µ
Disconnecteur
Filtres 10 µ et 5 µ
Analyseur TH
Chloroanalyseur
Retour boucle
Boucle de distribution
Filtres
0,2 µ
Départ boucle
Générateur
de Dialyse
Générateur
de Dialyse
Générateur
de Dialyse
Générateur
de Dialyse
Cuve de
stockage
Rejet
Retour boucle
G 11 G 10 G 9 G 8 G 6 Eau d’alimentation
(eau adoucie)
Osmoseur
Rejet
G 7 G 5 Cuve
tampon
de
stockage
Sortie
osmoseur
G 1 Départ
boucle
G 2 G 3 G 4 Eau pour hémodialyse
Retour boucle
G 11 G 10 G 8 G 9 G 7 Disconnecteur Eau d’alimentation
(eau adoucie)
Osmoseur
Rejet
G 6 G 5 G 1 G 2 G 3 G 4 Eau pour hémodialyse
Départ boucle
Eau brute
Eau
adoucie
Une double osmose
ne consomme pas plus d’eau
qu’une simple osmose
Module
Osmose 1
Eau pure
pure
Eau
Rejet
Concentrat
concentrat
Module
Osmose 2
Eau
Eauultrapure
ultrapure
Décolmatage des membranes par rétro-osmose
Bactéries résistantes à la chaleur
Thermotogales
Bactéries anaérobies thermophiles
T°C de reproduction 60 à 85 °C
P.Fumarii
T°C de reproduction 105 à 113 °C
Bactéries résistantes au froid
Pseudomonas vacuolata
Croissance optimale à 4°C
Reproduction inhibée à 12 °C
Bactéries résistantes aux radiations
Pseudomonas dans l’eau d’une pile atomique
Micrococcus radiodurans survit aux UV
Bactéries résistantes
aux acides et aux bases
Bactéries acidophiles
Acidocaldarius résiste à des pH < 1
Bactéries alcaliphiles
Bactéries résistantes
aux milieux salés
Bactéries halophiles
Production d’un pigment rouge
dans les marais salants (bactériorhodopsine)
Bactéries responsables
de bio-corrosions
Thermotogales Bactéries thiosulfato-réductrices
capables de perforer le métal de pipelines
Recherche bactériologique sur l’eau pour hémodialyse
Poste de filtration
du prélèvement d’eau
Filtre à 0,45 µm
+ Milieu de culture
Les contrôles bactériologiques
Bactéries
Lysées Mortes Activités Dormantes Blessées Etat
se multiplient
statique
sur gélose
enzymatiques
résiduelles
Bactéries viables
Influence de la t°C et du milieu de culture
T°c
TGEA
CLED
AGAR
CFU/ml 20°C
6,9.103
100%
38%
11%
14%
14%
17%
9%
2%
3%
1%
CFU/ml 37°C
TSA
AGAR
Sang
R.Nystrand
Recherche bactériologique
Influence de la durée d’incubation et du milieu de culture
Jours 1
TGEA Milieu pauvre R2A
Milieu pauvre
TSA
Tryptone
Milieu riche
BA
Blood Agar
Milieu riche
2
3
4
5
6
7
Principe de l’ATP-métrie
AMP + PPi
ATP
Lumière
Lucéférine
+ Luciférase
Mg2+
O2
CO2
Comparaison des résultats ATP métrie / culture bactérienne
Unité
relative
de lumière
URL
ATP RLU
CFU
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Eau brute
Eau filtrée
Eau
adoucie
Filtre
charbon
Eau
Eau
osmosée osmosée
Avant 0,2 µ
Départ
Boucle
Eau
Générateur
osmosée
Retour
Boucle
3 - Comment garantir en permanence
une qualité chimique et microbiologique
des liquides de dialyse ?
•  Techniques de désinfection
* efficacité
* fréquence
Quelles techniques de désinfection choisir ?
Désinfection chimique ?
Désinfection thermique ?
Désinfection thermochimique ?
Moyens de désinfection des osmoseurs installés en Afrique
Octobre 2010
Désinfection chimique par l’acide peracétique
Remplissage
Boucle + Raccords + Générateurs
Acide PeracéTque Objectif : garantir en permanence une « eau ultrapure »
1 – Désinfection intégrale
Boucle + Raccord boucle – générateur
+ Circuit Primaire générateur
Générateur
Bi-osmose
Boucle de
distribution
d’eau HD
2 – Fréquence de désinfection
Prévention du « Biofouling »
CP
Le circuit primaire
d’un générateur
n’est pas concerné
par la désinfection
interne du générateur
Electrovanne
Capteur
de
pression
Tuyaux
Raccords
Détendeur
Echangeur
thermique
DésinfecTon thermique intégrale quoTdienne Boucle + Raccords + Circuit primaire DésinfecTon thermique hebdomadaire des membranes d’osmose Eau bi-­‐osmosée à 91°C Démarrage
automatique
des générateurs
en programme
désinfection
chaleur
Réserve d’eau
bi-osmosée
à 91°C
Pas de réserve
d’eau chaude.
Chauffage
« en ligne »
Démarrage
automatique
des générateurs
en programme
désinfection
chaleur
Démarrage
automatique
des générateurs
en programme
désinfection
chaleur
Chauffage « en ligne » à 91 °C d’eau ultrapure à un débit de 6,4 L/min
L’eau « ultrapure » à forte température
a une action corrosive sur les matériaux.
La conséquence est une attaque locale de l’acier inoxydable
avec perte de la couche protectrice d’oxyde de Chrome
et formation d’oxyde de Fer
Composition acier inox 316 L
Fer
Carbone
Chrome
Nickel
Molybdène
Silicium
Manganèse
Phosphore
Soufre
63,4 – 68,4 %
0,02 %
16 – 18 %
10,5 – 13 %
2 – 2,5 %
1%
2%
0,04 %
0,03 %
« Rouging »
Processus de corrosion et de formation d’oxyde de Fer
Surface de l’acier inoxydable 316 L
Eau
ultrapure
Cr(OH)3
Ni(OH)2
Cr
Fe(OH)3
Fe2O3
3+
Fe(OH)3
Cr2O3
Fine couche de protection
d’oxyde de Chrome
Perte du film
protecteur et oxydation
de l’acier
Formation d’un film
d’oxyde de Fer
« rouging »
Conclusions
1 - Un dialysat « ultrapur » diminue la morbidité
et réduit le risque de mortalité
des patients hémodialysés
2 - Quel que soit la technique de dialyse,
un volume plus ou moins important de dialysat
est injecté dans la circulation sanguine.
Le générateur de dialyse peut être considéré comme
une petite unité de production de solutions injectables
3 - L’objectif est d’utiliser un dialysat « ultrapur »
pour toutes les techniques de dialyse
4 - Nécessité d’une stratégie préventive de désinfection
Merci pour votre attention