Membranes et Hémodialyseurs

Membranes et Hémodialyseurs
H.Dkhissi
CHM
[email protected]
Meknes
INTRODUCTION
Années 70 :
- Cuprophan – Acétate de cellulose – AN69
- Polysulfone® (Amicon)
Perméabilité hydraulique 2-6 ml/mn.
- Pas de maîtrise de l’UF- circuit ouvert
-Circuit fermé : Rhodial 75
Tps de dialyse ramené à 4h (72- Cambridge)
Leuco-thrombopénie 15 mn, “First use syndrome”
Années 80:
Méthodes convectives
Polysulfone®, polyamide®, PMMA®
Polycarbonate, EVAL®
Hypersensibilité (St louis)
Biocompatibilité (GRENOBLE)
Discussions sur les conséquences :
SHRINKING men SD
Amylose β 2 microglobuline (Marrakech 85)
Immunité ↓
Aluminium ……
Années 90
- Membranes cellulosique modifiées
Hemophan, Di et Triacétate….., Excebrane®, Bioflux …..
→ Amélioration de la biocompatibilité
→ Faible coût
→ Faible épaisseur : meilleure diffusion
↑β 2 : + génération
- Synthétiques:
→ Pas d’activation du complément – Pas de leucopénie
Faible thrombogenicité
Epuration β 2
Adsorption
→Pas de différence de survie
Procédé de Fabrication

Polymères utilisés
 Cellulose
 Polysulfone
 Polyamide ( PES+PA)
 Copolymère de l’AN

Filage de la fibre creuse:
 Le polymère est dissout dans une solution+
adjuvant puis passage dans le SPINNERET
Classification
→ Selon Matériaux
→ Selon perméabilité hydraulique / transfert de masse
Membranes cellulosiques
- cellulose régénérée : hydrophile (OH- COOH)
Cuprophane : (+ 400M de séances) :
- Dissolution de cellulose dans un bain d’ammonium et d’hydroxyde de
Cuivre.
- 5-8 µ épaisseur, 15-30 µ humidifiée
Cellulose modifiée : neutralisation des OH.
Acétate : Di et Triacétate de cellule.
DEAE : Hemophan (1/60)
+ Polymères synthétiques :
RC + PAN (ASAHI)
RC + PEG (Polymère, caprin, ASAHI.)
VIT E ( Excebrane - TERUMO)
Membranes synthétiques :
- Polymères synthétiques
* Hydrophiles : Polarisation++, Hydrogel.
- Polycarbonate (PEPC) : GAMBRANE (GAMBRO)
- Ethylvinyl alcool EVAL ( Kuraray).
* Hydrophobes :
- Inerte (APOLAIRE)
- Pas d’Hydrogel
- Adsorbe les protéines
- Epaisses – fragiles
- Anisotropique et asymétrique
Peau (1µ)↓ sur un support de mousse (30µ)
Ajout du PVP sur Polymère synthétique
- Polysulfone: (AMICON, FRESENUIS, R.SYSTEM)
Forte perméabilité hydraulique
Structure en mosaïque : absorption de la β2
↓ Rétrofiltration
- PEPA : ( NIKKISO )
Polysulfone avec plusieurs polymères
Forte perméabilité hydraulique
Coeff. de tamisage : 0.4- 0.7
- PEPA+PVP : ARYLANE ( HOSPAL et COBE)
- Polyamide (polymère de polyamix)
Polyflux L et H ( Gambro)
- Polyacrilonitriles :
- Non sulfonée (ASAHI)
- Modifiée PAN- DX (ASAHI), SPAN (AK70)
- Sulfonée AN 69S (HOSPAL)
Structure symétrique, hydrogel, électronégative
(Dépôt d’un gel à surface : AN69 ST, XT, XS)
- PMMA : (TORAY)
Indications :
HD à haut débit
HDF
Mécanismes
Diffusion
Convection
Osmose
Adsorption
Membrane
Protéines
Solutés
Solutés
libres
+ eau
Eau
et substances liées
aux protéines
Gradient
Gradient
Charge
de
de pression
de pression
Ionique
concentration
hydrostatique
Osmotique
de la membrane
Gradient
Propriétés des membranes
1- Transport :
- Clairance des petites molécules
- Clairance des moyennes molécules : synthétique HF> cellulosique
- K uf ( lp)
Low Flux = <10 ml/h*mmHg
H. Flux = > 20 ml/h*mmHg
- Diffusion
- Convection
Flux convectif / F. diffusif = Nbre PECLET β
≤ 0,03 diffusion
≥ 0,5 diffusion et convection
- Transfert du phosphore :
Diffusion ≠ aux autres ions
Lié à la charge électrostatique, porosité, le rayon des pores et la
tortuosité
2- Pores des membranes : (Porosimètre)
La taille des pores = Porosité ε = r2
Ε x R2 = Lp (flux de filtration) Kuf
Colmatage (FOULING) après utilisation
Répartition gaussienne des pores
Cœff. Tamisage
= répartition / Nbre. Pores
3- Adsorption protéique
β2, IgG, complément, facteurs de coag.
Endotoxines
EPO
ETO (PMMA)
4- Charge électrostatique (potentiel ZETA)
- cationique
- anionique
Type de la membrane
Diamètre des pores
(Angström)
Ac. Cellulose
18 à 25
Bioflux® cellulose
50 à 90
Polycarbonate (PEPC)
PMMA dialyse
22
20 à 29
PMMA hémofiltration
53
PAN
55
Polyamide
30 à 60
PMMA BK
100
Klein(J.Memb.Scien.1979)
Morphological characteristics
Polysulfone based
Homogeneous sponge structure
Resistance to diffusion
Polyflux (Gambro)
3-layer structure
Reduces resistance to diffusion
Source: Advances in Chronic Kidney Disease 2011; 18:180-187 (DOI:10.1053/j.ackd.2011.02.006 )
Copyright © 2011 National Kidney Foundation, Inc. Terms and Conditions
Potting surface may sometimes display undesidered
particules...
Polyflux H
Very smooth potting surface,
excellent precision of
polyurethane cutting
FX
Clotting problems and hemolysis
risks reported with FX :
• particles
• delamination at junction
housing/potting
• injection moulding design
Structure de la fibre Helixone, Fresenius
Nanotechnologie
Régularité de la porosité
Ronco C Kidney Int 2002; 61: 126-142
Surfaces Membranaires en AFM
1m
50 nm
Max ht
1m
Polyamix
Mean roughness: 5 nm
Helixone
Mean roughness: 10 nm
β 2- m
Albumine
(69 000 Da)
(118 00 Da)
Fréquence (p. 100
100)
C
A
B
Diamètre des pores (angströms)
Représentation schématique du nombre de pores de différents diamètres
par unité de surface dans trois types de membranes. A) faibles performances;
B) hautes performances; C) nouvelles membranes à porosité optimisée.
Source: Advances in Chronic Kidney Disease 2011; 18:180-187 (DOI:10.1053/j.ackd.2011.02.006 )
Copyright © 2011 National Kidney Foundation, Inc. Terms and Conditions
PDe
PSe
Pse - Δπ
Δπ
PSe
PDS
Pss - Δπ
Filtration
Rétrofiltration
Débit net de filtration positif avec rétrofiltration
[(Pse- Δπ) - PDs] < [ (Pss- Δπ) - PDe ]
QSe
QSs
QDS
QDe
Mécanisme de la filtration et de la rétrofiltration. L’ultrafiltration se produit lorsque (Ps – Δπ) >P
D, tandis que la rétrofiltration apparaît lorsque (Ps- Δπ) < PD et s’annule lorsque (Ps- Δπ) = PD.
Ps: pression du sang; PD : pression du dialysat; Δπ : pression oncotique du plasma.
Ø
µm
180
200 +22%
220
RT
min/cm
35
38
40
clairance urée
ml/min
150
153 +3%
155
ΔP B
mmHg
44
29 -55%
20
VB
cm³
86
106 +49%
128
Effet de la variation du diamètre de la fibre creuse sur la perte de charge et
le volume sanguin dans un dialyseur
Ht(%)
20
30
40
clairance urée (ml/min)
159
158
156
Ø Optimal (µm)
200
220
240
valeurs optimales du Ø interne de la fibre creuse en fonction de l'hématocrite.
(QB = 200 cm³ /min-QD = 500ml/min)
QB (ml/min)
200
300
clairance urée (ml/min)
159
195
Ø optimal(µm)
200
225
Valeurs optimales du Ø interne de la fibre creuse en fonction du débit sanguin.
(Ht =20% -QD = 500ml/min)
Débit d’ultrafiltration (ml/min)
Interrelations entre le débit d’ultrafiltration et la
pression transmembranaire et influence du débit
sanguin.
140
Qs 400 ml/min
Solution
aqueuse
120
100
Qs 200 ml/min
80
60
40
20
0
100
200
300
400
500
Pression transmembranaire (mm Hg)
600
Nombre
Longueur
Surface
QUF
JF
fibres
fibre(cm)
m²
ml/min
ml.cm
ml.cm--².min
².min--¹
4000
8
0,21
35
1,67
5000
16,5
0,54
76
1,41
12000
10
1,53
104
0,68
surface*
Ø fibre**
Cl. urée
Cl.β
Cl.
β2MG
PTM
Ø PB
PBOPBO-Pdi
m²
µ(Lp)
ml/min
ml/min
mmHg
mmHg
mmHg
0,55
175(221)
179
57
32
161
-50
0,7
200(143)
180
30
34
93
-20
0,8
250(87)
182
11
32
36
8,5
Membranes
Pérméabilité hydraulique
(ml/h.m2 . mm Hg)
Coefficient de tamisage
Inuline
β2-m
Albumine
Sang bovin ou humain
( 5200 da)
(11 800 Da)
( 69000 )
Amembris (B.Braun)
56
1.00
>0.8
<0.001
AN 69 ST (Hospal)
30
0.90
0.70**
0.01
BG U (Toray)
20
0.95
0*
0.001
CTA (Nipro)
16
1.0
0.90
0.01
Diapes (Membrana)
38
1.0
0.68
0.01
EVAL (Kuraray)
44
0.84
0.71
0.006
Helixone (Cx Fresenius)
33
1.00
0.80
0.001
HeprAN (Hospal)
30
0.90
0.70**
0.01
PEPA (Nikkiso)
40
1.00
0.90
0.01
Polyamix (Gambro)
40
1.00
0.70
<0.001
Polynephron (Nipro)
46
0.93
ND
0.002
Polyphénylène (Bellco)
ND
0.90
ND
0.02
Purema (Membrana)
38
1.00
0.68
0.01
Rexbrane (Asahi)
42
ND
0.85
≤ 0.002
TS-UL (Toray)
31
1.00
0.91
<0.01
Vitabrane (Asahi)
25
ND
0.70
≤ 0.002
200
1.00
0.95
0.01
MBG
Perte ALBUMINE selon Mb
Dialyzer (Company)
Membrane
albumin loss
(g/4h)
EVODIAL 2.2 (Gambro)
HeprAN
0.5
PMMA
0.6
XENIUM 210 (Baxter)
Purema
0.6
FX 100 (Fresenius)
Helixone
1.3
Toraysulfone
1.8
Helixone
2.5
Toraysulfone
4.9
Polyphenylene
6.1
Asahi
polysulfone
8.6
Rexbrane
11.8
PEPA
15.5
BG 2.1 (Toray)
TS 2.1 SL (Toray)
FX 1000 (Fresenius)
TS 2.1 UL (Toray)
PHYLTER 22S (Bellco)
APS 1050 (Asahi)
REXEED 21 (Asahi)
FDY 210 (Nikkiso)
Albumin removal
in HDF post-dilution
A comparison of
high-flux membranes
Treatment conditions:
QB 400 ml/min,
QD 800 ml/min,
Qs 25 L/session
b2-microglobulin
plasma level
reduction varied
from 67% to 83%
Le Roy et al, WCN2009
36
Hémodialyseur

Composant essentiel du traitement de suppléance
extracorporel

Interface milieu interne/milieu externe
 Zone échange patient/système épuration
 Interface sang/dialysat

Rôle essentiel dans les échanges de matière
 Permet les transferts de masse de solutés
Hémodialyseurs
HÉMODIALYSE
QDs = QDe + QFΔP
QDe
Qse
– QFΔP = Q SS
Qse
HÉMOFILTRATION
QFt
Qse
– QFΔP = Q SS
QR = QFt – QFΔP
Qse
QDs = QDe + QF
HÉMODIAFILTRATION
QDe
Qse
– QFΔP = Q SS
QR = QFt – QFΔP
transfert de l’eau et des solutés par hémodialyse
(A), par hémofiltration (B) et par
hémodiafiltration (C). Noter les débits de
sang, de dialysat, d’ultrafiltrat et du liquide de
réinfusion.
Se
Se
Ds
Dialyseur
Ultrafiltre
UF
Régénération
de l’ultrafiltrat
Ds
F1
Dialyseur
F2
Ss
De
Filtre à
0,45 µm
Hémodiafiltration
avec réinfusion du dialysat filtré
De
Ss
Hémodiafiltration avec
réinfusion de l’ultrafiltrat régénéré
BIOCOMPATIBILITE
1- Réponse clinique
- prurit, chaleur, céphalées, vomissements,
Palpitations, fourmillements des extrémités, polypnée……
- choc anaphylactique
- hypotension per dialytique :activation des cytokines
→ Acétate
→ Endotoxines
2- La biocompatibilité :
- Membranes, Anti coagulation, du tampon,
Dialysat, Qualité biomédicale des lignes,
Les modes de stérilisation (CEC+ Générateur),
Médicaments, Etat clinique du dialysé…..
- Il n’existe aucun critère officiel biocompatible/ Bio immun
3- Réponses biologique :
- Activation Cellulaire
- Activation Proteique ( complément)
→ C3→C3a → C5a
C5a : Anaphilatoxine → Neutropénie
C3a : Marqueur d’activation (Evalue la génération de C5a)
3 catégories de membranes :
*Faible activation
: PSF, AN 69
*Moyenne activation : AC- cellulose, Hemophan, PAN,EVAL, PMMA
*Forte activation
: Cellulosique non modifié : Cuprophan
Biocompatibilité





Membranes, Anti coagulation, tampon,
Dialysat, Qualité biomédicale des lignes,
Les modes de stérilisation (CEC+
Générateur),
Médicaments, Etat clinique du dialysé…..
Il n’existe aucun critère officiel biocompatible/
Bio immun
La Biocompatibilité
Réponse clinique
- prurit, chaleur, céphalées, vomissements,
Palpitations, fourmillements des extrémités,
polypnée……
- choc anaphylactique
- hypotension per dialytique: activation
des cytokines
→ Acétate
→ Endotoxines
Réponse Biologique
En dialyse on étudie couramment: ( Liste non
exhaustive)
 Agrégation leucocytaire
 Activation du complément
 L’épuration de la β2
 La génération ou non de cytokines :
 L’impact sur l’hémostase
 La relargage ou non de contaminant…
Réponse Biologique
Artificial Surface
Direct cellular
activation
Protein Adsorption
Complement
Activation
Activation of coagulations
pathways
Cell Adhesion
Cell receptor up
Or
downregulation
Clinical sequelae
NA Hoenich dialysis therapy (p279-293)
1-Agrégation Leucocytaire
CUP Acetate
CUP HCO3
7
PC HCO3
6
5
4
3
2
1
0
PAN HCO3‾
2-Activation du complément/Cytokine
WL Henrich P.P of dialysis ( p 5-9)
Activation du complément.
% Fractional
400
300
200
100
0
CU
EVAL
PCM
PMMA
PAN
PSF
AV-69
Génération de C5a estimée après 15 min de dialyse avec sept membranes
différentes.
% fractional
400
300
200
100
0
CU
EVAL
PCM
PMMA
PAN
PSF
AV-69
Génération de C5a estimée après 60 min de dialyse avec sept
membranes différentes.
3- Mb et β2.
β 2 MICROGLOBULINE 11800 D Amylose, Fièvre.
Adsorbée, générée, non épurée
50
40
30
%
High Flux Membranes
low Flux
Membranes
20
10
0
18,9
9,1
12,7
-10
-20
-30
-40
24,3
38
47
-50
Psu
F 60
PAN
AN 69
Cell.
Acet.
PAN
ASAHI
Cuprophan
Psu
F6
Activation du complément/Cytokine
WL Henrich P.P of dialysis ( p 5-9)
La génération ou non de cytokine
-IL 1 , TNFα
Médiateurs polypeptidique synthétisé par les
lymphocytes,
les monocytes et autres cellules
En dialyse: activation monocytaires
IL1 : fièvre, ↓ appétit, sommeil, ↓ PA
TNFα : Cachectine ; TNFβ : lymphotoxine.
3 F le taux que le sujet normal
Monocytes, macrophages : Inflammation, Néo, infection,
Endotoxines
Lipolyse, ↑ résorption osseuse,
↑ IL1 et 6, Immun régulation
ENDOTOXINE dans le dialysat : principal agent
activateur de ces 2 cytokines
Mb et réponse infl
4-Membranes et Endotoxines
5-Impact sur l’Hémostase
Activation du Facteur XII ( Hageman) par les
charges négatives de la mb en FXIIa
Activation de la coag sanguine
 Prékallikréine
Kalicreine qui hydrolyse le
KHPM en Kinine: Bradykinine

 Vasodilatation
 Bronchospasme
 R. Anaphylactique
AN 69 et IEC
Réponse biologique
Coagulation
(Contact Phase)
Activation complément
Adhésion plaquettaire
Hydrophobe
Acceptor
Hydrophiles
Donor
OH-Group
Ionique
Anionic
Cationic
Antithrombotiques

Héparines bas poids moléculaires
 Enoxaparin: Lovenox® - Dalteparin: Fragmine®
 Nadroparine calcique: Fraxiparine® - Tinzaparine; Innohep®

Héparinoides
 Danaparoid sodium (Orgaran®)
 Argatroban (Novastan®)
 Lepirudin (Refludan®)

Antiplaquettaires
 Aspirine, Ticlopidine, Ticlid
 Inhibiteurs Gp2b3a : Clopidogrel, Plavix®

Hirudine recombinante
Prévention de la thrombose

Antithrombotiques conventionnels
 Héparine standard, hép sodique, hép calcique
 Héparine fractionnée, HBPM

Antithrombotiques non conventionnels






Héparinoides de synthèse
Citrate de sodium/Calcium
Antiplaquettaires action immédiate, (Prostacycline, PGE2)
Hirudine recombinante
Antivitamines K
Méthodes particulières




Passivation du circuit (albumine humaine)
Rinçage héparine ± rinçage périodique perdialytique
Dialyseurs bioactifs
HDF prédilution
Importance du dégazage
Clots
Nephral ST
PEI
air
air
Blood
PEI
air
Nephral ST
air
6-Rétro filtration de contaminant
- ETO :
- Stérilisant gazeux
- Toxique +++
- Immunogènes → AC anti ETO : IgE. IgG (ELISA)
Toux, oppression thoracique, douleur lombaire
- Autres :
* Isopropyl myristate : Non toxique
* Isocyanate : très toxique
* Résidu de fibre 5-200µ
* Cristaux polygonaux (5-20 µ) : Acides gras, Phtalates, BHT……..
* Dérivés cellulosique : BYSSINOSE
-
Bioincompatibilité
Hémolyse
Fragmentation
Libération
Histamine
Leucotriénes
Anémie Bronchoconstriction
Vasodilatation
Dégranulation
Libération de
récepteurs
adhesion
LTB4
Libération
IL1, IL6
TNFa
Thrombocytopénie
Libération de
Thromboxane
et Prostaglandines
 ROS
Lés. endothéliales
Hypoxémie
Libération ß2-M
Inflammation
Hypotension
Catabolisme
Stress oxydant
EDRF-NO
Endothéline
Vasodilatation
Thrombose
Vasoconstriction
Athérosclerose
Bio-incompatibilité et conséquences cliniques







Tolérance des séances de dialyse
Morbidité et mortalité
Amylose-ß2M
Athérosclérose - Athéromatose
Dénutrition ( MIA sd)
Infection
Anémie - Sensibilité rHu-EPO
Positionnement des Membranes
Biocompatible
AN69ST
Polyamix LF
Polysulfones
Low Flux
Polyamix HF
Polysulfones
PMMA HF
PMMA LF
Triacetate
Diacetate
Hemophan
Acetate
Excebrane
Cuprammonium - PEG
Cuprophane
Bio-incompatible
High Flux
Positionnement des Membranes
Housing et polymères
Polyflux H/L
• Polycarbonate:
• Mechanical resistance
• Biocompatibility
• Transparency
FX
• Polypropylene:
•
•
•
•
Low resistance
Opaque
Less biocompatible
Cheaper
STERILISATION
Stérilisation des différentes membranes
Membranes polymères
Rayon gamma
ETO
Vapeur
Cuprammonium cellulose
+
+
+
Hemophan
+
+
+
Acetate de cellulose
+
+
-
Glass point 45°
45° C
(+?)
+
-
Glass point 80°
80° C
PMMA
+
-
(-)
Polysulfone
+
+
+
++
+
-
Hydrolyse
Polyamide
+
+
-
Hydrolyse
EVAL
+
+
-
Glass point 66°
66°C
PAN
Polycarbonate
Problèmes
ETO réservoir
Comparaison des trois modes de stérilisation
ETO
Vapeur
Rayon gamma
Stérilisation à haute efficacité
oui
oui
oui
Dégradation de la membrane
non
oui
oui
Risque toxicologique
oui
±
±
Fresenius In-Line Steam
Sterilization
Steam
Steam
Carrousel
Steam
Steam
es
Fresenius claim that this method:
• is very efficient
• helps removing particles or bacteria
Gambro Autoclave Steam
Sterilization
method:
• is the one used by all manufacturers but Fresenius
(as well as by hospitals)
• is very reliable and validated: 121°C / 20mn, as
recommended in Pharmacopeas
• provides a real sterile product, with inner as well as
outer sterility, unlike Fresenius (sterility only inside the
filter)
• provides the same benefits as Fresenius for
biocompatibility, easy handling (dry filter) and no
degradation of polymers
• Additionally:
• we also remove eventual production particles:
• by pre-rinsing of the filter with hot sterile water, before sterilization
• followed by a drying (to avoid any microbiological risk)
Classification des Dialyseurs
Classification Japon
HPM
Producteurs de dialyseurs
PA/PAES
Polysulfones (PES, PSU)
PAES
PEPA
AN69
Gambro
Hospal (PAES)
Fresenius
Asahi
Braun
Nipro, Baxter
Bellco
Allmed
Helbio
Nikkiso (PEPA)
Hospal Toray
Fibers
produced by
Membrana
company
PPMA EVAL
Kuraray
Hemostudy, Effet de la perméabilité
Eknoyan G NEJM 2002; 347: 2010
Analyse en terme de Risque Relatif
Eknoyan G NEJM 2002; 347: 2010
Hemostudy, Effet de la dose de dialyse
Eknoyan G NEJM 2002; 347: 2010
ULTRA Filtres
Purification eau et dialysat, et reinfusion
 Interet dans la baisse de la réponse
inflammatoire à la dialyse

Ultrafiltres sur le circuit Eau/Dialysat
Purifiation du
dialysat online
Efficacité des Ultrafiltres
Indications
Dose de Dialyse : KT/V
 Dose de Dialyse : KT
 Dose de dialyse : K urée; β2; PO4
 HDF…..
 Arbre décisionnel
 Etat du Malade: Recommandations

Indications
• Epuration extra-rénale de longue durée avec
ou sans complication dégénérative :
ostéoarticulaire , amyloïde..
• Pathologie inflammatoire évolutive sousjacente,
• État hypercatabolique, IRA
• Désordres hématologiques de type
leucopénie, anémie sévère thrombopénie…
• allergie , réactions
d’hypersensibilité, asthme,
• Désordres de l’hémostase,
• Insuffisance respiratoire avec HTAP.
RBPM ALD 17
Choix Dialyse et Membrane
UREA
QB (ml/min)
400
CREATININE
200
300
500 200
Polyflux 140H
198
277 332
-
Polyflux 170H
199 283 343
-
Polyflux 210H
-
290 359 409
500
200
300
191 252 292
-
187
242 277
194 262 306
-
191
252 292
-
300
274
400
PHOSPHATE
327 363
-
400
INULIN
VITAMINE B12
500
-
200
152
300
177
400 500
193
-
200 300 400 500
120 133 141
-
-
159
189
208
128 143
-
208
232 249
266 314 347
-
-
161
153
-
174
183
Vitamine B12
Inlun
β2-Microglobulin
Albumin
1,0
1,0
0,7
<0,01
Nouveautés en matière de dialyseurs

Technologie fabrication de la membrane

Géométrie du dialyseur

Augmentation du débit dialysat

Membrane bioréactive

Membrane avec perte de protéines

Conception nouvelle du dialyseur
Conclusion
Amélioration de la morbi-mortalité et de
la qualité de vie.
 Peu ou Pas de différence de Prix
 Evolution technologique considérable

MERCI A TOUS