Virus herpès humain 8 et maladie de Kaposi au cours de l infection

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Virus herpès humain 8 et maladie de Kaposi
au cours de l’infection par le VIH :
interactions et impact des traitements antirétroviraux
Human herpesvirus 8 and AIDS-associated Kaposi’s sarcoma:
interaction and impact of antiretroviral therapy
# V. Martinez1, 2, N. Dupin1
RÉSUMÉ. On distingue quatre formes épidémiologiques de maladie de Kaposi (MK) : la MK classique, endémique, iatrogénique, et épidémique
associée à l’infection par le VIH. Le virus HHV-8 est associé à toutes les formes épidémiologiques de MK. Au sein des lésions, la majorité des
cellules est infectée de façon latente. Les cellules caractéristiques de la MK sont des cellules d’origine endothéliale dérivant possiblement de
l’endothélium lymphatique. Le génome du HHV-8 est caractérisé par un certain nombre de gènes impliqués dans la régulation de la division
cellulaire, la régulation de la réponse inflammatoire et le développement de l’angiogenèse. Le caractère opportuniste de la MK est souligné par
la régression de MK iatrogénique à la baisse ou à l’arrêt des immunosuppresseurs et, dans le cadre de la MK épidémique, l’amélioration voire
la régression des lésions sous traitement antirétroviral combiné (HAART). L’action bénéfique des HAART sur la MK dépend de deux mécanismes
principaux : la restauration immune et la modulation de la production de protéines du VIH ayant un effet prokaposien comme la protéine tat du
VIH. L’action propre antiangiogénique des inhibiteurs de protéases démontrée in vitro n’est pas encore prouvée dans des études cliniques,
notamment chez des sujets ayant une MK mais non infectés par le VIH. Les études menées chez des patients ayant une MK et traités par HAART
soulignent l’importance du contrôle de la réplication du VIH comme facteur de réponse de la MK.
Mots-clés : Kaposi - HHV-8 - KSHV - HAART - VIH.
ABSTRACT. Kaposi’s sarcoma is classified in 4 types, classical KS, endemic KS, iatrogenic KS and epidemic KS associated with HIV. HHV-8
is associated with all epidemiological forms of KS. In KS lesions, most of the cells are latently infected. The hallmark cells of KS are from
endothelial origin and presumably from the lymphatic endothelium. The genome of HHV-8 is characterized by the presence of genes implicated in the regulation of cellular division, the inflammatory response and angiogenesis. The opportunistic feature of KS is illustrated by the
regression of iatrogenic KS when immunosuppressors are stopped and in the context of epidemic KS, with the benefit of HAART with partial
or complete remission in most of cases. The positive impact of HAART on KS is mainly due to 2 different mechanisms: immune restoration and
downregulation of the production of HIV protein implicated in Kaposi progression such as the tat protein of HIV. The direct antiangiogenic
effect of protease inhibitors which has been demonstrated by in vitro experiments has not yet been confirmed by clinical trials notably in
patients with KS but without HIV. Studies on patients with KS and treated by HAART have demonstrated that the control of HIV replication is
the main factor associated with KS response.
Keywords: Kaposi - HHV-8 - KSHV - HAART - HIV.
a maladie de Kaposi (MK) a été décrite pour la première
fois en 1872 par un dermatologue hongrois, Moritz
Kaposi, comme un sarcome cutané, multifocal, pigmenté et idiopathique. Ces patients, essentiellement des
hommes âgés originaires du bassin méditerranéen ou d’Europe
centrale, présentaient des tumeurs cutanées prédominant aux
membres inférieurs. Cette forme clinique a été décrite initialement comme la forme classique de MK. Depuis cette description initiale, trois nouvelles formes épidémiologiques ont
pu être identifiées :
% la MK endémique en Afrique subtropicale : responsable d’un
tableau clinique plus agressif touchant la peau et les ganglions
lymphatiques et survenant chez les enfants et les adultes séronégatifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ;
L
Service de dermatologie, université Paris-V, hôpital Tarnier-Cochin, 75006 Paris.
Service des maladies infectieuses et tropicales, université Paris-VI, hôpital
Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris.
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% la MK iatrogène ou après transplantation d’organes solides
chez des patients traités par immunosuppresseurs ;
% la MK épidémique associée au déficit immunitaire induit par
le VIH et décrite au début des années 1980 chez des hommes
homosexuels.
Cette néoplasie est une tumeur mésenchymateuse touchant les
vaisseaux sanguins et lymphatiques, dont l’origine est multifactorielle, mais repose essentiellement sur la présence d’un nouvel herpèsvirus appelé HHV8 (virus herpès humain 8) (1, 2).
INFECTION PAR HHV8 ET PATHOGÉNIE
Le HHV8, découvert en 1994 par Chang et al., est considéré
comme l’agent étiologique principal de la MK (3). Il fait
partie de la famille des herpèsvirus humains, sous-famille des
γ-Herpesviridae, et c’est actuellement le seul herpès humain
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XX - n° 2 - mars-avril 2005
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du genre rhadinovirus. Ce virus est associé aux quatre formes
épidémiologiques de MK, ainsi qu’à la forme multicentrique
de la maladie de Castleman et à certains lymphomes des
séreuses. En effet, il existe une forte corrélation entre l’épidémiologie du HHV8 et celle de la MK, avec une incidence plus
élevée de la MK dans les pays à forte endémie de HHV8, avec
néanmoins quelques exceptions, notamment en Afrique (Gambie), où la prévalence du HHV8 est élevée mais la MK rare,
suggérant un rôle de cofacteurs environnementaux.
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auteurs. Pour certains, 1 à 5 % des cellules de l’infiltrat supportent une infection lytique (6). La majorité de ces cellules
appartiendrait à la lignée des monocytes-macrophages. La
nécessité d’une infection lytique pour le maintien du virus au
sein des lésions a été récemment rapportée et, pour certains,
justifierait de reconsidérer la place de molécules actives sur le
HHV8 dans le traitement de la MF (7).
TRANSMISSION
HHV8 possède une douzaine de gènes, codant pour des protéines dont le rôle est de moduler la réponse immunitaire, l’apoptose et la croissance cellulaire. Parmi ces gènes, on retrouve des
gènes homologues à des gènes cellulaires humains impliqués
dans la régulation de la prolifération et de la différenciation cellulaires. Ces gènes auraient été intégrés par HHV8 au cours de
son évolution, dans le but probable de maintenir la survie des
cellules après infection en leur conférant un avantage de croissance. Le HHV8 possède un gène codant pour une protéine
proche de l’interleukine 6 humaine (vIL-6), dont le rôle semble
pivot dans la pathogénie de la maladie de Castleman. D’autres
gènes codent pour des protéines virales impliquées dans l’inhibition de l’apoptose cellulaire (protéine codée par le gène homologue au gène bcl-2), ou encore dans l’initiation de l’angiogenèse (vGPCR, qui est une protéine codée par un gène homologue
à celui codant pour le récepteur à la protéine couplée G).
Les techniques d’amplification génomique (PCR) ont permis
de retrouver des séquences de HHV8 dans pratiquement 100 %
des tissus kaposiens si les prélèvements ont été congelés immédiatement et conservés en azote liquide ou à - 80 °C. Des
séquences virales peuvent être également mises en évidence en
peau saine chez ces mêmes malades à un titre très faible. En
dehors de la peau lésée, la PCR a permis de mettre en évidence
le virus HHV8 dans les cellules lymphocytaires circulantes (4),
et la détection de séquence de HHV8 dans le compartiment
sanguin serait un élément prédictif du développement d’une
MK chez les sujets infectés par le VIH. Si la charge virale est
très élevée dans les lymphocytes au cours des poussées de la
maladie de Castleman, la virémie cellulaire est moindre dans
le cadre de la MK, mais pourrait, pour certains auteurs, être un
témoin indirect de l’évolutivité de la MK. Les techniques morphologiques comme l’hybridation in situ, la microscopie électronique ou l’immunohistochimie ont pu démontrer que, dans
les tissus kaposiens, la plupart des cellules étaient infectées de
façon latente (5). Au stade précoce de la maladie, le virus est
présent à l’état latent dans les cellules fusiformes qui bordent
les fentes et les “lacs” vasculaires caractéristiques des stades
initiaux de la MK. Aux stades plus avancés, le virus est présent dans la grande majorité des cellules fusiformes ou “spindle
cells” qui caractérisent la lésion au stade nodulaire. L’existence
d’une réplication même minime est discutée par la plupart des
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Le virus HHV8 est un virus non ubiquitaire dans le monde. Dans
la population adulte, la séroprévalence globale varie de moins de
5 % dans la plupart des pays occidentaux (États-Unis et Europe
du Nord) et en Asie du Sud-Est à plus de 50 % en Afrique de l’Est
et centrale, et est de l’ordre de 10 à 20 % dans les pays du bassin
méditerranéen, en Amérique du Sud et en Afrique de l’Ouest.
Dans les pays de faible endémie, le mode de transmission prédominant est sexuel. La séroprévalence est élevée dans les groupes
aux contacts sexuels nombreux, et surtout en cas d’antécédents
d’autres infections sexuellement transmissibles (8). Plusieurs
autres facteurs de risque ont été identifiés comme la promiscuité,
l’infection par le VIH, la durée de l’activité homosexuelle masculine, le nombre élevé de partenaires sexuels, des contacts orogénitaux chez les individus non infectés par le VIH ou génitoanaux ou anobuccaux chez les homosexuels masculins (8-11). Il
existe actuellement peu d’arguments pour une transmission hétérosexuelle, hormis chez les femmes à risque élevé comme celles
infectées par le VIH, en cas d’antécédents d’autres infections
sexuellement transmissibles, d’un nombre élevé de partenaires
sexuels homosexuels ou de toxicomanie intraveineuse (12-16).
Dans les pays de moyenne ou forte endémie, en particulier
l’Afrique, la séroprévalence est très élevée dans l’enfance, après
l’âge de 2 ans, évoquant une transmission horizontale de HHV8
de la mère à l’enfant ou d’enfant à enfant au sein de la même fratrie, par contacts rapprochés ou partage d’ustensiles domestiques,
plutôt qu’une transmission verticale lors de l’accouchement ou de
l’allaitement (17-20). La salive apparaît aussi comme une voie de
transmission possible en Afrique, en Europe du Sud et chez les
patients infectés par le VIH (21-23). Des cas d’infections à HHV8
ont été décrits après transfusion sanguine ou après transplantation
d’organes à partir d’un donneur infecté par ce virus (24, 25).
HISTOLOGIE
La coloration utilisée en routine pour le diagnostic est l’éosinehématoxyline associée à une analyse immunohistochimique.
En histologie, trois types de lésions sont individualisables et
correspondent à trois formes cliniques différentes :
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% les macules : lésions débutantes avec présence d’ectasies et/ou
de fentes vasculaires et d’un infiltrat lymphoplasmocytaire ;
% les papules : lésions plus avancées comportant des ectasies
et/ou des fentes vasculaires, un infiltrat lymphoplasmocytaire,
une prolifération de cellules fusiformes d’origine endothéliale
CD34+ et CD31+ ;
% les nodules : constitués d’un infiltrat de cellules fusiformes
denses (26, 27).
Il existe aussi généralement un infiltrat lymphocytaire inflammatoire, des dépôts d’hémosidérine et un infiltrat de cellules
fusiformes dans l’endothélium. L’épiderme est habituellement
sain. Des études récentes suggèrent que ces cellules fusiformes
dériveraient d’une cellule endothéliale d’origine probablement
lymphatique qui exprime les marqueurs CD31, CD34 et
VEGFR3, mais pas le marqueur PAL-E (marqueur de l’endothélium vasculaire).
MALADIE DE KAPOSI ET INFECTION PAR LE VIH
Épidémiologie
La MK était la néoplasie la plus fréquente au cours de l’infection par le VIH et survenait en cas d’immunodépression peu profonde (CD4 > 200/mm3). Le risque relatif de développer une MK
a été évalué comme 310 fois plus élevé chez les patients infectés par le VIH que chez les adultes non infectés. Néanmoins, l’incidence des affections opportunistes et de la MK a diminué
depuis l’introduction des trithérapies antirétrovirales (28, 29).
De manière générale, la probabilité pour un patient coïnfecté par
le VIH et par le HHV8 de développer une MK en 10 ans est de
30 à 50 % (30, 31). Cette probabilité est accrue chez les hommes
homosexuels, ayant une charge virale VIH élevée et des lymphocytes CD4 bas (30-32). Récemment, l’étude de 1994 à 1998
de la cohorte EuroSIDA a montré que l’incidence de la MK est
de l’ordre de 1,8 pour 100 patients non traités par antirétroviraux et par année d’observation, versus 0,7 pour 100 patients
traités par trithérapie antirétrovirale (HAART), sans différence
statistiquement significative (p = 0,53) (33). Dans cette cohorte,
la proportion de MK au sein des infections opportunistes était
stable depuis 1994 et représentait environ 7 % des affections
opportunistes, versus 15 % en 1989.
Classification et pronostic
Plusieurs classifications sont utilisées pour définir la
gravité de la MK et orienter le choix thérapeutique. La
classification la plus utilisée est clinico-immunologique ;
elle permet de classer les patients en deux groupes : bon et mauvais risque. Elle est fondée d’une part sur l’extension de la tumeur
“T”, le statut immunitaire “I” et l’existence de signes généraux
“S” et, d’autre part, sur les essais du groupe AIDS Clinical Trials
Group (ACTG), et date de l’époque pré-HAART (34).
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Le pronostic de la maladie de Kaposi au cours de l’infection par le
VIH est fonction de nombreux facteurs : la localisation de la MK ;
la réponse au traitement spécifique de la MK ; la réponse immunovirologique (nombre de lymphocytes CD4 et charge virale VIH)
sous HAART ; l’association à d’autres infections opportunistes.
Interactions VIH et HHV8
Les études de transmission du VIH ont montré que la protéine
MIP-1 du HHV8 est identique à celle intervenant dans l’infection par le VIH. De ce fait, MIP-1 est capable d’inhiber la
réplication des souches de VIH-1 faisant intervenir le récepteur CCR5 (35, 36).
De plus, le gène Tat, inclus dans le génome du VIH, produit des
protéines stimulant la prolifération des cellules fusiformes et
inhibe l’apoptose probablement via l’IFNγ ou via l’activation
du gène codant pour l’IL-6 (35-40). Par ailleurs, Tat a un effet
angiogénique direct via l’interaction avec des récepteurs comme
le récepteur au VEGF (40). En fait, la restauration immune sous
HAART contribue à la latence de HHV8. Une réplication VIH
non contrôlée contribue à la progression de la MK et à l’expression de la protéine Tat, qui elle-même régule la croissance
de HHV8. De ce fait, le VIH semble accélérer l’évolution clinique de la maladie de Kaposi, entre autres via les interactions
de HHV8 avec les corécepteurs du VIH (35, 41).
IMPACT DES TRITHÉRAPIES ANTIRÉTROVIRALES
CHEZ LES PATIENTS COÏNFECTÉS VIH/HHV8
L’incidence de la MK a été réduite de 50 % depuis l’introduction
des HAART (28, 29, 31), qui permettent aussi de prolonger la survie de ces patients (42, 43). Les trithérapies antirétrovirales favorisent une reconstitution immunitaire avec augmentation du taux
de lymphocytes CD4 et réduction de la charge virale VIH, et, par
ce biais, une stabilisation ou une rémission des lésions de la MK.
L’augmentation relative du nombre de lymphocytes CD4 après
l’introduction des HAART a été décrite comme facteur
prédictif indépendant de réponse thérapeutique de la MK (44).
La reconstitution immunitaire sous HAART rendrait possible
une meilleure reconnaissance du HHV8 et une réponse immune
spécifique. De plus, les trithérapies permettent d’augmenter la
période sans rechute chez les patients ayant une MK traitée par
chimiothérapie et de réduire de 81 % le risque de décès (42).
La régression de la MK sous HAART est liée à différents effets :
reconstitution immunitaire spécifique de HHV8, inhibition de la
réplication virale VIH, et donc diminution de la protéine angiogénique Tat, réduction de la production de cytokines intracellulaires qui activent la production d’autres facteurs angiogéniques
et participent de ce fait à l’activation et à la réactivation du HHV8.
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Effets spécifiques des inhibiteurs de la protéase (IP)
Le traitement par HAART seul incluant des IP a permis chez
plus de 50 % des patients la rémission complète des lésions
de MK (45, 46). Les IP comme l’indinavir, le ritonavir, le
nelfinavir et le saquinavir ont un effet direct antiprolifératif ou
antiangiogénique (47, 48). En effet, chez les souris nude, l’utilisation de l’indinavir et du saquinavir bloquent le développement et induisent la régression des lésions de MK par effet
antiprolifératif. Le ritonavir, un des IP, a lui aussi un effet direct
antitumoral (49).
Effets spécifiques des inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse (INNTI)
Des études contradictoires ont été publiées sur le rôle des
INNTI (50-52). Quelques rares cas d’efficacité des INNTI
ont été rapportés (51). Ainsi, Murdaca et al. ont décrit pour
la première fois un cas de rémission complète chez un patient
très immunodéprimé (CD4 30/mm3) et traité avec une association comportant de l’efavirenz et deux analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse sans IP (51), mais BaniSadr et al. ont rapporté les cas de cinq patients ayant eu une
rechute de la MK après modification d’une trithérapie comprenant des IP à un régime incluant des INNTI (52).
Une étude récente a cependant montré que les patients recevant des trithérapies comportant des INNTI ont une incidence
de MK inférieure à ceux traités par IP, soit 0,2 cas versus 1,1 cas
pour 1 000 patients/années (50).
STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES DE LA MALADIE DE KAPOSI
AU COURS DE L’INFECTION PAR LE VIH
La décision thérapeutique chez les patients infectés par le VIH
ayant une MK dépend de nombreux facteurs comme la localisation de la MK, le nombre de lymphocytes CD4, la charge
virale VIH. La prise en charge thérapeutique des patients
coïnfectés peut être résumée de la façon suivante (1) :
Atteinte viscérale et cutanéomuqueuse sévère de la MK
Chimiothérapie spécifique de la MK associée à un traitement
par HAART pouvant être commencé en même temps si le
nombre de lymphocytes CD4 est inférieur à 200/mm3, en tenant
compte des interactions médicamenteuses entre les antirétroviraux et les chimiothérapies spécifiques de la MK. Le traitement par HAART sera différé si le nombre de lymphocytes
CD4 est supérieur à 200/mm3.
Atteinte cutanéomuqueuse modérée
Traitement antirétroviral en première intention qui va permettre
de restaurer l’immunité HHV8 spécifique et de contrôler l’infection par le VIH, et cela quel que soit le taux de lymphocytes
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CD4. Le critère d’efficacité correspond à la régression partielle
ou totale des lésions. En l’absence d’involution des lésions dans
les trois mois, il faudra discuter l’association à une chimiothérapie spécifique de la maladie de Kaposi.
CONCLUSION
Le virus HHV8 est le virus responsable de la maladie de Kaposi.
Il induit l’expression de nombreux gènes viraux jouant un rôle
dans la croissance cellulaire, la prolifération, l’inflammation
et l’angiogenèse via la production de cytokines. Au cours de
l’infection par le VIH, il existe de nombreuses interactions entre
les deux virus, qui sont capables de se réguler positivement
l’un l’autre. Néanmoins, depuis l’introduction des trithérapies
antirétrovirales, l’incidence, l’évolution et le pronostic de la
maladie de Kaposi ont évolué favorablement.
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Erratum
Des erreurs se sont glissées dans l'infos-réunion “Actualité sur les infections fongiques sévères” de La Lettre de l’Infectiologue de novembredécembre 2004.
Dans le tableau, page 4, “Spectre d'activité des principaux antifongiques”, issu de la Conférence de consensus commune sur la prise en charge
des aspergilloses et des candidoses invasives de l'adulte, concernant la sensibilité des Candida parapsilosis à la caspofungine, celle-ci est S/?
et non R (S : sensible ; R : résistant) ; la sensibilité des Candida glabrata au voriconazole est jugée S/? et non R.
Enfin, la sensibilité des Aspergillus fumigatus à la caspofungine est rapportée S/R avec la mention suivante : "Malgré des CMI élevées rapportées par quelques études et dont la signification clinique est incertaine, A. fumigatus est considéré comme sensible à la caspofungine”.
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La Lettre de l’Infectiologue - Tome XX - n° 2 - mars-avril 2005