Traitements d`épreuve antituberculeux en Afrique sub

Int J Tuberc Lung Dis 2000 ; 4(11) : 998-1001
© 2000 IUATLD
PROBLEMES NON RESOLUS
Traitements d'épreuve antituberculeux en Afrique subsaharienne dans des zones à prévalence élevée du virus de
l'immunodéficience humaine
A. D. Harries,* N. J. Hargreaves,*† J. Kumwenda,*‡ J.H. Kwanjana,* F.M.Salaniponi
†
*National Tuberculosis Control Programme, Ministry of Health, Capital City, Lilongwe, Malawi; Liverpool School
‡
of Tropical Medicine, Liverpool, UK; Department of Medicine, College of Medicine, Blantyre, Malawi
________________________________________
___________ _____________RESUME
C'est l'Afrique sub-saharienne qui subit le plus l'impact de la pandémie du virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) ; la tuberculose associée au VIH y est devenue un problème majeur sur le plan clinique et sur celui de la
santé publique. Il y a des preuves que les patients infectés par le VIH développent de façon non exceptionnelle
des tuberculoses disséminées et que bien souvent ce diagnostic n'est pas porté avant le décès en raison des
possibilités limitées de diagnostic et pour d'autres facteurs. Quand les possibilités de diagnostic sont limitées, un
essai de traitement antituberculeux avec des médicaments spécifiques pour Mycobacterium tuberculosis peut être
une façon utile de diagnostiquer une tuberculose disséminée. Nous présentons le ‘pour’ et le ‘contre’ des
‘traitements d'essai’ et nous suggérons qu'un ‘traitement d'essai’ peut être incorporé dans l'ensemble des
mesures de dépistage d'un Programme National de Lutte contre la Tuberculose.
MOTS CLE : traitement d’épreuve antituberculeux ; infection VIH
UN HOMME DE 38 ANS a été admis dans les
services médicaux d'un hôpital central en Afrique
avec l'anamnèse suivante: amaigrissement depuis 3
mois, fièvre et sueurs nocturnes depuis 2 mois,
toux et diarrhées aqueuses par intermittence depuis
4 semaines. L'anamnèse a révélé qu'au cours des
cinq dernières années il avait été traité à deux
reprises pour ulcération génitale et qu'il y a un an,
il avait souffert d'un herpès zoster ophtalmique. A
l'examen clinique, il était mince, avait une cicatrice
d'herpès zoster au niveau du visage et une
candidiase buccale au niveau du palais. Son pouls
était de 105/minute et sa température axillaire de
39,8°C. L'examen physique révélait comme seule
autre anomalie une rate augmentée de volume,
dépassant le rebord costal gauche de 3 cm.
Des examens ont mis en évidence une
hémoglobine à 8,6 g/L, un décompte de leucocytes
de 3,5X 109/L avec une formule leucocytaire
normale et un décompte de plaquettes de 80X
109/L. La recherche des parasites de la malaria
dans le frottis sanguin s'est avérée négative ainsi
que l'examen microscopique et la culture des
urines et des selles. Trois échantillons d'expectoration ont été négatifs à l'examen microscopique
pour recherche de bacilles acido-résistants
(BAAR). La radiographie du thorax était normale
et un examen de l'abdomen par ultrasons a
confirmé l'augmentation de volume de la rate et
mis en évidence quelques ganglions lymphatiques
mésentériques augmentés de volume. Le patient a
bénéficié d'un accompagnement et l'on a réalisé les
tests pour recherche des anticorps contre le virus
de l'immunodéficience humaine VIH-1 et VIH-2.
Le patient a été déclaré séropositif pour le VIH. La
possibilité d'examiner les hémocultures de
bactéries et de mycobactéries ou de biopsier des
ganglions lymphatiques sous contrôle ultrasonique
n'existait pas.
Le patient a été traité pour suspicion de malaria
par sulfadoxine-pyrimethamine, suivi par chloramphénicol et gentamicine pendant 10 jours. Pour ses
autres problèmes, il a reçu des antipyrétiques et de
la nystatine orale. Le patient a continué à se sentir
souffrant avec de fortes fièvres intermittentes.
Deux semaines après son admission, on a diagnostiqué par les signes cliniques une tuberculose (TB)
disséminée, malgré une radiographie thoracique
normale à plusieurs reprises. Les antipyrétiques ont
été arrêtés et on a soumis le patient à un traitement
Auteur pour correspondance : Professor A D Harries, British High Commission, P O Box 30042, Lilongwe 3,
Malawi. Fax: (+265) 782 657. e-mail: [email protected]
[Traduction de l'article "Trials of anti-tuberculosis treatment in areas of high human immunodeficiency virus
prevalence in sub-Saharan Africa" Int J Tuberc Lung Dis 2000 ; 4(11) : 998-1001]
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d'épreuve antituberculeux comportant isoniazide,
pyrazinamide et éthambutol.
Au cours des 3 semaines suivantes, son état
s'est amélioré; il a repris du poids et la fièvre a
commencé à diminuer; 3 semaines après le début
du traitement, il était resté fébrile pendant 48
heures consécutives. Le patient a dès lors été
déclaré au bureau TB comme nouveau cas de
tuberculose miliaire ou "disséminée" et traité par
une chimiothérapie de courte durée consistant en 2
mois de streptomycine, isoniazide, rifampicine et
pyrazinamide administrés tous les jours, suivis par
6 mois d'isoniazide et éthambutol en administration quotidienne non supervisée. Le patient a
terminé ses 8 mois de traitement et était suivi en
consultation extérieure lors du dernier contrôle 2
mois plus tard.
DISCUSSION DU CAS
Dans les zones d'Afrique sub-saharienne qui
connaissent une prévalence élevée du VIH, des
cliniciens expérimentés ont pu rencontrer à de
nombreuses reprises la situation décrite plus haut,
qui n'est pas exceptionnelle. Un patient positif pour
le VIH, diagnostiqué par la sérologie et/ou par les
signes cliniques consulte pour une fièvre d'origine
inconnue et ne répond pas aux antibiotiques à large
spectre. On évoque le diagnostic de TB disséminée
mais les possibilités techniques de diagnostic sont
limitées. Un traitement d'épreuve avec des agents
antimycobactériens spécifiques pour Mycobacterium tuberculosis permet de tester cette éventualité
clinique. L'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol sont des médicaments spécifiques pour les
mycobactéries, et une réponse clinique au bout de
3 semaines de ce traitement combiné suggère que
la TB est la cause de cette maladie fébrile. Dans les
2 semaines qui suivent le début d'une chimiothérapie antituberculeuse, 95 % des patients
négatifs pour le VIH ont une défervescence de leur
fièvre.1,2 Des études cliniques menées en Afrique
ont montré que les signes cliniques s'amendent
généralement au même rythme chez les patients
positifs pour le VIH.3 Une réponse à ce traitement
spécifique et empirique fournit au clinicien une
base solide pour l'enregistrement et le traitement
complet du patient comme un cas de « TB
disséminée ».
LA « TB DISSEMINEE » MECONNUE EN
AFRIQUE SUB-SAHARIENNE
L'importance de ce problème en Afrique subsaharienne est inconnue. Toutefois, il est peu
probable, qu'il soit insignifiant. En 1988, la région
comportait 22,5 millions de personnes porteuses du
VIH et atteintes du SIDA;4 la TB est un des
problèmes majeurs touchant ces sujets en immunodépression. Même avant l'apparition du VIH, la TB
chronique miliaire "cryptique" était considérée
comme une entité: le diagnostic de la maladie était
souvent porté après le décès.5 Avec l'arrivée de
l'infection VIH en Afrique, une étude classique
post-mortem menée en Côte d'Ivoire a mis en
évidence une incidence de la TB disséminée de
44% chez 93 patients dont le diagnostic de
« wasting syndrome » VIH avait été porté avant le
décès.6 En Tanzanie 7 et au Malawi,8 des études sur
des patients adultes fébriles admis à l'hôpital ont
signalé des infections hématogènes par M.
tuberculosis chez respectivement 20% et 13% des
patients positifs pour le VIH. Toutefois, dans
l'étude du Malawi,8 45% des patients mycobactériémiques qui n'étaient pas sous traitement avaient
soit des anomalies à la radiographie du thorax, soit
des bacilloscopies des expectorations positives.
La confirmation du diagnostic de TB disséminée exige de bons services de clinique et de
laboratoire. Si la radiographie du thorax et les
frottis d'expectorations s'avèrent négatifs, il faut
entreprendre des investigations telles que des
hémocultures pour recherche de mycobactéries,
une fibroscopie bronchique, une ponctionaspiration de moelle osseuse et une biopsie
hépatique avec prélèvement d'échantillons pour
culture et examen histologique.9 En Afrique subsaharienne, la plupart des hôpitaux de district et
beaucoup d'hôpitaux centraux de référence ne sont
pas capables d'assurer un diagnostic aussi
sophistiqué en raison du manque de locaux et de
personnel et des contraintes imposées par
l'important fardeau de patients très atteints. Dans
de telles circonstances, le traitement d'épreuve
antituberculeux décrit ci-dessus peut constituer une
option diagnostique attirante.
ARGUMENTS « CONTRE » UN
TRAITEMENT D'EPREUVE
ANTITUBERCULEUX
En Afrique sub-saharienne, les traitements
d'épreuve sont des anathèmes pour les bons
programmes de lutte contre la TB. Les patients
atteints de TB sont déclarés dans les registres de
l'hôpital après établissement du diagnostic de TB et
le diagnostic est basé sur des définitions de cas
bien spécifiées.10 On administre le traitement selon
le type et la catégorie de TB. Au cours des 10
dernières années, l'énorme résurgence des cas de
TB, par suite de l'épidémie VIH, a constitué un
immense fardeau pour les efforts de lutte
antituberculeuse et dans de nombreux pays, a
menacé de saper et de détruire les programmes de
lutte antituberculeuse. Avec l'augmentation des cas
de TB, il y a eu une augmentation disproportionnée
Traitements d’épreuve anti TB en Afrique sub-saharienne dans des zones à prévalence élevée du VIH
du nombre de patients atteints de TB pulmonaire
(TP) à bacilloscopie négative.11 Il est clair qu'une
proportion de patients classés comme TP à
bacilloscopie négative ne sont pas atteints de TB
mais au contraire d'une autre maladie en relation
avec le VIH. On a dès lors multiplié les efforts
pour essayer de limiter le nombre de patients où ce
diagnostic était porté. Jusqu'à un certain point, ces
efforts ont été couronnés de succès; on ignore
néanmoins le nombre de patients TB à
bacilloscopie négative qui se sont vu refuser le
traitement en raison d'un cliché thoracique normal
ou à peine anormal. Dans ces conditions de défi,
les programmes de lutte contre la TB ne vont
probablement pas accueillir chaleureusement un
autre fardeau TB en relation avec le VIH,
notamment les « traitements d'épreuve » qui
viendraient frapper à leur porte. La façon
d'enregistrer les patients subissant des traitements
d'épreuve posera problème.
La combinaison de médicaments antituberculeux proposée n'est pas un schéma de traitement
reconnu; elle n'a pas été évaluée d'un œil critique
au cours d'un essai clinique contrôlé. Il sera donc
difficile de faire le décompte des patients où de tels
traitements d'épreuve ont échoué. Les technologies
sont plus développées dans certaines zones avec la
possibilité d'obtenir à l'admission des hémocultures
pour mycobactéries;7,8 cette approche doit être
préférée au traitement d'épreuve empirique
antituberculeux. Toutefois, dans un pays à faibles
ressources comme le Malawi, il n'existe aucun
hôpital qui effectue en routine des hémocultures
pour recherche de mycobactéries.
ARGUMENTS « POUR » UN TRAITEMENT
D'EPREUVE ANTITUBERCULEUX
Les programmes de lutte antituberculeuse tentent
de réduire la morbidité, la mortalité et la
transmission de la TB dans la collectivité. Ils sont
soucieux de la santé publique, mais ils ont aussi
une responsabilité vis à vis de l'individu. Si l'on
admet que les patients souffrant d'une fièvre
d'origine inconnue courent un risque très élevé de
TB disséminée, on fait certainement preuve
d'irresponsabilité et de négligence en refusant aux
individus le droit à ce diagnostic, particulièrement
quand il existe un traitement d'un bon rapport coûtefficacité. Le moyen d'arriver à ce diagnostic sera
variable en fonction de la prospérité et des disponibilités de la technologie. C'est la partie du monde
la moins capable d'accéder à la haute technologie
qui abrite la plus importante épidémie VIH/SIDA
et dans de telles circonstances, la seule option de
diagnostic disponible dans un avenir proche peut
être un « traitement d'épreuve ». Il y a des
3
Patient suspect d'une TB disséminée, chez qui les frottis d'expectoration
et les radiographies thoraciques sont négatifs et qui n'a pas répondu
au traitement antimalarique ou aux antibiotiques à large spectre
Registre TB
enregistré comme
type de TB = TB extra-pulmonaire
catégorie de TB= "traitement d'épreuve"
à ce stade, ne pas donner de numéro d'enregistrement
Médicaments antituberculeux pour "traitement d'épreuve"
prescrire INH, PZA et EMB
aux doses usuelles selon le poids et en administration quotidienne
Médicaments antituberculeux administrés pendant 3 semaines
A la fin des 3 semaines
L'état du patient s'améliore
Registre TB
Enregistrement modifié
Décès du patient / pas d'amélioration
Registre TB
Enregistrement non modifié
Type de TB = TB extra-pulmonaire
Catégorie de TB = '"Nouveau"
Donner MAINTENANT
un numéro d'enregistrement
Noter la modification
dans la section Remarques
Passer des médicaments antituberculeux
d'épreuve
au traitement d'épreuve
et
à une chimiothérapie complète
de courte durée
Arrêter le traitement
Analyse de cohorte
Analyse de cohorte
Patient inclus
Surveiller en routine
le résultat final du
traitement
Patient non inclus
Pas de traitement TB
complémentaire
Figure Traitement d'épreuve antituberculeux. INH= isoniazide,
PZA= pyrazinamide, EMB=éthambutol.
témoignages anecdotiques prouvant que ces
« traitements d'épreuve anti TB » sont de fait
utilisés en Afrique sub-saharienne, quoiqu'ils
soient appliqués pendant des durées variables,
comprennent une large variété de combinaisons de
différents médicaments, ont des degrés variés de
supervision et font courir le danger de créer une
résistance à l'égard des médicaments. Il est temps
que les programmes de lutte contre la TB mettent
un peu d'ordre et instituent un processus logique
dans cette situation relativement chaotique.
L'INCORPORATION D'UN TRAITEMENT
D'EPREUVE DANS l'ENSEMBLE DU
DEPISTAGE DE CAS
Au cours d'un examen du patient, il est absolument
indispensable de réaliser les bacilloscopies des
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The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
expectorations et la radiographie du thorax dans le
but d'établir un diagnostic de TB avant de songer à
un « traitement d'épreuve ». Si ces investigations
s'avèrent négatives et si le patient ne répond ni au
traitement antimalarique ni aux antibiotiques à
large spectre, on est en droit d'envisager un
« traitement d'épreuve ».
Nous suggérons qu'un tel « traitement
d'épreuve » avec des médicaments spécifiquement
antimycobactériens fasse partie du schéma de
définition des cas. La Figure illustre un algorithme
de la procédure à utiliser pour l'enregistrement et la
prise en charge des patients. Les patients admis
dans des « traitements d'épreuve » peuvent être
enregistrés dans le registre TB comme suit: «
Type de TB = TB extra-pulmonaire ; Catégorie de
TB = Traitement d'épreuve ». On ne donne pas au
patient un numéro unique d'enregistrement TB de
l'hôpital. Le schéma de traitement du patient
comporte 3 semaines d'administration quotidienne
supervisée d'isoniazide, de pyrazinamide et
d'éthambutol. En n'incluant pas la rifampicine et/ou
la streptomycine dans le schéma de traitement, on
risque moins de voir apparaître une réponse nonspécifique à d'autres infections non diagnostiquées
d'origine non mycobactérienne. A la fin de ces 3
semaines, deux résultats peuvent survenir.
Première possibilité: l'état du patient s'améliore.
Dans ce cas, le patient reste dans le registre TB
comme « Type de TB = Extra-pulmonaire » mais
on modifie la catégorie de TB en "Nouveau
patient". Dans la section des remarques, on peut
faire un commentaire sur la modification de la
catégorie d'enregistrement depuis « traitement
d'épreuve » vers « nouveau cas ». Cette attitude est
en accord avec les directives internationales10 qui
définissent un nouveau cas comme un patient qui
n'a jamais été traité pour TB ou qui a reçu des
médicaments antituberculeux pendant moins de 4
semaines. On donne alors au patient un numéro
unique d'enregistrement TB et il bénéficie d'une
cure complète de chimiothérapie de courte durée,
comme les nouveaux patients atteints d'une forme
grave de TB extra-pulmonaire. Cette cure démarre
à son début, inclut la rifampicine et peut comporter
la streptomycine au moins dans la phase initiale.
Deuxième possibilité : l'état du patient n'est pas
amélioré ou le décès est survenu pendant le
traitement d'épreuve. Dans ce cas, le traitement TB
est arrêté. Dans la section des remarques, on peut
noter l'arrêt du traitement ou le décès. Quand les
agents TB du district effectueront leur analyse de
cohorte trimestrielle sur le dépistage des cas et le
résultat du traitement, ils devront avoir
connaissance du fait que les patients enregistrés
comme « traitement d'épreuve » et qui n'ont pas un
numéro unique d'enregistrement TB de l'hôpital ne
doivent pas être inclus dans l'analyse de cohorte.
C'est ce qui se passe avec les patients « admis par
transfert », de telle manière qu'il existe déjà un
précédent où certaines catégories de patients sont
exclus de l'analyse de cohorte.
Il ne devrait pas être trop difficile d'incorporer
ces amendements dans le système d'enregistrement
et de traitement TB. Il est indispensable de
superviser
soigneusement
ces
traitements
d'épreuve qui devraient probablement être réservés
aux patients hospitalisés. Les traitements d'épreuve
devraient être surveillés dans un ou deux centres,
par exemple les services de médecine dans des
hôpitaux centraux où les fièvres d'origine inconnue
constituent un problème régulier. Si l'on dispose de
la technologie, on devrait aussi commencer des
recherches basées sur l'hémoculture mycobactérienne afin de déterminer si les patients avec
mycobactériémie répondent de façon satisfaisante
à une cure de 3 semaines comportant isoniazide,
pyrazinamide et éthambutol. Si le système a
fonctionné et si une réponse satisfaisante a été
obtenue avec ce schéma de traitement, il faudra
décider si l'on étend le processus aux hôpitaux de
district: cette extension dépendra en partie du
degré d'encadrement et des capacités des staffs
dans ces institutions de soins de santé. Nos
suggestions s'appliquent surtout aux adultes;
toutefois, les enfants infectés par le VIH éprouvent
les mêmes problèmes et les pédiatres peuvent aussi
désirer envisager de rechercher le rôle du
« traitement d'épreuve » dans la prise en charge de
leurs patients.
Depuis plusieurs années, on discute pour
essayer d'adapter le « DOTS », stratégie mondiale
de lutte contre la TB prônée par l'Organisation
Mondiale de la Santé, aux problèmes posés par
l'épidémie VIH en Afrique sous-saharienne.12 Une
évaluation soigneuse de la mise en oeuvre du
« traitement d'épreuve » chez les patients suspectés
de TB disséminée pourrait contribuer à rendre le
DOTS plus attirant pour les utilisateurs et pourrait
éviter aussi des décès inutiles.
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