Une revue systématique des facteurs de risque de décès chez les

Transcription

INT J TUBERC LUNG DIS 15(7):871–885
© 2011 The Union
REVUE GÉNÉRALE
Une revue systématique des facteurs de risque
de décès chez les adultes pendant et après
le traitement de la tuberculose
C. J. Waitt,*† S. B. Squire‡
* Wellcome Trust Training Fellow in Clinical Tropical Medicine, Malawi Liverpool Wellcome Clinical Research
Programme, Blantyre, Malawi ; † Department of Molecular and Clinical Pharmacology, University of Liverpool,
‡ Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, Royaume-Uni
RÉSUMÉ
C O N T E X T E : En dépit d’une chimiothérapie efficiente, on décrit des taux de létalité montant jusqu’à 25% tant dans
les contextes industrialisés qu’à faibles ressources. La compréhension des facteurs prédisposant à un piètre résultat
peut permettre l’élaboration de stratégies de traitement complémentaires ou un suivi clinique plus étroit chez les individus à haut risque.
O B J E C T I F S : Décrire les définitions et le moment du décès en cas de tuberculose (TB) ainsi que l’étendue signalée des
facteurs de risque de décès.
M É T H O D E S : On a analysé toutes les études disponibles par voie informatique concernant les facteurs de risque de
décès chez les patients TB entre 1966 et 2010. Ont été inclus les rapports revus par des pairs, études cas-témoins ou
transversales dont l’objectif primaire est la détermination des estimations quantitatives des effets de la relation entre
les facteurs de risque et les décès chez les adultes traités pour TB. Des limitations existent dans beaucoup d’études en
raison de leur caractère rétrospectif, du fait qu’elles reposaient sur des données provenant de registres et de dossiers
et en raison des risques de biais de publication.
R É S U LTAT S : Dans la plupart des études, ce sont les facteurs de risque de mortalité toutes causes au cours du traitement de TB qui sont signalés. Dans le contexte d’une incidence élevée de la TB et d’une séroprévalence du virus de
l’immunodéficience humaine (VIH), les facteurs de risque sont la positivité pour le VIH, une immunodépression
avancée, une maladie à bacilloscopie négative des crachats ainsi que la malnutrition. Dans les régions où l’incidence
de la TB et la séroprévalence du VIH sont basses, les facteurs de risque incluent les comorbidités non-infectieuses,
une maladie à bacilloscopie positive des crachats ainsi qu’une utilisation abusive d’alcool et de drogues.
C O N C L U S I O N S : Il reste nécessaire de disposer d’études cliniques prospectives, se focalisant particulièrement sur les
décès survenant au cours des premiers mois du traitement de la TB. Il faudrait recourir à des recherches qualitatives
pour explorer davantage les relations entre le genre et le comportement de recherches de soins et pour optimiser la
fourniture de soins de santé aux groupes socialement marginalisés.
M O T S - C L É S : tuberculose ; mortalité ; taux de létalité ; facteurs de risque
LA CIBLE 6.9 de l’Objectif du Développement du Millénaire des Nations Unies vise à avoir arrêté et commencé à faire régresser la croissance de l’incidence de la
tuberculose (TB) d’ici 2015 et à avoir réduit de moitié la
prévalence et la mortalité de 1990.1 Une revue récente
des études publiées et des statistiques de l’Organisation
Mondiale de la Santé (OMS) suggère que cette cible a été
atteinte au niveau mondial en 2004.2 Il faut noter qu’en
Afrique sub-saharienne dans le contexte de la pandémie
du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) les trois
indicateurs continuent à grimper.3 Connaître quels patients courent un risque de décès au cours du traitement
antituberculeux est une priorité pour la recherche. La
compréhension des facteurs prédisposant à des résultats
médiocres peut permettre d’élaborer des stratégies supplémentaires de traitement ou un suivi clinique plus
étroit chez les individus à risque élevé.
Cette revue vise à intégrer les observations des
études observationnelles existantes concernant l’investigation des facteurs de risque de décès chez des adultes
non sélectionnés commençant un traitement de la TB
et ce au travers de la description de : 1) l’éventail
des définitions du décès TB et de la létalité des cas ;
2) l’éventail des taux de létalité des cas signalés en rapport avec la durée du traitement antituberculeux et
3) l’éventail des facteurs de risque de décès signalés.
Auteur pour correspondance : Catriona Waitt, Department of Molecular and Clinical Pharmacology, Block A : Waterhouse
Building, University of Liverpool, 1–5 Brownlow Street, Liverpool L69 3GL, Royaume-Uni. Tel : (+44) 151 794 5407.
Fax : (+44) 151 794 5059. e-mail : [email protected]
[Traduction de l’article : « A systematic review of risk factors for death in adults during and after tuberculosis treatment » Int J
Tuberc Lung Dis 2011; 15(7): 871–885]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
MÉTHODOLOGIE
Cette revue systématique a été élaborée en 2005 en
utilisant une approche méthodologique basée sur la
proposition MOOSE (méta-analyse des études observationnelles en épidémiologie),4 plutôt que la prise de
position QUORUM (qualité du rapportage des métaanalyses),5 qui se focalisait sur les méta-analyses d’essais contrôlés randomisés. La revue a été achevée en
2010, moment où les directives PRISMA6 (données
préférées de rapportage pour les revues systématiques
et les méta-analyses) avaient remplacé QUORUM. La
revue a été mise à jour et reformulée dans ses stades
terminaux pour adhérer aussi étroitement que possible
aux directives PRISMA, à l’exception du fait qu’elle
ne disposait pas d’un protocole enregistré.
Nous avons visé à identifier toutes les études disponibles sur Internet, études qui investiguaient le
risque de décès ou de résultats médiocres chez les patients commençant le traitement de la TB entre 1966
et 2010.
Stratégie de recherche
Nous avons fait une recherche sur PubMed en utilisant les termes de recherche « tuberculose ET (mortalité OU décès) précoces » ainsi que « tuberculose ET
(décès OU mortalité OU résultat médiocre) ET facteurs de risque ». Ensuite, pour chaque facteur de
risque identifié, une recherche plus approfondie a été
menée en utilisant les termes suivants de recherche
comme par exemple : « tuberculose ET alcool ET
(mortalité OU décès) ».
Nous avons limité cette revue aux études cliniques
publiées en anglais. Les références de toutes les publications inclues ont été examinées pour s’assurer
qu’aucune étude pertinente n’avait été oubliée. Les
études inclues concernaient les rapports revus par des
pairs concernant des études de cohorte, des études
cas-témoins et des études transversales dans lesquelles
l’objectif premier était la détermination des estimations des effets quantitatifs des relations entre les
facteurs de risque et le décès chez les patients adultes
traités pour TB. On a exclu les études dont l’objectif
premier n’était pas d’investiguer les facteurs de risque
de décès chez les patients TB ; ainsi que les études où
une analyse multivariée concernant la puissance de
l’association n’était pas présente ainsi que celles où le
décès, l’abandon et l’échec du traitement étaient analysés comme point final composite d’un « résultat médiocre » et finalement, celles où les critères d’inclusion
étaient très spécifiques, par exemple la TB chez les
patients après transplantation rénale, celles où l’analyse des facteurs de risque de décès était pratiquée
dans un sous-groupe spécifique au sein d’une étude
plus importante et les études menées dans les populations pédiatriques ; les rapports de cas, les revues générales, les éditoriaux et les commentaires. Le processus de sélection des études est résumé dans la Figure 1.
Figure 1 Diagramme délimitant la sélection des études pour
inclusion dans cette revue générale.
On a extrait dans un tableur Excel les données
identifiant l’auteur, l’année, le pays dans lequel l’étude
a été menée, la population éligible, le schéma d’étude,
la taille de l’échantillon, la définition du taux de décès TB ou du taux de létalité TB utilisés dans l’étude,
le taux de létalité, la durée du suivi après l’introduction du traitement antituberculeux, les facteurs de
risque identifiés en ce qui concerne le décès ainsi que
leurs odds ratios (OR) et leurs intervalles de confiance
(IC) à 95% ; ou, quand ces données n’étaient pas
disponibles, les données statistiques fournies ainsi que
les limitations de l’étude. Beaucoup d’auteurs introduisent le sujet en signalant les données locales les
Facteurs de risque de décès dus à la TB
plus récentes sur l’incidence de la TB et la prévalence
du VIH ; dans certains cas, on note une différence notable entre les statistiques concernant la localité dans
lesquelles l’étude a été conduite et celles de la moyenne
nationale. Quand ce type de données ne pouvait pas
être extrait de l’article, on a obtenu les taux d’incidence et de mortalité TB les plus récents au niveau
national dans la Base de Données Mondiales de Tuberculose de l’OMS ainsi que les données nationales
de prévalence du VIH dans les statistiques du Programme Conjoint des Nations Unies sur le VIH/SIDA
(UNAIDS).
On a construit un diagramme de Forest pour exprimer de manière graphique la puissance relative des
OR et des IC95% signalés pour un facteur de risque
de décès, où la ligne verticale indique le point d’absence de signification. Peu d’études contenaient suffisamment de données brutes pour permettre le calcul
informatique d’une statistique récapitulative pour
chacun des facteurs de risque.
Etudes inclues
On a pu identifier 33 études investiguant les décès
survenant au cours du traitement antituberculeux
(Tableau 1) et 22 études de plus prolongeant le suivi
pour une période étendue (Tableau 2). On a inclus
(Tableau 3) sept études dont le suivi était plus court
et qui investiguaient la mortalité des patients hospitalisés ou qui utilisaient un schéma cas-témoins avec
appariement. On a signalé dans la discussion des
études informatives qui ne fournissaient pas de statistiques concernant les facteurs de risques et le décès.
Limitations de cette revue
La focalisation sur des études observationnelles comporte plusieurs limitations intrinsèques. En premier
lieu, les biais de publication font que seules les associations positives ont tendance à être signalées ; la focalisation de cette revue sur la présentation des facteurs indépendants de risque de décès tend à accentuer
ces biais. De plus, beaucoup d’études observationnelles exécutent des recherches rétrospectives plutôt que
des recherches initiées par une hypothèse, ce qui entraîne une analyse post-hoc qui peut être l’objet d’erreurs méthodologiques. Les auteurs peuvent omettre
des détails, des résultats et des analyses-clé pour renforcer l’apparence d’importance de leurs observations.69 De telles limitations ont entraîné un appel
récent visant à ce que les études observationnelles
publient un protocole et y adhèrent.69 En dépit de ces
contraintes, nous pensons que cette revue éclaire certaines généralisations importantes qui aideront dans
l’élaboration d’études ultérieures investiguant ce problème clinique significatif. Les limitations de chaque
étude individuelle ont été prises en considération en
plus des limitations d’inclusion des données publiées
3
dans cette revue. Elles sont résumées dans les Tableaux 1 à 3.
RESULTATS
Eventail des définitions du « décès TB »
et de la létalité des cas
La majorité des études identifiées se basent sur la définition du décès TB par l’OMS soit le nombre de cas
de TB mourant au cours du traitement quelle qu’en
soit la cause.70 Les taux de mortalité TB signalés dans
les registres TB ne sont pas le reflet de la mortalité
réellement due à cette infection, puisqu’ils incluent
des décès dus à des co-morbidités ou à des accidents,
excluent les décès dans les abandons chez qui la mortalité peut monter jusqu’à 33%,71 et présupposent
qu’une mortalité TB ne survient pas après l’achèvement du traitement. En outre, les patients qui sont
décédés avant le diagnostic ou la mise en route du
traitement ou encore qui ne sont pas traités au cours
d’un programme DOTS peuvent ne pas avoir été
signalés correctement comme décès TB.
La cause des décès ne peut être établie de manière
définitive que par des études post-mortem. Parmi 50
patients qui étaient décédés au cours du traitement
antituberculeux dans un hôpital gouvernemental
d’Afrique du Sud, la TB a été considérée comme la
cause primaire de décès dans près de deux tiers des
cas, comme contributive dans un tiers et n’a été considérée comme une observation fortuite chez trois patients seulement. Les infections opportunistes liées
au VIH représentent l’autre cause principale de décès
dans ce groupe, dont 94% étaient séropositifs pour le
VIH.72 Au Brésil, une étude portant sur 100 patients
dont la TB avait été confirmée à l’autopsie a montré
que les infections opportunistes liées au VIH ainsi
que les co-morbidités non-infectieuses constituaient
des causes majeures contribuant au décès.73 Chez les
mineurs d’Afrique du Sud où un examen post-mortem
limité est imposé par la loi, la TB a été considérée
comme cause du décès dans un tiers des cas seulement, la pneumonie bactérienne et d’autres infections
opportunistes liées au VIH ayant une plus grande importance.13 Une étude dans une population similaire
a attiré l’attention sur la prévalence d’une cryptococcose disséminée qui n’avait pas été suspectée à l’examen clinique.74 Les études tant cliniques que postmortem suggèrent que les décès survenant tôt au cours
du traitement antituberculeux (précocité souvent
définie comme la phase intensive du traitement) sont
plus susceptibles d’être dus à la TB alors que les décès
survenant plus tard proviennent d’autres causes.74,75
Les études post-mortem tout en fournissant de
riches informations concernant la cause des décès et la
présence de maladies intercurrentes, sont limitées par
la petite taille de leur échantillon et par la sélection
d’une population spécifique. Elles ne déterminent pas
2010
2009
2002
2002
2007
2006
2000
1998
1998
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2001
2002
1998
2007
Abuaku7
Cayla8
El Sony9
Bao10
de Albuquerque11
Quy12
Churchyard13
Lienhardt14
Glynn15
Shen16
Santha17
Dewan18
Duarte19
Bausanno20
Amnuaiphon21
Walpola22
Lefebvre23
Mathew24
van den Broek25
Rabaud26
Connolly27
Cullinan28
Kelly29
Barker30
Gustafson31
Cain32
Chiang33
Kawai34
Vakansari35
Harries36
Fielder37
Harries38
Pelaquin39
Finlande
Malawi
USA
Malawi
Brésil
Taiwan
Pérou
Guinée Bissau
Thaïlande
Italie
Thaïlande
Australie
15 pays en Europe
Russie
Tanzanie
France
Afrique du Sud
Angleterre et
Pays de Galles
Malawi
Afrique du Sud
Vietnam
Afrique du Sud
(mines)
Gambie
Malawi
Chine
Inde
Russie
Brésil
Soudan
Chine
Brésil
Chine
Espagne
Pays
Tous les TB enregistrés
Tous les TB traités par un
régime standard
Tous les TB
Tous les PTB
Tous les TB avec
résultats connus
Tous les TB
TB prouvée par examen
bactériologique
Tous les TB
TB prouvés ou probables
Les PTB à culture +
Tous les TB
Tous les TB
Tous les nouveaux
PTB enregistrés
Tous les PTB
Tous les TB
TB à culture +
Tous les TB
Tous les TB
TB déclarés
Les PTB à frottis positif
Les PTB, premier épisode,
totalement sensibles
Tous les TB
Les TB hospitalisés
initialement
Tous les PTB, VIH neg
Prouvés par bactériologie,
uniquement VIH +
Tous les TB
Les PTB prouvés
par microbiologie
Les TB culture positive
Tous les TB
Tous les TB
Tous les TB
Population de l’étude
629
16.004
174
827
144
1.127
287
709
849
225
1.187
1.564
5.318
1.003
29.193
1.916
561
351
2.376
1.222
1.258
1.655
7.999
676
1.069
313.502
1.719
2.236
1.797
6.743
1.396
68.430
1.490
Taille de
l’échantillon
108 (17,2)
3.207 (20,0)
42 (24,1)
254 (30,7)
48 (33,3)
189 (16,8)
49 (17,1)
112 (15,8)
142 (16,7)
29 (12,9)
158 (13,3)
106 (6,8)
441 (8,3)
89 (8,9)
2.707 (9,3)
183 (9,6)
56 (10,0)
37 (10,5)
258 (10,9)
155 (12,7)
57 (4,5)
82 (5,0)
440 (5,5)
39 (5,8)
63 (5,9)
20.721 (6,6)
57 (3,3)
81 (3,6)
40 (2,2)
186 (2,8)
44 (3,2)
1.211 (1,8)
27 (1,8)
Décès
n (%)
Rétrospective
Rétrospective
Cohorte rétrospective
Prospective
Rétrospective cas-témoins
Prospective
Prospective
Prospective observationnelle
Prospective
Rétrospective
Rétrospective
Prospective
Rétrospective
Rétrospective
Rétrospective
Rétrospective
Rétrospective
Rétrospective
Rétrospective
Rétrospective
Cohorte prospective
Rétrospective
Prospective
Rétrospective cas-témoins
Cas-témoins
Prospective
Cohorte prospective
Prospective
Rétrospective
Prospective
Rétrospective
Cohorte prospective
Schéma de l’étude
a, b, c, e, f, g, k
b, c, d, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
b, c, d, f, g, k
a, b, c, d, g, k
a, b, c, d, f, g, k
e, f, g, k
d, f, g, k
a, b, c, d, f, g, h,
i, k
d, f, g, k
e, k
a, b, c, d, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
a, b, c, d, f, k
a, b, c, e, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
a, b, c, e, f, g, k
a, b, c, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
d, f, k
a, b, c, d, f, g, k
d, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
b, d, f, g, k
a, b, c, e, f, k
b, c, d, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
c, f, g, k
a, b, c, d, f, g, k
f, k
Limitations
de l’étude†
a, b
a
a
a
a, c
a
a, b
a
a, b
a
a, b
a
a
a
a
a
a
a, c
a, b
a, b
a
a
a, b
a
a
a
a
a, b
a
a
a, b
a
a
37
102
15
28
18
3,8
24
230
71
15
3,8
4
1
0,4
14
0,1
<1
1,19
0,6
0,5
0,25
<1
0,1
0,6
0,6
0,5
VIH#
12
400
5
412
57,6
64,8
188
219
142
405
780
1
102
0,3
102
**
5,8
12
44
21
102
230
0,2
14
0,6
14
0,6
0,5
#
1,8
1,4
14
15,6
7
1
0,4
142
20
1,4
<1
3
1
Variable mais bas
93,4
18
7
230
78
5,4
13
0,8
0,4
406
230
15,6
12
2
0,2
220
410
39,4
98
168
46
68
2000
221
91,1
100
100
17
Limitations
Incide l’inclusion dence Mortalité
dans revue‡
TB§
TB¶
* 1 = Définition de l’OMS ; 2 = mortalité toutes-causes ; 3 = TB comme cause principale enregistrée ; 4 = avis des investigateurs.
† a = étude rétrospective ; b = on se fie aux données qui peuvent être extraites des notes et des registres ; c = manque d’informations cliniques ; d = le manque de confirmation microbiologique du diagnostic peut surestimer les nombres
de vrais cas ; e = sélection des cas prouvés par l’examen microbiologique qui peut exclure certains vrais cas négatifs à l’examen du frottis et à la culture ; f = on se fie à la définition de l’OMS pour « décès TB » ou « mortalité toutes-causes »
; g = ne tient pas compte du statut réel, des abandons ou de ceux dont le résultat est inconnu ; h = hypothèse spécifique a priori concernant un facteur de risque spécifique ; i = limité aux patients hospitalisés ; j = période longue de suivi où les
décès non-TB deviennent plus probables; k = les résultats à la fin du traitement supposent que des décès TB ne surviennent plus après l’achèvement du traitement : I = période courte de suivi qui peut faire que des décès TB aient échappé.
‡ a = Les associations potentielles importantes ne sont pas évaluées ; b = biais de déclaration ; c = caractère généralisable limité des résultats.
§ Incidence régionale ou nationale de la TB pour 100.000 habitants.
¶ Mortalité TB régionale ou nationale pour 100.000 habitants.
# Prévalence régionale ou nationale du VIH, %.
** Statistiques nationales non disponibles.
TB = tuberculose ; PTB = TB pulmonaire ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; – = négatif ; + = positif ; OMS = Organisation Mondiale de la Santé.
1
1
1
1
3
1
1
1
4
1
1
1
1
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Définition
du décès
Année
TB*
Premier auteur,
référence
Tableau 1 Etudes décrivant les décès survenant pendant le traitement antituberculeux, par ordre croissant de taux de létalité
4
1
2
3
1
2
1
2009
2008
1998
2008
2002
2006
2010
2007
2009
2008
2009
1995
2006
2002
2008
2000
1998
1997
2000
2004
1999
1996
Low40
Domingos41
Borgdorff42
Faustini43
Garcia Garcia44
Kolappan45
Kim46
Wang47
Mugusi48
Najera-Ortiz49
Podlekereva50
Elliott51
Kourbatova52
Oursler53
Kolappan54
Zahar55
Rao56
Whalen57
BustamanteMontes58
Kang’ombe59
Palmieri60
Shafer61
USA
Malawi
Italie
Mexico
Ouganda
USA
France (ITU)
Inde
USA
Russie
Divers régions
européennes
et Argentinea
Zambie
Mexico
Inde
Corée
Taiwan
Tanzanie
Mexico
Pays-Bas
Italie
Singapour
Brésil
Pays
Tous les TB
Les TB à culture +
seulement VIH+ et
initialement
hospitalisés
Les TB à culture +
seulement les VIH+
TB prouvés par la
bactériologie
TB avec culture +
initialement
hospitalisés
TB confirmés par la
bactériologie
Tous les TB
PTB tout à fait
sensibles aux
médicaments
Tous les TB
TB confirmés par
la microbiologie
Tous les TB
Tous les TB, seulement
VIH+
Les PTB à frottis positif
Tous les TB
Les MDR-TB, VIH neg
Les TB à culture +
Les PTB à frottis +
Tous les TB
Tous les TB
Tous les TB déclarés
Tous les TB
Population de l’étude
54
827
118
322
112
203
99
2.710
139
460
239
1.075
454
2.674
1.407
523
887
431
4.340
799
7.433
5.451
Taille de
l’échantillon
45 (83,3)
539 (65,2)
85 (72,0)
161 (50,0)
45 (40,2)
57 (28,1)
26 (26,3)
695 (25,6)
29 (20,9)
92 (20,0)
47 (19,7)
201 (18,7)
34 (7,5)
252 (9,4)
173 (12,3)
82 (15,7)
155 (17,5)
78 (18,1)
258 (5,9)
55 (6,9)
203 (2,7)
320 (5,9)
Décès
n (%)
Rétrospective
Rétrospective
cas-témoins
Rétrospective
Rétrospective
Rétrospective
Rétrospective
cas-témoins
Prospective
Cohorte prospective
Rétrospective
non-simultanée
Rétrospective
Cas-témoins basée
sur la population
Prospective
Rétrospective
Rétrospective
Prospective
Rétrospective
transversale
Rétrospective
Schéma de l’étude
84 mois
7 an
Médiane
23 mois
Médiane
30 mois
4,5–7 an
14 mois
Moyenne
3,3 an
30 jours
Médiane
202 jours
12 mois
2 an
1 an
2,3 an
600 jours
5–8 an
1 an
2,5 an
3 an
1 an
1 an
1 an
51,5 mois
Durée
du suivi
a, b, e, f, j
a, b, c, d, f, g, j
a, b, e, f, i, j
a, b, c, d, j
a, b, c, e, f, j
a, b, c, e, f, i,
a, e, f, i, l
a, b, c, d, f, g, j
e, f, h
a, b, c, d, f, j
e, f, g, j
a, b, c, d, f, g
b, c, e, j
a, b, c, d, f, g, j
a, b, c, f, g, j
a, b, c, e, f, g
e, f, g, j
a, b, c, d, g, j
a, b, c, d, f, g, j
a, b, c, d, g
a, b, c, d, f, g, j
a, b, c, d, g, j
Limitations
de l’étude†
a, b
a
a, b
a
a, b
a, b
a, b
a
a, b, c
a
a
a, b
a, b
a
a, b
a, b
a, b
a, b
a
a
a
a
2
28
5,5
5,8
78
2
1
0,5
3
12,2
9
405
9
17
330
6
14
107
5
51,1
540
0,5
102
1
2
93
0,4
1
28
0,3
28
21
0,6
14
0,4
0,3
6,7
0,6
0,4
<1
0,6
7
15,2
5,4
0,3
0,3
<1
0,1
0,2
0,4
<1
0,6
VIH#
Variable mais bas
17
107
88
64,8
297
21
8
6,6
42
98,6
Limitations Incide l’inclusion dence Mortalité
dans la revue‡ TB§
TB¶
*1 = définition de l’OMS ; 2 = mortalité toutes-causes ; 3 = TB comme cause principale enregistrée ; 4 = avis des investigateurs.
†a = étude rétrospective ; b = on se fie aux données qui peuvent être extraites des notes et des registres ; c = manque d’informations cliniques ; d = le manque de confirmation microbiologique du diagnostic peut surestimer les nombres
de vrais cas ; e = sélection des cas prouvés par l’examen microbiologique qui peut exclure certains vrais cas négatifs à l’examen du frottis et à la culture ; f = on se fie à la définition de l’OMS pour « décès TB » ou « mortalité toutes-causes »
; g = ne tient pas compte du statut réel, des abandons ou de ceux dont le résultat est inconnu ; h = hypothèse spécifique a priori concernant un facteur de risque spécifique ; i = limité aux patients hospitalisés ; j = période longue de suivi où les
décès non-TB deviennent plus probables ; k = les résultats à la fin du traitement supposent que des décès TB ne surviennent plus après l’achèvement du traitement : I = période courte de suivi qui peut faire que des décès TB aient échappé.
‡a = Les associations potentielles importantes ne sont pas évaluées ; b = biais de déclaration ; c = caractère généralisable limité des résultats.
**Statistiques nationales non disponibles.
TB = tuberculose ; PTB = TB pulmonaire ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; – = négatif ; + = positif ; OMS = Organisation Mondiale de la Santé.
2
2
2
1
2
1
4
1
1
1
2
4
2
3
1
3
Définition
du décès
Année
TB*
Etudes avec suivi prolongé décrivant les décès chez les patients traités pour tuberculose par ordre croissant des taux de létalité
Premier auteur,
référence
Tableau 2
5
2004
2002
2006
2010
2002
2006
2009
Hansel62
Zachariah63
Matos64
Silva65
Abos-Hernandez66
De Valliere67
Lin68
Afrique
du Sud
Taiwan
Bolivie
Brésil
Malawi
Brésil
USA
Pays
Les PTB à
culture +, ITU,
VIH neg
Les TB
hospitalisés
Tous les TB
Les TB
hospitalisés
PTB, à l’hôpital
lors du
diagnostic
Les PTB
hospitalisés
Tous les TB
Population
de l’étude
59
295
466
311
1.181
373
2.279
Taille de
l’échantillon
40 (67,8)
53 (18,0)
75 (16,1)
50 (16,1)
95 (8,0)
45 (12,1)
112 (4,9)
Décès
n (%)
Rétrospective
Prospective
Prospective
Cohorte
rétrospective
Prospective
Prospective
Rétrospective
Schéma
de l’étude
Décès ou sortie
2 mois
Décès ou sortie
Décès ou sortie
4 semaines
Décès ou sortie
Décès ou sortie
Durée du suivi
a, b, e, i, l
d, f, h, l
f, i, l
a, b, c, d, f, i, l
d, f, g, h, l
f, i, l
a, b, c, f, i, l
Limitations
de l’étude
a, b, c
a
a, b
a, c
a
a, b
a, b
64,8
948
132
64,8
416
50
5,6
5,8
230
24
4,4
102
4
0,2
**
15,6
2,1
0,6
14
0,6
0,6
Limitations
de
l’inclusion
dans
Incidence Mortalité
la revue
TB§
TB¶
VIH#
* 1 = définition de l’OMS ; 2 = mortalité toutes-causes ; 3 = TB comme cause principale enregistrée ; 4 = avis des investigateurs.
† a = étude rétrospective ; b = on se fie aux données qui peuvent être extraites des notes et des registres ; c = manque d’informations cliniques ; d = le manque de confirmation microbiologique du diagnostic peut surestimer les
nombres de vrais cas ; e = sélection des cas prouvés par l’examen microbiologique qui peut exclure certains des vrais cas négatifs à l’examen du frottis et à la culture ; f = on se fie à la définition de l’OMS pour « décès TB » ou « mortalité toutes-causes » ; g = ne tient pas compte du statut réel, des abandons ou de ceux dont le résultat est inconnu ; h = hypothèse spécifique a priori concernant un facteur de risque spécifique ; i = limité aux patients hospitalisés ;
j = période longue de suivi où les décès non-TB deviennent plus probables ; k = les résultats à la fin du traitement supposent que des décès TB ne surviennent plus après l’achèvement du traitement : l = période courte de suivi qui
peut faire que des décès TB aient échappé.
‡ a = Les associations potentielles importantes ne sont pas évaluées ; b = biais de déclaration ; c = caractère généralisable limité des résultats.
** Statistiques nationales non disponibles.
TB = tuberculose ; PTB = TB pulmonaire ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; – = négatif ; + = positif ; OMS = Organisation Mondiale de la Santé ; ITU = unité de soins intensifs.
3
2
1
2
2
2
1
Définition
du décès
Année
TB*
Etudes avec suivi de courte durée décrivant les décès chez les patients traités pour tuberculose par ordre croissant du taux de létalité
Premier auteur,
référence
Tableau 3
6
de manière concluante les facteurs de risque de décès
chez les patients commençant un traitement de la TB.
Déclarations de mortalité TB : limitations
L’OMS obtient pour chaque pays ses estimations de
mortalité TB de manière dérivée en utilisant une méthode indirecte, faisant appel au taux de déclaration
des cas, au taux local de détection des cas et au taux
de létalité dans différentes populations et strates de
traitement.76 Toutefois, dans les régions tant à prévalence faible 22,77 qu’élevée du VIH,78–80 on a signalé
dans les études post-mortem que les TB non diagnostiquées constituaient un problème majeur. Des techniques d’autopsie verbale ont suggéré des taux élevés
de TB symptomatique non diagnostiquée,81 alors que
le dépistage actif des cas démontre un fardeau substantiel de maladies non diagnostiquées et souvent
asymptomatiques chez les individus séropositifs pour
le VIH.82,83
Storla et coll. ont fait la revue de 58 études s’intéressant aux délais du diagnostic et du traitement de la
TB. Ils ont trouvé que les facteurs principaux en association avec le délai de diagnostic étaient une toux
chronique ou une autre maladie pulmonaire, la négativité de l’examen de frottis des crachats, la TB extrapulmonaire, le séjour en zone rurale, une piètre accessibilité aux soins de santé due à des barrières
géographiques ou psychologiques, la consultation initiale dans un service de soins de santé gouvernemental de bas niveau, chez un praticien privé ou un guérisseur traditionnel, l’âge avancé, la pauvreté, l’abus
de drogues ou d’alcool, un faible niveau d’éducation
et une faible prise de conscience de la TB , la croyance
que la TB n’est pas guérissable ou est causée par des
esprits malins ainsi que des préoccupations au sujet
de la stigmatisation. Un retard au diagnostic est
moins probable chez les patients séropositifs pour le
VIH. Cet article n’a pas évalué de façon systématique
les associations entre retard diagnostic et décès.84
Même chez les patients où le diagnostic de TB a
été porté correctement, il peut exister un nombre
substantiel de décès non déclarés. Dans le District
Ntcheu du Malawi, 14% des patients ne se sont pas
présentés pour un traitement antituberculeux après
la mise en évidence d’un résultat positif des crachats ;
un suivi intensif a révélé que la majorité d’entre eux
étaient décédés. Une analyse quantitative a révélé que
les facteurs responsables en étaient un parcours long
et coûteux vers un diagnostic positif, en même temps
que des barrières limitant les capacités du patient à
accéder aux soins de santé.85
Eventail des taux signalés de létalité des cas au cours
de l’ensemble du traitement antituberculeux
La majorité des études ayant fait l’objet de la revue
ont analysé les associations liées au décès survenant à
n’importe quel moment au cours du traitement antituberculeux. Ces 33 études sont résumées au Tableau
7
1 et décrivent des taux de létalité des cas allant de 1,8
à 33,3% au cours du traitement antituberculeux. Les
facteurs de risque de décès TB identifiés sont décrits
en détail plus loin.
Décès précoces (survenant au cours des 2 premiers
mois du traitement antituberculeux)
Un petit nombre d’études seulement se sont focalisées
sur les décès précoces, définis comme la mort survenant au cours des 2 mois de la phase intensive du
traitement antituberculeux. Les détails-clé concernant
ces sept études sont résumés au Tableau 3. Une des
forces de ces études est constituée par leur schéma prospectif et la collecte d’informations cliniques détaillées
alors que la limitation de la plupart d’entre elles est
qu’elles se focalisent sur les patients hospitalisés.65,86–90
Prises ensemble, ces études démontrent comme facteurs prédictifs indépendants d’un décès précoce les
co-morbidités non-infectieuses,46,88 la présence de
déficiences organiques55,86,87 et la malnutrition.63,87,89
Décès tardifs (survenant après l’achèvement du
traitement antituberculeux)
Le résumé des 22 études qui ont suivi les patients pendant une année ou davantage figure au Tableau 2. Ces
études ont montré que les déterminants majeurs des
résultats médiocres étaient la positivité VIH,41,42,48,51,59
et en particulier les caractéristiques cliniques et immunologiques d’une immunodépression avancée,48,50,51,88
les co-morbidités non-infectieuses,40,42,47,53,56,58 la malnutrition44,51,56,87 et des facteurs socio-économiques, y
compris les abus de drogue et d’alcool,19,42,45,52 le fait
d’être admis dans une institution ou la marginalisation
sociale40,49 et finalement le statut en matière d’éducation.19,49 Ces facteurs sont en relation avec la santé
chronique ou la situation sociale du patient et peuvent
être identifiés au cours de la prise en charge du patient dans les services TB.
Eventail des facteurs signalés de risque de décès
A la Figure 2, sont résumées les études décrivant l’association entre le statut VIH et le décès TB. Bien que
beaucoup d’études aient démontré un accroissement
marqué des décès chez les patients TB séropositifs
pour le VIH, ces observations ne sont pas généralisées. Dans les régions où la prévalence du VIH est
élevée, l’association entre la positivité VIH et le décès
au cours du traitement antituberculeux tend à être la
plus forte. Les études qui ont analysé l’association
entre le statut VIH et le décès survenant précocement
au cours du traitement antituberculeux ont été moins
susceptibles de démontrer une association significative ;29,65,88 les patients TB séropositifs pour le VIH
continuent à mourir à un taux similaire25,27 au cours
du traitement antituberculeux et après son achèvement.29,41,42,48,51,59,60 Il est notoire que dans les régions
où la prévalence du VIH est élevée, les taux de létalité
TB chez les patients séronégatifs pour le VIH restent
8
Figure 2 Etudes exposant l’association entre la positivité pour
le virus de l’immunodéficience humaine et le décès par tuberculose. Les références correspondantes sont entre parenthèses. La
ligne verticale discontinue indique le point de non-signification.
OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance.
Figure 3 Etudes décrivant l’association entre les co-morbidités
non infectieuses et le décès chez les patients traités pour tuberculose. Les références correspondantes sont entre parenthèses. La ligne verticale discontinue indique le point de nonsignification. OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance.
appréciables ; dans l’étude conduite par Kang’ombe
et coll. au Malawi, le décès au cours du premier mois
de traitement est survenu chez 9% des patients séronégatifs pour le VIH et près de la moitié de ceux-ci
étaient décédés dans les 7 ans.59
Parmi les patients TB séropositifs pour le VIH, la
mortalité toutes causes est plus élevée chez ceux dont
les décomptes de CD4 sont plus bas au moment du
début du traitement,32,48,50,60,61,89 et qui ont souffert
antérieurement d’une maladie définissant le syndrome
d’immunodéficience acquise (SIDA)50,51,60,61,88 ou chez
qui les caractéristiques cliniques suggèrent une immunodéficience avancée telle la persistance d’une
diarrhée inexpliquée.29,31,51
mortalité due à la TB. Des études qui calculent le taux
de mortalité standardisé dans chaque groupe d’âge
démontrent un excès significatif de la mortalité TB
dans la population de jeunes adultes.33,42,54
Progression de l’âge
Une association entre la progression de l’âge et l’augmentation du taux de létalité des cas au cours du
traitement a été démontrée dans presque toutes les
études.* Toutefois, ces données peuvent ne pas décrire
de manière précise le véritable fardeau de l’excès de
* Références 7, 8, 10–12, 14–16, 19, 21, 23–26, 31, 33, 35, 37, 39–
43, 48, 53, 54, 56, 58, 59, 62, 63, 87, 90–93.
Co-morbidités non-infectieuses
Le taux accru de mortalité toutes causes chez les patients TB d’âge avancé s’explique largement par la
coexistence d’autres maladies liées à l’âge et qui sont
fréquemment responsables du décès. Ceci a été démontré dans toute une variété d’études, principalement
en provenance de contextes à ressources importantes
et à prévalence faible du VIH (Figure 3). Les facteurs
de risque de décès signalés comportent les maladies
respiratoires,13,18,19,33,53,56 rénales22,33,37,53,56 et cardiovasculaires,18 à côté d’affections malignes18,33,42 et de
l’immunodépression due au diabète sucré37,53 ou à
l’administration de corticostéroïdes.56
Statut du frottis de crachats et de la culture
Plusieurs études ont démontré que la TB pulmonaire
à bacilloscopie négative des frottis est associée à un accroissement du risque de décès,27,29,36,38,58,65 alors que
d’autres ont observé que la maladie à bacilloscopie
positive des frottis prédisait un mauvais résultat.16,24,40
La confirmation bactériologique de la maladie par la
coloration de Ziehl-Neelsen ou par la culture des mycobactéries a été identifiée comme facteur de risque
de décès alors que dans d’autres populations, l’absence d’une détermination certaine du diagnostic est
en association avec la mortalité (Figure 4).94 Ces résultats apparemment contradictoires peuvent s’expliquer par le fait que la maladie à bacilloscopie négative
des frottis est en association avec de mauvais résultats dans les régions à haute prévalence du VIH, où le
caractère paucibacillaire de la maladie est la traduction d’une immunosuppression avancée et dès lors,
d’un risque accru de décès provenant d’autres conditions liées au SIDA par comparaison avec un profil immunologiquement plus robuste des patients se présentant avec une TB à bacilloscopie positive des frottis.
Anomalies radiologiques
Une logique semblable à celle des observations d’examen microscopique des crachats est susceptible d’expliquer les différences présentes dans les rapports des
anomalies radiologiques prédictives du décès au cours
du traitement antituberculeux. Dans les zones à haute
prévalence du VIH, la présence de modifications atypiques du cliché thoracique est en association avec un
mauvais résultat, alors que dans les zones à faible
prévalence du VIH, des aspects plus classiques tels
que des cavités sont des facteurs de risque de décès.16,18,24,28,52 La présence de cavités a été associée
tant avec une augmentation qu’avec une diminution
du risque de décès.10,52,74
9
les patients TB (Figure 5). Au Malawi, Zachariah et
coll.63 ont trouvé qu’une malnutrition modérée à sévère (définie comme un index de masse corporelle
[IMC] < 17 kg/m2) était associée au décès au cours
des 4 premières semaines du traitement. Au Mexique,
la perte de plus de 15% du poids corporel,44 et en
Inde, un poids initial <35 kg17 sont en association
avec une létalité accrue de TB alors qu’en Zambie, un
poids > 55 kg est un facteur prédictif de résultats favorables.51 Au Brésil, Matos et coll. ont démontré
l’hypothèse que les niveaux d’albumine sérique lors
de l’admission prédisent la mortalité hospitalière chez
les patients TB ;64 une association similaire est observée chez les patients TB hospitalisés en France55 et à
Taiwan.47 En utilisant à la fois la circonférence de la
partie moyenne du bras (MUAC) et l’indice de masse
corporelle, une étude entreprise en Guinée-Bissau a
démontré une augmentation par étapes du risque de
décès au fur et à mesure de la diminution de poids.31
Anémie
On a signalé que l’anémie était un facteur de risque
de mauvais résultat chez les patients traités pour
TB.48,52,87 Toutefois dans les zones à haute prévalence,
cette observation pourrait être influencée par le statut
VIH puisque l’anémie constitue un facteur de risque
bien connu de mauvais résultats chez les patients
séropositifs pour le VIH.95
Facteurs nutritionnels
Différentes études ont démontré que les indices de
malnutrition sont des facteurs de risque de décès chez
Etat initial de performance
On a associé le décès chez les patients TB avec des indices bas de performance de Karnofsky ;48 toutefois,
cette mesure peut être difficile à pratiquer. De Valliere
et coll. ont validé une échelle simple à 5 points pour
le statut de performance qui prédit les décès survenant au cours de la phase intensive du traitement
Figure 4 Etudes montrant l’association entre l’examen microbiologique des crachats et le décès chez les patients traités pour
tuberculose. Les références correspondantes sont entre parenthèses. La ligne verticale discontinue indique le point de nonsignification. OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance.
Figure 5 Etudes montrant l’association entre les indices nutritionnels et le décès chez les patients traités pour tuberculose.
Les références correspondantes sont entre parenthèses. La ligne
verticale discontinue indique le point de non-signification.
OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; IMC = index de
masse corporelle ; MUAC = circonférence au milieu du bras.
10
antituberculeux. En bref, les patients qui sont partiellement ou totalement alités au moment du diagnostic
encourent un risque accru de décès.67
Durée des symptômes
L’association entre la durée des symptômes et le risque
de mauvais résultats est un autre domaine où les
résultats sont discordants. En Russie, on a trouvé une
association entre un risque accru de décès et la présence de symptômes durant plus de 4 semaines ; une
atteinte pulmonaire bilatérale et la présence de cavités au cliché thoracique sont des facteurs de risque
complémentaires qui impliquent qu’un individu à
haut risque se plaint de symptômes depuis un certain
temps et consulte à un stade avancé de sa maladie. Le
fait que l’utilisation de drogues par injection a été
identifiée comme facteur prédictif de mortalité pourrait correspondre à un style de vie chaotique avec accès médiocre aux soins de santé.52 En France, la mortalité est prédite par des symptômes durant plus d’un
mois et par l’existence de défaillances organiques.55
Les patients australiens qui sont décédés de TB diagnostiquée après le décès sont susceptibles d’être plus
âgés, d’être atteints d’une co-morbidité significative
et d’être socialement isolés.22 Dans ce groupe, ces observations impliquent toutes des retards dans le comportement de recherche de soins, ce qui pourrait être
mieux exploré par une méthodologie qualitative.
A l’inverse, une étude menée durant la guerre civile en Guinée-Bissau a démontré l’absence d’association entre la durée des symptômes ou le retard au
traitement et les résultats défavorables.31 A Singapour40 et Taiwan,47 les patients dont les symptômes
durent depuis plus longtemps ont une probabilité accrue de survie. Ceci est cohérent avec une observation
récente du Malawi,96 et pourrait refléter un sousgroupe de patients qui ont été atteints d’une maladie
à décours moins agressif, associée à un meilleur résultat. Les rapports concernant un sous-groupe de patients consultant pour une maladie plus agressive, incluant un choc septique clinique, dans laquelle
l’agent étiologique s’est avéré être Mycobacterium
tuberculosis,97 sont eux aussi cohérents avec ces
observations.
Facteurs socio-économiques
Chaque pays est unique et au sein de chacun d’entre
eux, il est vraisemblable que peuvent exister de nombreux groupes sociaux définis ayant des comportements de recherche de soins et des croyances différents. Par voie de conséquence, les résultats des études
peuvent ne pas être généralisables même au sein du
pays dans lequel elles sont exécutées. Néanmoins, les
données existantes fournissent quelques indications
utiles sur les facteurs socio-économiques qui pourraient être associés à un mauvais résultat au cours du
traitement antituberculeux (Figure 6).
Une association indépendante entre le genre mas-
Figure 6 Etudes montrant l’association entre les facteurs
socio-économiques et le décès. Les références correspondantes
sont entre parenthèses. La ligne verticale discontinue indique le
point de non-signification. OR = odds ratio ; IC = intervalle de
confiance.
culin et le risque de mortalité TB a été signalée au
Brésil,19,41 en Italie,20,43 en Chine,16 à Singapour,40 au
Vietnam12 et en Finlande,35 quoiqu’une étude menée
en Bolivie66 chez des patients TB hospitalisés a trouvé
un risque plus élevé chez les femmes.
Dans une région du Mexique où la mortalité reste
élevée en dépit de l’adoption d’une politique DOTS,
différents facteurs socio-économiques ont été mis en
association avec le décès.49 Les indices de pauvreté,
tels qu’une condition médiocre du logement, sont
eux-mêmes sans association avec le décès alors que
les facteurs plus en relation avec la motivation individuelle, notamment l’éducation, le type de travail et
l’adhésion au traitement le sont. Une tendance similaire est apparue dans une autre étude mexicaine où
les croyances individuelles concernant les soins de
santé étaient en association avec le résultat,58 ainsi
qu’en Espagne chez les patients ayant des difficultés
de compréhension des instructions médicales, où
une association existe avec un risque accru de décès.8 En Afrique du Sud, les patients qui consultaient
11
initialement les guérisseurs traditionnels étaient plus
susceptibles de décéder,30 alors qu’au Viet Nam, la
mortalité est en association indépendante avec le genre
masculin et un faible niveau d’éducation, ce qui peut
refléter des différences dans le statut socio-économique
ou dans le comportement de recherche de soins.12
Ceci est confirmé par les observations au Brésil, où
un emploi régulier et une éducation classique de plus
de 4 ans19 sont en association avec une amélioration
des résultats du traitement antituberculeux.
Tabagisme, abus d’alcool et de drogues
Les taux de consommation excessive d’alcool sont
élevés en Russie et les problèmes liés aux drogues par
voie intraveineuse sont en croissance. L’alcoolisme,
mais non l’abus de narcotiques, s’est avéré être un
facteur prédictif puissant de décès à la fois par TB et
d’autres causes.24 Dans une région similaire, on a signalé un excès de décès TB parmi les hommes âgés de
15 à 34 ans comme étant en association avec le fait
d’être sans abri ou chômeur.18 L’alcoolisme a été décrit régulièrement au Brésil comme un facteur de
risque de décès par TB, de même que les maladies
mentales19 et le chômage,39 alors que l’association
entre l’utilisation de drogues par injection et le décès
a été signalée tant en Espagne8 qu’en Russie.52
Au Queensland, en Australie, on n’a trouvé aucune
association entre le tabagisme, la consommation abusive de drogues ou d’alcool ou encore le fait d’être
sans abri et le décès TB.22 En Inde du Sud, on n’a
trouvé aucune association entre le tabagisme et/ou la
consommation d’alcool et le décès TB.54
Adhésion au traitement et souches résistantes
aux médicaments
Différentes études ont décrit une association entre la
médiocrité de l’adhésion au traitement antituberculeux et les mauvais résultats.41,49,58,64 Dans les études
où l’on a réalisé les tests de sensibilité aux médicaments, l’infection par une souche de TB multirésistante aux médicaments est associée de manière universelle avec un risque accru de décès ;12,21,23,24,34,40,44,60
dans certaines études, ceci s’est avéré en relation avec
l’administration d’un régime TB inefficient.32,60 Les
patients qui étaient sous traitement pour un deuxième
épisode de TB ou un épisode subséquent ont encouru
un risque accru de décès.17,31,34,46 Ces études sont résumées à la Figure 7.
DISCUSSION
Cette revue systématique décrit les définitions, le moment du décès et ses facteurs de risque chez les adultes
traités pour TB. La majorité des études ont été limitées par le fait d’accepter la définition de l’OMS
concernant le décès TB, la mortalité toutes causes ou
les détails du certificat de décès n’étant pas fiables dans
beaucoup de régions du monde.76,98 Il reste nécessaire
Figure 7 Etudes montrant l’association entre les souches résistantes aux médicaments, les problèmes d’adhésion au traitement et le décès. Les références correspondantes sont entre parenthèses. La ligne verticale discontinue indique le point de
non-signification. OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ;
MDR = TB à germes multirésistants ; XDR = TB à germes ultrarésistants ; TB = tuberculose.
de mener des études prospectives comportant un suivi
clinique et permettant la documentation des détériorations cliniques et l’établissement de la cause du décès avec une plus grande certitude.
Tant les études cliniques que celles avec autopsie
suggèrent que les décès précoces survenant au cours
du traitement antituberculeux sont une conséquence
directe d’une TB avancée ;74,75 ceux-ci sont considérés
par certains auteurs comme « non évitables en dépit
d’une intervention médicale ».32 Toutefois, un petit
nombre seulement d’études ont cherché de manière
spécifique à déterminer les facteurs prédictifs du décès au cours de la phase intensive du traitement ; ce
point reste une priorité pour la recherche.
L’intégration des études investiguant les risques de
décès révèle de larges différences entre les pays à fréquence élevée de TB et à prévalence élevée de VIH et
ceux où l’incidence de la TB et la prévalence du VIH
sont faibles comme l’illustre le Tableau 4. Dans les régions où l’incidence de la TB et la prévalence du VIH
sont faibles, le risque le plus élevé de décès s’observe
dans la population âgée atteinte de co-morbidités
non-infectieuses ainsi que chez ceux qui consultent
pour une maladie cliniquement avancée caractérisée
par des modifications radiologiques étendues et par
12
Tableau 4 Résumé des facteurs de risque de létalité des cas
de TB en fonction de l’incidence de la TB et de la prévalence
du VIH
Facteur de risque
Régions à incidence élevée de TB
et à prévalence élevée du
VIH
Age plus avancé (le plus
souvent >35 ans)
Positivité du VIH
Caractéristiques de l’infection
VIH avancée
Maladies à frottis négatif
Malnutrition
Régions à incidence faible de TB
et à prévalence faible du VIH
Age plus avancé (le plus
souvent >50 ans)
Co-morbidités non-infectieuses
Maladie à frottis positif
Déficience organique
Abus d’alcool ou de drogues
Maladie étendue ou cavitaire
à la CXR
Symptômes >4 semaines
Références
25, 59, 63, 93
13, 25, 27, 31, 38, 59, 63
29, 31, 32, 99
27, 29, 36, 38, 59
31, 63, 93
16, 24, 28, 35, 37, 40, 53, 56, 91
16, 18, 22, 37, 53, 56, 91, 100
16, 24, 37
55, 56, 100
24, 52
16, 18, 24, 28, 52
37, 55, 52
TB = tuberculose ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; CXR =
radiographie thoracique.
la positivité des crachats et ceux comportant des facteurs de risque socio-économiques y compris l’alcoolisme, l’utilisation de drogues par injection et le fait
d’être sans abri. Dans les pays à fardeau élevé, les patients à risque de décès au cours du traitement antituberculeux sont plutôt ceux qui sont séropositifs pour
le VIH, ont une bacilloscopie négative des crachats
avec caractéristiques cliniques ou immunologiques
d’une immunodépression avancée et ceux chez qui
existe une malnutrition. Beaucoup de programmes
nationaux de tuberculose ont déjà cherché à viser ces
individus à haut risque et cette revue renforce et
consolide ces priorités. Les systèmes de score clinique
ont été développés pour permettre de trier et de prioriser les admissions médicales aiguës, tant dans les
pays industrialisés101–103 que dans ceux à faibles ressources,67,104,105 mais ils n’ont pas été étudiés de manière rigoureuse en matière de TB. L’élaboration d’un
outil clinique simple pour rationaliser un suivi intensifié des patients à haut risque serait très utile en particulier dans les pays à faibles ressources et à infrastructure limitée.
Au niveau mondial, la TB est la cause principale
de décès chez les individus infectés par le VIH. Le
VIH augmente le risque d’évolution progressive de
l’infection vers la TB ou de réactivation même au
cours de la première année suivant la séroconversion
VIH, et avant que le décompte des CD4 ne s’abaisse
de manière appréciable.106 Les deux pathogènes ont
un effet mutuellement néfaste ; la TB provoque une
réplication accrue du VIH, en partie par suite des stimuli pro-inflammatoires accrus qui activent le facteur
nucléaire de transmission kappa B (NFKB).107 Chez
les patients TB séropositifs pour le VIH, la mortalité
toutes causes est la plus élevée chez ceux où la maladie est cliniquement51,60,61,88 ou immunologiquement32,48,50,60,61,89 avancée ; ceci peut refléter les décès
dus à des infections opportunistes autres que la TB
elle-même, comme cela a été confirmé par les études
d’autopsies.13,72,73 Chez les patients où la maladie due
au VIH est moins avancée, les effets d’une TB intercurrente sont défavorables en entraînant un déclin
accéléré de la fonction immunitaire et en augmentant
la mortalité toutes causes après l’achèvement du traitement antituberculeux.108 Les études immunologiques,
qui n’ont pas utilisé comme point final la mortalité
ont démontré l’accentuation de la réplication du VIH
induite par la TB comme significative uniquement
chez les patients dont les décomptes de CD4 de départ
étaient plus élevés et la charge virale plus faible.107
Ceci est cohérent avec le fait que dans les maladies
VIH avancées, l’activation immunitaire est déjà maximale,109 et les effets additionnels de la TB peuvent
avoir peu d’impact supplémentaire.
Les interventions les plus importantes visant à la
réduction de la mortalité chez les patients TB séropositifs pour le VIH sont la prophylaxie au cotrimoxazole, comme elle a été recommandée par l’UNAIDS
en 2000,110 ainsi que le traitement antirétroviral hautement actif (HAART). Différentes études multinationales sont en cours pour élucider le moment optimal pour l’administration du HAART chez les
patients TB séropositifs pour le VIH. Alors que les
avantages à moyen terme de la prophylaxie au cotrimoxazole111–113 et les avantages à moyen et à long
terme du HAART ne sont pas mis en doute,89,114,115
les données disponibles jusqu’ici montrent qu’aucune
de ces interventions importantes n’entraîne une réduction significative des décès survenant au cours
des premiers mois du traitement antituberculeux.89,112,115,116 Le taux élevé de létalité chez les patients TB séronégatifs pour le VIH dans les pays à
prévalence élevée du VIH31,59 pourrait être la conséquence du fardeau néfaste subi par les systèmes de
soins de santé et leur personnel dans les contextes à
faibles ressources et à prévalence élevée du VIH.117
On a démontré de manière régulière que la malnutrition est un facteur de risque de décès TB tant chez
les patients séropositifs 31,51,63 que séronégatifs17,31,55,64
pour le VIH. Une perte de poids inexpliquée fait partie des définitions élargies des cas cliniques pour établir le stade du VIH, définitions qui sont largement
utilisées dans les régions où les tests de CD4 ne sont
pas disponibles.118 L’examen par autopsie de 212
adultes ayant consulté pour un syndrome majeur de
dénutrition lié au VIH a démontré qu’une TB disséminée existait chez presque la moitié d’entre eux sans
avoir été détectée cliniquement avant le décès.80 Des
indices de malnutrition peuvent dès lors être le signe
d’une TB plus avancée ; c’est l’infection sous-jacente
qui conduirait à un mauvais résultat plutôt que le
déficit nutritionnel lui-même ; il n’est dès lors pas
inattendu que des suppléments nutritionnels en euxmêmes n’entraînent pas d’avantages en matière de
survie.119 Différentes études ont cherché à déterminer
l’association entre le statut de micronutrition et la
mortalité par TB , variables qui ne sont pas évaluées
par des mesures telles que l’index de masse corporelle
ou le MUAC.120 Jusqu’à ce jour, les études ont fourni
des résultats contradictoires.28,119,121
Les femmes sont plus susceptibles de faire face à
des barrières socio-culturelles à l’accès aux soins de
santé, et pourtant les rapports mondiaux au cours
de la dernière décennie révèlent que presque deux
tiers des cas de TB déclarés surviennent chez les
hommes.122,123 Toutefois, les femmes sont plus susceptibles d’adhérer au traitement après un diagnostic de
TB124,125 et chez elles les résultats des traitements sont
meilleurs.12,16,19,20,35,40,41 Des études ultérieures s’imposent pour déterminer dans quelle mesure l’augmentation du risque de décès chez les patients TB de
genre masculin est due de manière prédominante à
des déterminants biologiques ou socio-culturels.126
Il est bien établi que le tabagisme augmente le
risque de TB active comme la revue systématique de
Lin et coll. l’a démontré.127 Toutefois, l’impact du
statut tabagique sur la mortalité dans une cohorte de
patients commençant un traitement pour TB n’a pas
été évalué de manière rigoureuse. L’association étroite
entre la consommation d’alcool, les maladies liées à
l’alcool et la TB a fait récemment l’objet d’une revue
systématique. Les résultats médiocres en termes
d’abandon du traitement, de réinfection et d’infection
par des souches résistantes aux médicaments ont été
liés à la marginalisation sociale chez les patients atteints de troubles liés à la consommation d’alcool ;128
ces facteurs ont tous été mis en association avec des
taux accrus de létalité de cas.19,24,39
Une association étroite est bien établie entre
l’abandon du traitement ou une infrastructure médiocre du programme de TB et d’autre part l’apparition d’une résistance aux médicaments. A côté de
l’observation qui montre qu’une médiocre adhésion
au traitement est un facteur indépendant de risque de
décès,41,49,58,64 les études cherchant à déterminer le
statut réel des abandons ont démontré que plus d’un
tiers de ces patients sont décédés.71,129 Au Mexique,
on estime que 60% des décès TB sont attribuables à
l’abandon du traitement et à la multirésistance aux
médicaments,44 alors qu’en Russie, l’effondrement
des infrastructures faisant suite à la dissolution de
l’Union Soviétique a entraîné une adhésion médiocre
à la politique de soins et des taux croissants de TB résistante aux médicaments. Au niveau individuel, les
facteurs sociaux comportant un faible statut d’éducation, ainsi qu’une faible compréhension des problèmes liés au traitement, le chômage, l’alcoolisme et
l’utilisation de drogues par injection entraînent une
adhésion chaotique au traitement qui complique
le problème. Les risques associés à la TB à germes
13
multirésistants12,21,23,24,34,40,44,60 et à la TB à germes
ultra-résistants46 ont été bien décrits. On a fait
d’ailleurs une revue des stratégies visant à arrêter
l’épidémie de TB résistante aux médicaments, incluant le dépistage intensifié des cas, le contrôle de
l’infection, l’intégration des services du VIH et de la
TB ; elles portaient aussi sur la complexité du diagnostic de ces cas et de leur prise en charge.130,131
Au sein d’une population, la combinaison de facteurs individuels, socio-économiques, infrastructuraux et politiques affectant le comportement de recherche de soins sera complexe ; lorsqu’on observe
qu’une augmentation de la mortalité est associée à
ceux-ci, il y a lieu de recourir à des recherches qualitatives focalisées. Des exemples illustrés par cette revue comportent une exploration complémentaire de
l’association entre le genre et le comportement de recherche de soins, avec une attention particulière pour
les raisons de médiocre adhésion au traitement chez
les hommes ; l’investigation de l’utilité d’une amélioration de l’information des patients dont le statut
éducationnel est faible ou qui ont des difficultés de
compréhension ; et enfin une amélioration de la fourniture de soins de santé aux groupes marginalisés ou
socialement isolés. Ces observations serviront d’information pour les stratégies de renforcement des
systèmes de soins de santé au sein de la région.
CONCLUSIONS : PRIORITÉS POUR LES
RECHERCHES À VENIR
Cette revue systématique a synthétisé les observations
des études existantes au sujet des facteurs de risque
de mortalité chez les patients traités pour TB. En
outre, différents secteurs importants, nécessitant des
recherches ultérieures, sont soulignés et résumés au
Tableau 5.
Alors que d’importantes études rétrospectives de
cohorte fournissent des informations valables, la nécessité d’études cliniques prospectives persiste, particulièrement orientées sur le moment, les étiologies et
les facteurs de risque de décès précoce.
L’identification des individus à haut risque au sein
d’une population, résumée au Tableau 4, renforce la
nécessité d’un abord multidisciplinaire dans la prise
en charge de ces patients ; celui-ci comporte des liens
étroits entre les programmes de lutte contre la TB et
de soins du VIH, entre les médecins spécialistes pour
prendre en charge les co-morbidités chroniques ainsi
que l’intervention de l’aide sociale et des programmes
contre la drogue et l’alcool, là où ils sont nécessaires.
Des recherches qualitatives concernant les facteurs
socio-culturels influençant l’accès aux soins de santé
produiront les informations sur la manière de fournir
les soins optimaux TB à des populations spécifiques.
L’efficience des modifications programmatiques qui
en résulteront devrait être suivie dans des recherches
opérationnelles.
14
Tableau 5
Orientations futures
Problème identifié
Petit nombre d’études prospectives
Risque d’analyses post-hoc et biais
de déclaration
Déclaration imprécise des décès
Peu de données sur les décès précoces
Peu de données sur les paramètres cliniques
comme risque de décès
Facteur de risque : positivité du VIH
Facteur de risque : genre masculin
Facteur de risque : malnutrition
Orientations de recherche
Etudes prospectives investiguant la
mortalité TB
Publication des protocoles des études
observationnelles
Etudes cliniques prospectives
Etudes prospectives investiguant la
mortalité précoce
Etudes cliniques prospectives investiguant
les systèmes de score clinique en TB
Recherche opérationnelle au cours de la
mise en œuvre de nouvelles initiatives
Exploration des déterminants socioculturels et biologiques des résultats
finaux
La malnutrition est-elle une cause ou une
conséquence? L’amélioration des
indices nutritionnels améliore-t-elle les
résultats finaux?
Facteur de risque : dépendances
Facteur de risque : co-morbidités
non-infectieuses
Facteur de risque : statut éducationnel ou
compréhension limité
Recherche qualitative pour fournir des
informations en vue d’une
communication avec les parents simple
et appropriée sur le plan culturel
Priorités de programme
Soutien à la recherche opérationnelle
prospective
Amélioration de l’enregistrement des décès
Lien direct entre les programmes TB et VIH.
Initiative Trois I de l’OMS.132
Envisager des moyens alternatifs pour
atteindre la population masculine, c’est
à dire polycliniques basées sur les lieux
de travail
Suivi clinique intensifié des patients à
faible IMC
Renforcement des liens entre le
programme TB et les services de soutien
des dépendances
Liaison avec d’autres spécialités au moment
où les patients sont sous traitement
antituberculeux
Amélioration d’une information simple
pour les patients
TB = tuberculose ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; OMS = Organisation Mondiale de la Santé ; IMC = index de masse corporelle.
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70
71
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74
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Une revue systématique des facteurs de risque de décès chez les

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