Impact de trois stratégies de traitement antituberculeux empirique

INT J TUBERC LUNG DIS 18(11):1340–1346
© 2014 The Union
Impact de trois stratégies de traitement antituberculeux empirique
pour les personnes débutant une thérapie antirétrovirale
A. Van Rie,* D. Westreich,* I. Sanne
†‡
*Department of Epidemiology, University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina, USA; †Clinical HIV Research Unit,
Department of Medicine, University of the Witwatersrand, Johannesburg, ‡Right to Care, Johannesburg, South Africa
_______________________________________________________________________________RÉSUMÉ
CONTEXTE : Les personnes qui débutent un traitement antirétroviral (TAR) ont encore une mortalité élevée. Des stratégies
thérapeutiques empiriques de la tuberculose (TB) tentent de réduire cette mortalité en initiant le traitement de la TB chez des
personnes à risque élevé de décès d’une TB non diagnostiquée.
MÉTHODES : Grâce à des données émanant de 16.913 patients démarrant un TAR dans le cadre d’un programme, nous
avons simulé l’impact de trois stratégies empiriques de traitement (deux essais cliniques et une approche pragmatique), supposant que 50% des décès précoces et 100% des cas de TB étaient évités chez les patients éligibles.
RÉSULTATS : Par comparaison à la mise en route du traitement antituberculeux sur des arguments cliniques ou cytobactériologiques, 4,4% à 31,4% de patients supplémentaires ont été éligibles au traitement de la TB, 5,5% à 25,4% de décès ont été
évités et 10,9% à 57,3% des cas de TB ont été prévenus grâce à ces stratégies empiriques de traitement de la TB. La proportion de patients recevant un traitement de TB pendant les 6 premiers mois du TAR est passée des 24,0% observés à une estimation de 27,5%, 40,4% et 51,3% à travers les stratégies PrOMPT, REMEMBER et l’approche pragmatique, respectivement.
CONCLUSION : L’impact des stratégies empiriques de traitement de la TB dépend essentiellement des critères d’éligibilité
choisis. La pression supplémentaire exercée sur les structures de traitement de la TB et l’impact relativement limité de certaines stratégies empiriques de la TB posent la question du rapport bénéfices-risques au niveau de la population.
MOTS CLÉS : VIH ; systèmes de santé ; impact de la population ; Afrique du Sud
LA MORTALITÉ chez les personnes qui débutent un
traitement antirétroviral combiné (TARc) en Afrique
subsaharienne reste élevée, surtout pendant les premiers mois du TARc.1 Des autopsies réalisées en
Afrique ont montré que la tuberculose (TB) était la
cause du décès chez 32–45% des personnes infectées
par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dans
la période qui a précédé le TAR et chez 42–87% depuis
l’ère du TARc,2–4 avec la majorité des cas non diagnostiqués avant le décès ou diagnostiqués trop tard pour
éviter le décès à cause de la sensibilité médiocre de la
microscopie de frottis et de l’absence de symptômes
suggestifs de TB chez près de 25% des individus ayant
une TB à culture positive.5,6
Les stratégies de traitement antituberculeux empirique visant à réduire la mortalité précoce sont basées
sur l’hypothèse qu’un sous-ensemble de personnes
vivant avec le VIH courent un grand risque de TB non
diagnostiquée, si bien que le bénéfice d’un traitement
empirique de la TB l’emporte sur les risques.7 Il est
important de noter que le terme de traitement antituberculeux empirique ou clinique se réfère à un traitement
initié sur une suspicion clinique, alors que les stratégies
de traitement empirique débutent le traitement antituberculeux chez des personnes à risque élevé sans suspicion clinique de TB. Deux essais cliniques randomisés
(RCT) et un essai randomisé en grappe des stratégies de
traitement antituberculeux empirique ont été agréés.8–10
Le but de cette étude de simulation est de prédire
l’impact sur la population et les systèmes de santé des
stratégies de traitement antituberculeux empirique dans
une population sous TAR dans un centre de santé.
MÉTHODES
Site de l’étude et données cliniques
Depuis 2004, plus de 21.000 personnes ont débuté le
TARc au centre de santé de Themba Lethu à Johannesburg, Afrique du Sud, un centre public de prise en
charge du VIH chez l’adulte.11 Les clients reçoivent
des soins en fonction des directives d’Afrique du Sud.
Le dépistage symptomatique de la TB est réalisé lors
de chaque consultation en demandant aux patients s’ils
présentent une toux prolongée (>2 semaines), une
fièvre, des sueurs nocturnes et une perte de poids. Pendant la période d’étude, le diagnostic initial a reposé
sur la microscopie de frottis, quelquefois complétée par
une radio pulmonaire, une culture, un examen anatomo-pathologique ou une décision clinique de prescrire
un traitement antituberculeux. La proportion de personnes mises sous traitement sans confirmation bactériologique est d’environ 40%.12,13
Stratégies de traitement antituberculeux empirique
Nous avons identifié les caractéristiques principales
des essais REMEMBER (Réduction de la Mortalité
précoce et de la Morbidité précoce par protocole de
traitement antituberculeux empirique)8 et PrOMPT
(Prévention de la Mortalité précoce par Traitement
présomptif de la Tuberculose)9 et une stratégie pragma-
Auteur pour correspondance : Annelies Van Rie, Department of Epidemiology, University of North Carolina, 2104F McGavran
Greenberg Hall, Chapel Hill, NC 27599-7435, USA. Tel: (+1) 919 966 1420. Fax: (+1) 919 966 8260. e-mail: [email protected]
[Traduction de l’article : « Impact of three empirical anti-tuberculosis treatment strategies for people initiating antiretroviral therapy » Int J Tuberc Lung Dis 2014; 18(11): 1340–1346. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.14.0153]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
tique suggérée par Lawn.7 Les différences majeures
d’éligibilité entre les stratégies sont liées au degré
d’immunodépression (nombre de CD4 <50 cellules/mm3 pour REMEMBER et PrOMPT <100 cellules/mm3 pour la stratégie pragmatique) et à l’indice
de masse corporelle (IMC <18 kg/m2 pour PrOMPT,
tout IMC pour REMEMBER et la stratégie pragmatique). Toutes les stratégies limitent l’éligibilité aux
patients qui n’ont pas eu un diagnostic bactériologique
ou clinique de TB active, qui n’ont pas d’antécédents
de traitement antituberculeux, pour éviter un traitement
antituberculeux de première ligne chez des personnes à
risque élevé de TB pharmacorésistante ; et les patients
sans maladie hépatique connue, afin de réduire le
risque de toxicité hépatique. De plus, chaque stratégie a
ses propres critères d’inclusion et d’exclusion (Tableau 1).
Pour la simulation de l’essai REMEMBER, nous avons
fait trois modifications : 1) limité l’essai aux personnes
âgées de ≥ 18 ans ; 2) pas exclu les individus en contact
avec une TB multirésistante, car cette information n’est
pas recueillie en routine ; et 3) exclu les individus avec
une neuropathie périphérique initiale documentée,
sachant que seulement les stades 214 ou plus élevés sont
enregistrés en routine. Les modifications des critères
d’éligibilité pour la simulation de l’essai PrOMPT ont
été 1) « absence d’allaitement maternel », ce qui a été
traduit par l’absence de grossesse au cours des 12 derniers mois ; 2) l’hypothèse selon laquelle l’absence de
documentation de maladie cryptococcique, de sarcome
de Kaposi, de lymphome ou de toxoplasmose signifie
l’absence de maladie ; et 3) l’hypothèse pragmatique
d’absence de signes de danger chez les clients initiant
le TARc dans le cadre d’une consultation externe. Pour
simuler l’impact de l’approche pragmatique, nous
avons sélectionné un seuil de CD4 <100 cellules/mm3,
défini une pathologie hépatique comme un test de fonction hépatique (alanine amino transférase) >2,5 fois la
limite supérieure de la normale et, en accord avec les
autres stratégies, exclu les femmes enceintes.
Hypothèses et analyse de sensibilité
Nous avons appliqué deux hypothèses clés pour
l’analyse principale. En premier, tous les patients mis
sous stratégie de traitement antituberculeux empirique
sont adhérents au traitement antituberculeux, ce qui
permet de prévenir 100% des TB. Deuxièmement, 50%
des décès précoces (dans les 6 premiers mois du TARc)
sont évitables par les stratégies de traitement antituberculeux empirique.2–4 Dans les analyses de sensibilité,
nous avons exploré l’hypothèse selon laquelle 30% et
70% des décès précoces pouvaient être évités grâce aux
stratégies de traitement antituberculeux empirique.
Dans ces simulations, nous avons ignoré les décès
potentiels et la survenue d’une TB parmi les individus
perdus de vue (LTFU). Dans une analyse de sensibilité
du « scénario optimiste », nous sommes partis de
l’hypothèse que les stratégies de traitement antituberculeux empirique prévenaient 50% des décès chez les
perdus de vue avec des soins standard (SOC) et 100%
des TB, car les patients perdus de vue pour leur traite-
Tableau 1 Critères d’inclusion et d’exclusion pour trois stratégies de traitement antituberculeux empirique
Critères d’inclusion
Age, années
Nombre de CD4+, cellules/mm3
Indice de masse corporelle, kg/m2
Critères d’exclusion
Diagnostic de TB active
Antécédents de traitement antituberculeux
TPI pendant >30 jours dans les dernières 48 semaines
Exposition à une TB-MDR
Insuffisance rénale
Anomalie de la fonction hépatique
Hépatite B
Femme enceinte
Femme allaitante
Patient gravement malade
Score de performance de Karnofsky <30
Maladie grave (sarcome de Kaposi disséminé,
lymphome malin, toxoplasmose)
Signes de danger (fréquence respiratoire >
30/min, pouls >120/min, température >39°C)
Neuropathie périphérique de degré > 2
Méningite cryptococcique (CrAG-positive)
REMEMBER8
PrOMPT9
≥13
<50
≥18
<50
<18
✓
Dans les 96 semaines
précédants
✓
✓
A un moment
quelconque
✓
✓
Clairance de la créatinine <30 ml/min
>2,5 LSN
✓
Antigène HbS négatif
✓
≥5 LSN
Lawn et al.7
<100 or <50*
✓
A un moment
quelconque
Pathologie
hépatique
aigüe connue
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
3
* Dans l’étude de simulation, nous avons utilisé <100 cellules/mm .
REMEMBER = Reducing Early Mortality & Morbidity by Empiric Tuberculosis Treatment (réduction de la mortalité et de la morbidité précoces par
traitement antituberculeux empirique) ; PrOMPT = Prevention of Early Mortality by Presumptive Tuberculosis Treatment (prévention de la mortalité &
de la morbidité précoces par traitement antituberculeux présomptif) ; TB = tuberculose; TPI = traitement préventif par isoniazide ; TB-MDR = TB multirésistante ; LSN = limite supérieure de la normale ; CrAG = antigène cryptococcique dans le sérum.
Stratégies de traitement antituberculeux empiriques
Ment du VIH peuvent néanmoins continuer leur traitement antituberculeux dans leur centre de santé. Nous
avons basé le risque de décès parmi les patients perdus
de vue sur une étude réalisée dans le même centre de
santé, qui a observé le risque de décès pendant les 6
mois suivants parmi les perdus de vue : 33,0% si le
nombre des CD4 était compris entre 0 et 50 cellules/mm3, 6,4% entre 51 et 100, 8,6% entre 101 et
200, et 24% parmi les patients sans numération des
CD4.15 Le risque de TB pendant ces 6 mois parmi les
perdus de vue a été estimé à 10%.
Simulation de l’impact des stratégies de traitement
antituberculeux empirique sur la population et les
services de santé
Nous nous sommes servis des données relatives à tous
les adultes débutant le TARc au centre TLC entre le
premier avril 2004 et le 30 septembre 2011, et nous
avons d'abord estimé la proportion d’individus débutant le TARc qui étaient éligibles aux stratégies de
traitement antituberculeux empirique en fonction des
critères d’inclusion et d’exclusion spécifiques de ces
stratégies. Nous avons ensuite comparé la proportion
de décès prévenus (premier résultat des RCT) et la
proportion de cas de TB prévenus (deuxième résultats
des RCT) par chaque stratégie de traitement antituberculeux empirique par rapport à ce qui était observé
avec le traitement standard. Nous avons ensuite estimé
le nombre de clients recevant un traitement antituberculeux quelconque dans les premiers 6 mois du TARc,
y compris les cas de TB préexistante (individus sous
traitement antituberculeux au moment de la mise en
route du TARc), les cas de TB pendant les 6 premiers
mois du TARc et les patients ayant débuté le traitement
antituberculeux dans le cadre de stratégies de traitement antituberculeux empirique. Enfin, nous avons
calculé le nombre de patients traités requis pour prévenir un cas de TB (NNT) ou un décès au cours des 6
premiers mois du TARc pour chaque stratégie de traitement antituberculeux empirique.
Ethique
L’étude a été approuvée par les Institutional Review
Boards de l’Université de Witwatersrand, Afrique du
Sud et l’Université de Caroline du Nord, Chapel Hill,
NC, Etats-Unis. Les patients ont donné un consentement informé écrit à l’utilisation des données de routine dans un but de recherche.
RÉSULTATS
Caractéristiques de la cohorte des TLC
Entre le premier avril 2004 et le 30 septembre 2011,
16.913 individus ont débuté le TARc, parmi lesquels
2856 (17%) ont reçu leur traitement antituberculeux
lors de la mise en route du TARc (TB prévalente) (Tableau 2). La majorité étaient des femmes (62%) ; l’âge
médian était de 36 ans (intervalle interquartile [IIQ]
31–43) ; 52% avaient un nombre de CD4 < 100 cellules/mm3 et l’IMC médian était de 21,6 kg/m2 (IIQ
19,1–24,9). Au total, 1019 décès ont été enregistrés au
cours des 6 premiers mois, correspondant à 6,0% de
ceux ayant débuté le TARc. Le risque de décès sur 6
3
mois a diminué avec l’augmentation du nombre des
CD4, comme suit : 11,3% si les CD4 étaient entre 0 et
50 cellules/mm3, 5,7% pour 51–100, et 3,0% pour 101–
200. Parmi les 14.057 individus ne recevant pas de
traitement antituberculeux lors de la mise en route du
TARc, 1194 cas de TB ont été enregistrés, correspondant à un risque de 8,5% sur 6 mois. Le risque de TB a
diminué avec l’augmentation du nombre des CD4 :
13,8% pour des CD4 compris entre 0 et 50 cellules/mm3, 9,6% entre 51 et 100 et 5,3% entre 101 et
200. Dans l’ensemble, 94,7% sont restés sous traitement pendant les 6 premiers mois du TARc, 95,2% de
ceux ayant une TB lors de l’initiation du TARc et
94,6% de ceux n’ayant pas de TB.
Impact des stratégies de traitement antituberculeux
empirique
Sur les 16.913 individus initiant le TARc, 5311
(31,4%) étaient éligibles au traitement antituberculeux
empirique par la mise en œuvre de la stratégie pragmatique, 3205 (19,0%) selon la stratégie REMEMBER et
736 (4,4%) selon la stratégie PrOMPT (Tableau 3).
Sous traitement standard, 1019 décès ont été enregistrés au cours des 6 premier mois du TARc : 198
parmi ceux qui avaient une TB et 821 parmi ceux qui
n’en avaient pas lors de la mise en route du TARc. Sur
les 1019 décès, 518 (50,8%) sont survenus chez des
patients éligibles au traitement antituberculeux empirique selon la stratégie pragmatique, 346 (34,0%) chez
ceux éligibles à REMEMBER et 112 (11,8%) chez
ceux éligibles à PrOMPT. En se basant sur l’hypothèse
que 50% des décès précoces chez les patients éligibles
peuvent être prévenus par un traitement antituberculeux
empirique basé sur ces stratégies, la proportion de tous
les décès observés parmi les 16.913 individus débutant
le TARc qui seraient évités serait de 25,4% pour la
stratégie pragmatique, 17,0% pour REMEMBER et
5,5% pour PrOMPT (Figure 1). En conséquence,
74,6% (n = 760) de tous les 1019 décès observés sous
traitement standard surviendraient quand même sous la
stratégie pragmatique, 83,0% (n = 846) sous
REMEMBER et 94,5% (n = 963) sous PrOMPT. La
proportion de décès évités sous l’hypothèse alternative
que 30% de la mortalité précoce peut être évitée par
des stratégies de traitement antituberculeux empirique
serait de 15,3% pour la stratégie pragmatique, 10,2%
pour REMEMBER et 3,3% pour PrOMPT. Quand 70%
de la mortalité précoce peuvent être évités par un traitement antituberculeux empirique basé sur une de ces
stratégies, 35,6% des décès précoces seraient évités par
la stratégie pragmatique, 23,8% par REMEMBER et
7,7% par PrOMPT.
Sous traitement standard, 1194 cas de TB ont été
enregistrés au cours des 6 premiers mois du TARc
parmi les 14.057 individus jugés indemnes de TB au
démarrage du TARc (Tableau 3), dont 684 (57,3%)
sont survenus chez des patients éligibles pour le traitement antituberculeux empirique sous la stratégie
pragmatique, 431 (36,1%) sous REMEMBER et 130
(10,9%) sous PrOMPT. En se basant sur l’hypothèse
que 100% de tous les cas nouveaux de TB sont prévenus, la proportion des 1194 cas de TB enregistrés évi-
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Tableau 2 Caractéristiques de départ de 16 913 individus initiant l’ART, dans l’ensemble et par résultats en termes de décès et de
nouveaux cas de TB au cours des 6 premiers mois d’ART
Décès précoce
(n = 1019)
n (%)
Nouveau cas de TB
(n = 1194)
n (%)
6.385 (38)
473 (46)
584 (49)
9.852 (58)
474 (4)
36 [31–43]
535 (53)
11 (1)
38 [32–45]
596 (50)
14 (1)
36 [31–42]
5.066 (32)
3.133 (20)
5.545 (35)
1.971 (13)
1.198
572 (59)
179 (19)
166 (17)
49 (5)
53
540 (49)
235 (21)
254 (23)
69 (6)
96
2.487 (16)
13.228 (84)
1.198
288 (35)
537 (65)
194
266 (26)
776 (74)
152
7.400 (47)
7.329 (46)
1.069 (7)
1.115
198 (21)
601 (62)
163 (17)
57
263 (24)
696 (63)
147 (13)
88
8.149 (56)
4.375 (30)
1.963 (14)
2.426
317 (36)
328 (37)
242 (27)
132
329 (32)
444 (44)
247 (24)
2.856 (17)
14.057 (83)
198 (19)
821 (81)
0
1.194 (100)
1.945 (12)
14.968 (88)
110 (11)
909 (89)
118 (10)
1.076 (90)
16.177 (95)
736 (4)
129 (1)
909 (89)
109 (11)
18 (2)
1.089 (91)
105 (9)
19 (2)
16.875 (100)
38 (0)
1.015 (100)
4 (0)
1.189 (100)
5 (0)
100 (1)
16.813 (99)
14 (1)
1.005 (99)
7 (1)
1.187 (99)
29 (0)
16.884 (100)
4 (0)
1.015 (100)
3 (0)
1.191 (100)
Tous
n (%)
Sexe
Masculin
Féminin
Non enceinte
Enceinte
Age, années, médian [IQR]
Nombre CD4 (cellules/mm3)
≤50
51–100
101–200
>200
Manquante
Indice de masse corporelle, kg/m2
<18,0
≥18,0
Manquante
Hémoglobine
Normale*
Basse
Très basse (<8 g/dl)
Manquante
Stade OMS
I ou II
III
IV
Manquante
TB prévalente
Oui
Non
Antécédents d’un traitement
antituberculeux
Oui
Non
TPI dans l’année précédente†
Oui
Non
Fonction hépatique
Normale ou manquante
LFT > 2.5 x LSN
LFT > 5 x LSN
Fonction rénale
Normale ou manquante
Clairance de la créatinine <30
ml/min
Neuropathie périphérique
Oui
Non
Maladie grave‡
Oui
Non
Inconnu*
*
Limite inférieure de la normale définie comme 12.35 g/dl chez l’homme, 11.35 g/dl chez la femme, 10.35 g/dl chez les femmes enceintes.
Le TPI n’était pas encore systématiquement mis en œuvre ni enregistré.
Défini comme une preuve de maladie cryptococcique, de sarcome de Kaposi, de lymphome ou de toxoplasmoses.
TAR = traitement antirétroviral ; TB = tuberculose ; IIQ = intervalle interquartile ; OMS = Organisation Mondiale de la Santé ; TPI = traitement préventif par
isoniazide ; LFT = tests de fonction hépatique ; ULN = limite supérieur de la normale.
†
‡
tés sous SOC serait de 57,3% pour la stratégie pragmatique, 36,1% pour REMEMBER et 10,9% pour
PrOMPT (Figure 2). En conséquence, 42,7% (n = 510)
de tous les 1194 nouveaux cas de TB observés sous
SOC surviendraient quand même sous la stratégie
pragmatique, 63,9% (n = 763) sous REMEMBER et
89,1% (n = 1064) sous PrOMPT.
La proportion de patients recevant un traitement antituberculeux quelconque pendant les 6 premiers mois
du TARc a été la plus faible pour le traitement standard
(24,0%), est passée à 27,5% pour PrOMPT, à 40,4%
pour REMEMBER et à 51,3% pour la stratégie pragmatique (Figure 1).
Pour chaque groupe de 100 patients mis sous les
stratégies de traitement antituberculeux empirique
pragmatique, REMEMBER ou PrOMPT, on estime
que 4,9, 5,4 et 7,6 des décès respectivement seraient
évités, ce qui correspond à un NNT de 20,5, 18,5 et
5311
3205
736
259 (50)
173 (50)
56 (50)
760
846
963
Décès dans toute la
population du centre
de santé
(n = 16 913)
n
1019
25,4
17,0
5,5
Décès évités
dans la population du centre de
santé
%
20,5
18,5
13,1
NNT pour
prévenir un
décès
N
684 (100)
431 (100)
130 (100)
TB incidente
évitée parmi
les patients
éligibles
n (%)
Survenue de TB
510
763
1064
TB incidente dans la
population du centre
de santé indemne de
TB au début de
l’ARTc
(n = 14 057)
n
1194
15,2
10,2
3,3
34,2
30,9
21,9
684 (100)
431 (100)
130 (100)
510
763
1064
57,3
36,1
10,9
* Hypothèse conservatrice selon laquelle les patients perdus de vue sous traitement standard bénéficient du même effet protecteur du traitement empirique que ceux restant en traitement
pendant 6 mois sous traitement standard, et que les perdus de vue non éligibles au traitement antituberculeux empirique ne débutent pas un traitement antituberculeux.
†
Nombre de patients sous traitement standard incluant les décès estimés et les nouveaux cas de TB parmi les perdus de vue sous traitement standard.
TARc = traitement antirétroviral combiné ; TB = tuberculose ; NNT = nombre de patients devant être traités ; REMEMBER = Reducing Early Mortality and Morbidity by Empiric Tuberculosis
Treatment (réduction de la mortalité & de la morbidité précoces par traitement antituberculeux empirique) ; PrOMPT = Prevention of Early Mortality by Presumptive Tuberculosis Treatment
(prévention de la mortalité & de la morbidité précoces par traitement antituberculeux présomptif) ; SOC = traitement standard ; LTFU = perdus de vue.
1.270
550
816
1.135
56,7
35,8
10,6
864
915
985
Analyse de sensibilité 3 : efficacité pour prévenir la mortalité précoce et la TB incidente étendue aux patients perdus de vue et sous SOC *
SOC†
1.234
Pragmatique
5311
319 (50)
1.074
25,9
16,6
720 (100)
REMEMBER
3205
212 (50)
1.182
15,2
15,2
454 (100)
PrOMPT
736
65 (50)
1.329
5,3
11,4
135 (100)
155 (30)
104 (30)
34 (30)
57,3
36,1
10,9
5311
3205
736
57,3
36,1
10,9
TB incidente
dans la population du
centre de
santé indemne de TB
au début de
l’ARTc
%
Analyse de sensibilité 2 : efficacité plus élevée du traitement TB empirique pour prévenir la mortalité précoce, pas de modification de l’efficacité pour prévenir la TB incidente
Pragmatique
5311
363 (70)
656
35,6
14,6
684 (100)
510
REMEMBER
3205
242 (70)
777
23,8
13,2
431 (100)
763
PrOMPT
736
78 (70)
941
7,7
9,4
130 (100)
1064
Pragmatique
REMEMBER
PrOMPT
Analyse de sensibilité 1 : efficacité plus basse du traitement TB empirique pour prévenir la mortalité précoce, pas de modification de l’efficacité pour prévenir de la TB incidente
Traitement standard
Analyse principale
Pragmatique
REMEMBER
PrOMPT
Eligibles
n
Décès évités parmi
les patients éligibles
n (%)
Décès
7,4
7,1
5,5
7,8
7,4
5,6
7,8
7,4
5,6
7,8
7,4
5,6
NNT pour
prévenir
un cas de
TB
n
4.126 (24,)
8.717 (51,5)
6.877 (40,7)
4.727 (27,9)
8.677 (51,3)
6.824 (40,4)
4.656 (27,5)
8.677 (51,3)
6.824 (40,4)
4.656 (27,5)
8.677 (51,3)
6.824 (40,4)
4.656 (27,5)
Patients sous traitement TB pendant les
6 premiers mois de
l’ARTc
n (%)
4.050 (24.0)
Prédiction de l’impact sur la population et les systèmes de santé des stratégies de traitement antituberculeux empirique au cours des 6 premiers mois d’ARTc parmi 16.913 individus
démarrant l’ART dans un centre de santé de Johannesburg, Afrique du Sud
Tableau 3
Stratégies de traitement antituberculeux empiriques
5
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
100.0
Pragmatique
90.0
80.0
REMEMBER
70.0
57.3
60.0
PrOMPT
50.0
36.1
40.0
30.0
20.0
10.0
25.4
17.0
10.9
5.5
0.0
Décès évités , %
TB incidente
évitée, %
Figure 1 Nombre de patients recevant un traitement antituberculeux quelconque (pour une TB prévalente, incidente ou
la mise en œuvre d’une stratégie de traitement antituberculeux
empirique) décédés ou développant une TB au cours des 6
premier mois de l’ARTc, observés sous SOC et prédits pour 3
stratégies de traitement antituberculeux empirique (pragmatique, REMEMBER, PrOMPT). SOC = traitement standard ;
REMEMBER = Reducing Early Mortality & Morbidity by Empiric Tuberculosis Treatment (réduction de la mortalité & de la
morbidité précoces par traitement antituberculeux empirique) ;
PrOMPT = Prevention of Early Mortality by Presumptive Tuberculosis Treatment (prévention de la mortalité et de la morbidité précoces par traitement antituberculeux présomptif) ; TB
= tuberculose ; TARc = traitement antirétroviral combiné.
13,1 pour éviter un décès (Tableau 3). Pour chaque
REMEMBER ou PrOMPT, on estime que 12,9, 13,4, et
17,7 cas nouveaux de TB seraient évités, ce qui correspond à un NNT de respectivement 7,8, 7,4 et 5,7 pour
éviter un cas de TB.
10 000
8677
9 000
8 000
6824
7 000
6 000
4656
5 000 4050
4 000
3 000
1194
1064
2 000
843
1019
760
963
763
1 000
510
0
Patients sous
traitement TB
Décès
TB incidente
Figure 2 Proportion de décès et de cas incidents de TB survenant sous SOC au cours des 6 premiers mois de traitement antirétroviral qui seraient évités par la mise en œuvre
de trois stratégies de traitement antituberculeux empirique.
REMEMBER = Reducing Early Mortality & Morbidity by Empiric Tuberculosis Treatment (réduction de la mortalité & de
la morbidité précoces par traitement antituberculeux empirique) ; PrOMPT = Prevention of Early Mortality by Presumptive Tuberculosis Treatment (prévention de la mortalité & de
la morbidité précoces par traitement antituberculeux présomptif) ; TB = tuberculose.
groupe de 100 patients ayant débuté le traitement antituberculeux empirique selon la stratégie pragmatique,
Dans les analyses de sensibilité, les proportions de
décès évités et le NNT pour prévenir un décès ont été
très sensibles à l’hypothèse alternative d’efficacité des
stratégies de traitement antituberculeux empirique
(Tableau 2).
Parmi les 895 individus perdus de vue, on estime
qu’il y a eu 215 décès et 76 nouveaux cas de TB. Le fait
d’étendre l’estimation de l’efficacité du traitement antituberculeux empirique aux patients perdus de vue pour
l’ARTc sous traitement standard a légèrement réduit le
NNT requis pour prévenir un décès (16,6, 15,2 et 11,4
pour la stratégie pragmatique, REMEMBER et PrOMPT,
respectivement), tandis que le NNT requis pour prévenir
un nouveau cas de TB est resté presqu’identique (7,4, 7,1
et 5,5 pour les stratégies pragmatique, REMEMBER et
PrOMPT, respectivement).
DISCUSSION
Le lourd fardeau de la TB et du VIH en Afrique subsaharienne exige des interventions innovantes. Les
stratégies de traitement antituberculeux empirique
visent à démarrer le traitement antituberculeux sans le
délai lié au diagnostic chez les patients qui commencent le TARc et courent un risque élevé de mourir
d’une TB non diagnostiquée. Tout en attendant les
résultats des RCT, nous avons simulé l’effet au niveau
de la population de ces stratégies en utilisant les données émanant d’une vaste cohorte de patients débutant
le TARc dans le cadre d’un programme.
Nos résultats démontrent que les critères
d’éligibilité déterminent en grande partie l’impact des
stratégies empirique au niveau de la population, avec la
proportion de décès évités allant de 6% à 25% et la
proportion de nouveaux cas de TB évités allant de 11%
à 57%. Différentes stratégies ont également des effets
variables sur le système de soins de santé, avec la proportion de patients des centres de TAR recevant un
traitement antituberculeux quelconque pendant les 6
premiers mois de TAR restant similaire (PrOMPT) ou
plus que doublée (pragmatique) en comparaison du
traitement standard.
La proportion de décès évités par les stratégies de
traitement antituberculeux empirique restera inconnue
jusqu'à la publication des résultats des RCT.
L’enrôlement dans l’essai REMEMBER s’est terminé
en mai 2014. L’essai PrOMPT a été fermé prématurément en raison du nombre insuffisant de patients enrôlés, conformément à nos résultats qui montrent que
seulement 4,4% des patients qui initient le TAR sont
éligibles à cette stratégie. Nous avons donc réalisé une
analyse de sensibilité afin d’estimer l’efficacité plausible. Comme nous nous y attendions, la proportion de
décès évités augmente et le nombre de patients à traiter
décroit avec une meilleure efficacité des stratégies de
traitement antituberculeux empirique. Cependant,
même si 70% des décès précoces parmi les patients
éligibles peuvent être évités, 64–92% de tous les décès
surviennent néanmoins et toutes les stratégies aboutissent à un nombre élevé de patients mis sous un traite-
Stratégies de traitement antituberculeux empiriques
ment antituberculeux « inutile », puisque la majorité
d’entre eux ne serait pas décédée et n’aurait pas développé une TB sous traitement standard.
Nous avons simulé un scenario optimiste des stratégies de traitement antituberculeux empirique, avec
100% des nouveaux cas de TB prévenus. Notre évaluation des effets sur le système de soins de santé a été
limitée à la seule mesure du nombre de patients recevant un traitement antituberculeux. Les données disponibles n’ont pas permis de simuler le risque d’autres
effets secondaires potentiels comme un taux accru de
toxicité des médicaments, une réduction de
l’observance due au nombre élevé de comprimés à
prendre, le non diagnostic d’autres infections et le
retard à la mise en route du TARc lorsque l’on commence d'abord le traitement antituberculeux, tous facteurs qui pourraient aboutir à des résultats moins favorables des stratégies de traitement antituberculeux
empirique. Nous n’avons pas non plus exploré les défis
opérationnels potentiels, l’impact sur la qualité des
soins pour les patients tuberculeux VIH négatifs ou sur
le traitement préventif par isoniazide. Nous n’avons
pas pu simuler l’évolution rapide des diagnostics de la
TB. Le test Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale,
CA, Etats-Unis) réalisé sur un échantillon de crachats
peut détecter toutes les TB à frottis de crachats positif,
près de 70% des TB à frottis de crachats négatif, la
résistance à la rifampicine et, sur un échantillon de
sang, près de 20% des cas à hémoculture positive.16,17
Le test urinaire Determine TB-LAM (Alere, Waltham,
MA, Etats-Unis) réalisable sur place, non encore approuvé par l’Organisation Mondiale de la Santé, a une
sensibilité élevée chez les patients qui ont un nombre
de CD4 faible.18 La mise en œuvre de Xpert, Determine TB-LAM et d’autres nouveaux tests diagnostiques de TB à l’avenir pourrait réduire l’impact des
stratégies de traitement antituberculeux empirique. Le
TB Fast Track (London School of Hygiene & Tropical
Medicine, Londres, Royaume-Uni), un essai randomisé
en grappes qui utilise un faible IMC et une anémie
comme critères de traitement antituberculeux empirique chez des patients qui n’ont pas encore eu de
TARc, sera la première « stratégie de traitement antituberculeux empirique de deuxième génération »,10 évaluant l’utilisation du traitement antituberculeux empirique dans un contexte où Determine TB-LAM est
disponible pour une prise de décision le jour même et
Xpert pour l’évaluation des crachats dans des laboratoires centralisés.
En conclusion, les avancées importantes en matière
de diagnostic rapide, la pression que les stratégies de
traitement antituberculeux empirique risquent d’exercer
sur des centres de santé déjà surchargés et l’impact
relativement limité de certaines stratégies de traitement
antituberculeux empirique sur la mortalité d’ensemble
et l’incidence de la TB dans un centre de TAR soulèvent la question de savoir si les bénéfices des stratégies
de traitement antituberculeux empirique vont
l’emporter sur leurs risques au niveau de la population.
Si les RCT démontrent une efficacité élevée, alors les
autorités de santé devront soigneusement envisager
leurs critères d’inclusion et d’exclusion afin de maxi-
7
miser la réduction des risques au niveau individuel, de
limiter les effets d’une exposition potentielle inutile
aux médicaments antituberculeux dans une proportion
substantielle de la population des centres de TAR et
limiter l’impact négatif qu’une stratégie de traitement
antituberculeux empirique peut avoir sur des services
de traitement antituberculeux déjà surchargés.
Remerciements
Les activités cliniques du centre Themba Lethu sont soutenues par le South African National (Pretoria) et Gauteng
Provincial Department of Health (Marshall Town, Afrique du
Sud) avec un financement complémentaire du United States
President’s Emergency Plan for AIDS Relief (PEPFAR) dans
le cadre d’une subvention de l’USAID à Right to Care et à
l’Institution (674-A-00-08-00007-00).
Les auteurs remercient chaleureusement le personnel dévoué du centre Themba Lethu et tous ses patients pour les
avoir autorisés à utiliser leurs données cliniques à des fins de
recherche.
Conflit d’intérêt : pas de conflit déclaré.
Références
1 Braitstein P, Brinkhof M W, Dabis F, et al. Mortality of
HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral
therapy: comparison between low-income and highincome countries. Lancet 2006; 367: 817–824.
2 Wong E B, Omar T, Setlhako G J, et al. Causes of death
on antiretroviral therapy: a post-mortem study from
South Africa. PLOS ONE 2012; 7: e47542.
3 Cohen T, Murray M, Wallengren K, Alvarez G G, Samuel E Y, Wilson D. The prevalence and drug sensitivity of
tuberculosis among patients dying in hospital in KwaZulu-Natal, South Africa: a postmortem study. PLOS MED
2010; 7: e1000296.
4 Cox J A, Lukande R L, Lucas S, Nelson A M, Van Marck
E, Colebunders R. Autopsy causes of death in HIVpositive individuals in sub-Saharan Africa and correlation
with clinical diagnoses. AIDS Rev 2010; 12: 183–194.
5 Reid M J, Shah N S. Approaches to tuberculosis screening and diagnosis in people with HIV in resource-limited
settings. Lancet Infect Dis 2009; 9: 173–184.
6 Lawn S D, Brooks S V, Kranzer K, et al. Screening for
HIV-associated tuberculosis and rifampicin resistance before antiretroviral therapy using the Xpert MTB/RIF assay: a prospective study. PLOS MED 2011; 8: e1001067.
7 Lawn S D, Ayles H, Egwaga S, et al. Potential utility of
empirical tuberculosis treatment for HIV-infected patients
with advanced immunodeficiency in high TB-HIV burden
settings. Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15: 287–295.
8 ClinicalTrials.gov. REMEMBER: Reducing early mortality & morbidity by empiric tuberculosis (TB) treatment.
Bethesda, MD, USA: US National Institutes of Health,
2014. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01380080?
term=NCT+01380080&rank=1 Accessed August 2014.
9 ClinicalTrials.gov. Prevention of early mortality by presumptive tuberculosis (TB) treatment (PrOMPT). Bethesda, MD, USA: US National Institutes of Health,
2014. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01417988?
term=NCT01417988&rank=1 Accessed August 2014.
10 International Standard Randomised Controlled Trial
Number Register. TB Fast Track, number 35344604.
Weston
super
Mare,
UK:
ISRCTN,
2012.
http://www.controlled-trials.com/ISRCTN35344604 Accessed August 2014.
11 Fox M P, Maskew M, Macphail A P, et al. Cohort profile: The Themba Lethu Clinical Cohort, Johannesburg,
South Africa. Int J Epidemiol 2013; 42: 430–439.
8
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
12 Gupta R K, Lawn S D, Bekker L G, Caldwell J, Kaplan
R, Wood R. Impact of human immunodeficiency virus
and CD4 count on tuberculosis diagnosis: analysis of
city-wide data from Cape Town, South Africa. Int J Tuberc Lung Dis 2013; 17: 1014–1022.
13 Hanrahan C F, Selibas K, Deery C B, et al. Time to
treatment and patient outcomes among TB suspects
screened by a single point-of-care Xpert MTB/RIF at a
primary care clinic in Johannesburg, South Africa. PLOS
ONE 2013; 8: e65421.
14 Division of AIDS, National Institutes of Health. Table for
grading the severity of adult and pediatric adverse events.
Bethesda, MD, USA: NIH, 2004.
15 Fox M P, Brennan A, Maskew M, MacPhail P, Sanne I.
Using vital registration data to update mortality among
patients lost to follow-up from ART programmes: evi-
dence from the Themba Lethu Clinic, South Africa. Trop
Med Int Health 2010; 15: 405–413.
16 Boehme C C, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance.
N Engl J Med 2010; 363: 1005–1015.
17 Feasey N A, Banada P P, Howson W, et al. Evaluation of
Xpert MTB/RIF for detection of tuberculosis from blood
samples of HIV-infected adults confirms Mycobacterium
tuberculosis bacteremia as an indicator of poor prognosis.
J Clin Microbiol 2013; 51: 2311–2316.
18 Lawn S D. Point-of-care detection of lipoarabinomannan
(LAM) in urine for diagnosis of HIV-associated tuberculosis: a state of the art review. BMC Infect Dis 2012; 12:
103.