Colloque Fer dec. 2015

Le Fer dans le Vivant : Introduction
Daniel MANSUY
Université Paris Descartes
UMR 8601 CNRS
Le Fer*, un élément indispensable pour le Vivant, avec des rôles
biologiques et des capacités catalytiques étonnamment multiples
- Métal le plus abondant sur terre après Al
-Très grand nombre de degrés d’oxydation possible
- Potentiel redox du couple le plus fréquent, Fe(II)/Fe(III), très variable: de – 0,5 à + 0,6 V, en fonction de
l’environnement du Fer
- Affinité du Fe(II) pour O2
- Etats Fe(II) et surtout Fe(III) bons acides de Lewis
Rôle majeur dans :
- transfert d’électrons
- catalyse redox
- fixation et activation d’O2, NO2-, N2, H+
- catalyse acido-basique
* 4,5g (homme 75kg): 66% Hb, 20% ferritine, 6% Mb, 6% Fe-protéines
ferritine (4500 Fe/mole ; 1M FeIII )
PRINCIPAUX ENVIRONNEMENTS du FER dans les ORGANISMES
VIVANTS
GROUPE PROSTHETIQUE
PROTEINES
non
HEMINIQUES
Ion FeII ou FeIII seul
HEMOPROTEINES
Fe
PORPHYRINES de FER
(ou autres macrocycles )
Clusters Fe-S
(Peroxidases, catalases,
Cytochrome oxidase,
Cytochromes,
PGHS, …)
PROTEINES Fe-S
Energie
Cytochromes
Cyt. oxidase
Fe-S proteins
O2
Enzymes
d’activation
Fixation
Transport
Hb, Mb
Oxydations
métaboliques
Cytochromes P450
Fe-dep. Monoxygenases and
Oxidases
Mb
Défense
Myeloperoxidase
NO-synthases
CYTOCHROMES
Fer et Oxydations Métaboliques
Monooxygenases, dioxygenases, et oxydases intervenant dans:
- Biosynthèse et biodégradation des composés endogènes
(hormones steroides, vitamine D, prostanoides….médiateurs des plantes,
alcaloides….terpénes…)
-Oxydation et élimination des composés exogènes
(médicaments, pesticides, solvants…...)
Adaptation à l’environnement chimique
RH + O2 + 2 e- + 2H+
RH + O2
O2
ROH + H20
ROOH
Red.
Products
O2.- , H2O2, H20
Monooxygènase
Dioxygènase
Oxydase
CYTOCHROME P450-DEPENDENT MONOOXYGENASES
RH + O 2 + 2e- + 2H +
ROH + H2 O
TRANSFER of one O from O2
Protein
S
CH3
H3C
N
N
Fe
N
H3C
N
CH3
CO2H
CO2H
OXIDATION CATALYSIS
DIVERSITY OF CYTOCHROMES P450 BIOLOGICAL ROLES
Pharmacology
- 60% drug metabolism reactions
- prodrug bioactivation
Physiology
Toxicology and
Environment Sciences
- 80% of steps involved in steroid
- major site of drug reactive metabolite formation
- metabolism and elimination of xenobiotics
adaptation to chemical environments
hormones biosynthesis
- biosynthesis of prostanoids,
eicosanoids, vitamin D and biliary acids
P450s
Plant Sciences
- biosynthesis of natural products,
plant defense products, and communication
products
D. Mansuy, colloque « Fer », déc. 2015
Microbiology
- biosynthesis of primary (terpenes…) and secondary
(antibiotics..) metabolites
- detoxication of xenobiotics
OXIDATIONS USING NAD(P)H and O2
MONOOXYGENASE
NO SYNTHASE
DEHYDROGENASE
ROH +H2 O
C=O + NO
COOH + 2H2 O
+ RH
COOH
+ O2 +NADPH
+ NADPH + O2
+ HCOOH
+
C=NOH
+ O2 +NADPH
C-C BOND
CLEAVAGE
+
CHO
P450
O2 .H2 O2
H2 O
OXIDASE
O2 +NADPH
+ NADPH + O2
R
+
O
O
N2O
+ NO + NADPH
R’
NO REDUCTASE
R
O
R
HO
R’
+
R
R'
R'
+ RCH=NOH
RC≡N
OOH
ISOMERASE
DEHYDRASE
O
ALLENE OXIDE SYNTHASE
OTHER REACTIONS
D. Mansuy, colloque « Fer », déc. 2015
H2O
R
OH2
ROH
RH
H
FeIII
H2O
S
RH
O
III
Fe
FeIII
S
S
RH
e-
O
RH
FeIV
O2
-
FeII
S
S
H2O
H+
OH
RH
O
RH
.
O2
O
O
O
RH
FeIII
FeIII
O
S
S
FeIII
+
H
S
e-
FeIIO2
FeV=O
FeV=O
MONOOXYGENASE
DEHYDROGENASE
ROH + H2O
COOH +2H2O
+ HCOOH
COOH
+NADPH + O2
C-C BOND
CLEAVAGE
+ RH
+ O2 + NADPH
+
FeIII-O-O-
CHO
+ NADPH + O2
P450
R
+
O
N2O
O
+ NO + NADPH
R’
NO REDUCTASE
R
O
+
HO
R’
ISOMERASE
FeIII
R
R'
R
R'
OOH
+ RCH=NOH
RC≡N
DEHYDRASE
O
ALLENE OXIDE
SYNTHASE
FeIII
FeII
D. Mansuy, Comp. Biochem. Physiol. 121, 5 (1998) ; E.M. Isin, F.P. Guengerich, B.B.A. 314 (2007)
Espèces réactives impliquées dans la défense de
l’organisme (/bactéries, virus, tumeurs…): rôles du Fer
O2
NADPH
oxydase
O2
.-
O2.2 or Fe(II)
H2 O
Cl- Myeloperoxydase
Arginine
+ NADPH
NO-synthase
.NO
D. Mansuy, colloque « Fer », déc. 2015
ClOO=N-OO- peroxynitrite
.OH
Le Fer dans la cellule : Dr. Jekyll et Mr. Hyde
O2
Fe (II)
O2
.-
Stress
- Energie
- Oxydations métaboliques
- Défense
H2O2
oxydant
Fe (II) .
OH
toxicité cellulaire
pathologies , vieillissement
Nécessité d’un contrôle strict des
concentrations de Fer « libre » circulant
(homéostase du fer)
Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death.
Dixon SJ1, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS,
Morrison B 3rd, Stockwell BR.
Cell. 2012 May 25;149(5):1060-72.
- “ Ferroptosis is dependent upon intracellular iron, but not other metals, and is
morphologically, biochemically, and genetically distinct from apoptosis, necrosis, and
autophagy.”
- “ Activation of ferroptosis results in the nonapoptotic destruction of certain cancer cells,
whereas inhibition of this process may protect organisms from neurodegeneration.”
médecine/sciences 2014 ; 30 : 779-83
La ferroptose,
une nouvelle forme de mort cellulaire applicable
au traitement médical des cancers
Emma Lachaier, Christophe Louandre, Zakaria Ezzoukhry, Corinne Godin, Jean-Claude Mazière, Bruno
Chauffert, Antoine Galmiche