wmw Skriptum

W
Band 5 / Heft 11
www.springer.at/wmw
P. b. b. Verlagspostamt 1201 Wien
03Z035235
ISSN Print 0043-5341
ISSN Electronic 1563-258X
11/08
skriptum
Kongressjournal
wmw Wiener Medizinische Wochenschrift
17. bis 18. Oktober 2008, Salzburg
Gemeinsame Jahrestagung der Österreichischen
Gesellschaft für Hypertensiologie und der
Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie
Österreichische
Gesellschaft für
Nephrologie
Wissenschaftliche Leitung: Prim. Univ.-Doz. Dr. Bertram Hölzl, Prim. Univ.-Prof. Dr. Max Pichler,
OA Dr. Hermann Salmhofer
inhalt
11/08
Inhalt
brief der herausgeber
4
Willkommen in Salzburg
M. Pichler, H. Salmhofer, Salzburg, B. Hölzl, St. Veit/Pongau
5 Die chronische Nierenschwäche ist ein
Problem der Überflussgesellschaft, das auch vor
Österreich nicht Halt macht
Gemeinsame Jahrestagung
der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie
und der Österreichischen
Gesellschaft für Nephrologie
R. Kramar, Wels
beiträge
8
Shuntmonitoring mit Color-Doppler-Ultraschall
C. Schwarz, Linz
9
Arterielle Funktionsanalyse: Arterial stiffness
und Pulswellenreflexionen
T. Weber, Wels
12 Vitamin K, Matrix Gla-protein and vascular calcification
C. Vermeer and L. J. Schurgers, Maastricht
13 Neues zur Peritonealdialyse
A. Vychytil, Wien
Tagungsort Salzburg
15 24-Stunden-Blutdruckmonitoring
R. Zweiker, Graz
19 Stellenwert der Kalziumantagonisten in der
Hochdrucktherapie
P. Grüner, Salzburg
20 Nierenerkrankungen – nicht-traditionelle Risikofaktoren
M. Ketteler, Coburg
22 Epidemiologie der chronischen Nierenerkrankungen
R. Kramar, Wels
24 Lupus und Vaskulitis
I. Neumann, Wien
26 Vitamin D in health and disease
D. S. Grimes, Blackburn
28 Stellenwert der Statine bei der Behandlung
des Hypertonikers
Österreichische
Gesellschaft für
Nephrologie
Ch. Säly und H. Drexler, Feldkirch
30 Pharma News
31 Impressum
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brief der herausgeber
Willkommen in Salzburg!
Sehr geehrte Frau Kollegin, sehr geehrter Herr Kollege,
Der Bluthochdruck ist bei über 50 % der erwachsenen Bevölkerung vorhanden und
wesentliche Ursache für Schlaganfall, Demenz, Herzinfarkt und Herzinsuffizienz sowie Niereninsuffizienz und Herzrhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern. Unsere immer
älter werdende Bevölkerung sowie Bewegungsmangel und Übergewicht (ab früher Jugend!) sorgen dafür, dass die Häufigkeit der Hypertonie zunimmt. Demgegenüber wird die
Hochdruckkrankheit heute noch immer von Ärzten und Bevölkerung unterschätzt. Sie tut
ja anfänglich nicht weh, die Messung des Blutdrucks ist ärztliche Nebensache geworden,
und mit der Medikamentenverordnung werden in weniger als 20 % die therapeutischen
RR-Zielwerte tatsächlich erreicht!
Die Beiträge unserer interdisziplinären Tagung spiegeln die vielfältigen Aspekte der
Hypertonie wider und zeigen spannende neue Entwicklungen auf:
➧ Praktische Aspekte zur Blutdruckmessung (ABDM) und zur Gefäßsteifigkeit,
➧ Pro- und Kontra-Sitzungen zur Frage der J-Kurve, der interventionellen Versorgung der
Nierenarterienstenose oder der „routinemäßigen“ Gabe von Aspirin beim Hochdruckkranken,
➧ Bluthochdruck bei Kindern und Jugendlichen hat eine zunehmende klinische Relevanz,
dazu gibt es nunmehr auch klare Richtlinien zur medikamentösen Therapie,
➧ eine Analyse der Hochdrucktherapie mit der Frage nach „Neuem“ in den Leitlinien sowie neue Ergebnisse zum Hochdruckmanagment bei sehr betagten Patienten,
➧ in den beiden Festvorträgen wird auf den Zusammenhang von Proteinurie und Hypertonie und Hypertonie und Demenz eingegangen,
➧ Daneben erfolgt u. a. die Vorstellung des neuen direkten Renininhibitor (DRI) Aliskiren
sowie Ansatzpunkte und Ergebnisse zur Impfung gegen Angiotensin II als Hochdrucktherapie, in einer eigenen Sitzung am Samstag Nachmittag ist die Tagung insbesondere
auch für Ärzte aus Salzburg offen, um in einem speziellen Seminar das praxisrelevante
Hochdruckmanagment mit Spezialisten zu diskutieren,
➧ dies wird ergänzt durch Satellitensymposien, Workshops und Übersichtreferaten zu
weiteren Facetten des Hochdrucks.
Die Nephrologie sieht sich einer beschleunigt steigenden Zahl von Nierenerkrankungen gegenüber.
➧ Daher ist die Epidemiologie der chronischen Niereninsuffizienz in Österreich ein Schwerpunkt dieser Tagung. Spezielle Aspekte betreffen den erforderlichen Ausbau der Peritonealdialyse, Überlegungen zur nephrologischen Strukturplanung und die Herausforderung, rasch junge Nephrologen in allen Facetten des Fachgebietes auszubilden, um die
Versorgung der Bevölkerung künftig sicherzustellen. Gesundheitspolitische Strategien,
insbesondere die geplante Neuordnung der nephrologischen Versorgung mit Definition
von Referenzzentren, Schwerpunkten und nephrologischen Einrichtungen runden diese
Sitzung ab.
➧ Aktuellste Inzidenz- und Prävalenz-Daten der Nierenersatzverfahren werden im Jahresbericht des Österreichischen Dialyse- und Transplantationsregisters vorgestellt.
➧ Forschergruppen aus ganz Österreich präsentieren neueste Erkenntnisse zu zahlreichen
Fragestellungen der klinischen und experimentellen Nephrologie.
➧ Ein weiterer Themenschwerpunkt behandelt den Komplex der kalzifizierenden Arterio- und Arteriolopathie bei Niereninsuffizienz. In diesem Zusammenhang wird auch auf
die universelle Bedeutung von Vitamin D in der Physiologie wie in der Pathogenese
zahlreicher Erkrankungen eingegangen. In verblüffender Weise sind hier alte, vergessene Empirie und neueste pathophysiologische Erkenntnisse zu verknüpfen. Kalzifizierungsregulierende Proteine wie Fetuin-A und Fibroblast-Growth-Factor-23 sowie das
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Prim. Univ.-Prof.
Dr. Max Pichler
Salzburg
Prim. Univ.-Doz.
Dr. Bertram Hölzl
St. Veit/Pongau
OA Dr. Hermann Salmhofer
Salzburg
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brief der herausgeber
Anti-Alterungs-Hormon Klotho erweitern unser Verständnis der Entstehung der kalzifizierenden Arteriopathie und der Bedeutung nicht-traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren. Das Matrix-GLA-Protein als lokaler und zirkulierender Kalzifizierungshemmer
beeinflusst – funktionell abhängig vom Ausmaß der Vitamin-K-Sättigung – extraossäre
und vaskuläre Kalzifizierungen. Für die Kalziphylaxie als schwerste Form der kalzifizierenden Vaskulopathie sind neue, vielversprechende Therapieansätze erkennbar.
➧ Ein State-of-the-art-Vortrag zur Zellvolumen-Regulation spannt den Bogen zwischen
Pathophysiologie und Klinik.
➧ Satelliten-Symposien behandeln Klinik und aktuelle Therapie-Optionen der Myelomniere, das Management der renalen Anämie mit Erythropoietin und den Paradigmenwechsel in der Therapie des renalen Hyperparathyreoidismus. Der Shunt-Workshop bietet
einen Überblick zu neuen Methoden des Shunt-Monitoring und der Chirurgie sowie die
Gelegenheit zu praktischen, duplexsonographischen Übungen.
➧ Zum Abschluß des Programmes geben Update-Vorträge konzise Überblicke zu Bedeutung und Selbstverständnis der nephrologischen Konsiliartätigkeit, zu neuen Indikationen der Peritonealdialyse, zur aktuellen Therapie von Lupus-Nephritis und Vaskulitiden
sowie zu Pathogenese und künftigen Therapieansätzen der Zystennieren und anderer
Ziliopathien.
Wir wünschen Ihnen einen schönen Aufenthalt in Salzburg und hoffen auf einen regen
Gedankenaustausch,
Prim. Univ.-Prof. Dr. Max Pichler
Salzburg
Prim. Univ.-Doz.
Dr. Bertram Hölzl
St. Veit/Pongau
OA
Dr. Hermann Salmhofer
Salzburg
Tagungspräsidium und wissenschaftliche Leitung
Die chronische Nierenschwäche ist ein
Problem der Überflussgesellschaft, das
auch vor Österreich nicht Halt macht
Infektiöse Pandemien, die noch vor 100 Jahren über den Erdball gezogen sind, gehören dank der modernen Medizin und vor allem durch die Fortschritte bei der Gesundheitsversorgung der Vergangenheit an. In den meisten Teilen der Welt zählen heute die
Folgen der Überflusserkrankungen zu den Haupttodesverursachern. Dazu zählen Herzerkrankungen, Hochdruck und Diabetes mellitus. Der Öffentlichkeit ist nicht bewusst,
dass diese Erkrankungen nicht selten durch die Nieren töten. Diabetes mellitus und vaskuläre Schäden infolge des Hochdrucks sind weltweit und auch in Österreich die Hauptursachen des terminalen Nierenversagens.
Die chronische Niereninsuffizienz steht beispielhaft für die „Globalisierung einer Erkrankung“. Was wir heute essen, hängt im Wesentlichen von der Nahrungsproduktion
ab. Die Verfügbarkeit von Nahrungsmitteln hat in vielen Nationen zu Übergewicht und
chronischen Erkrankungen geführt und damit faktisch den Hunger vergangener Generationen abgelöst. Mit dem Übergewicht kommen Diabetes mellitus und chronische Niereninsuffizienz.
Die globale Bedeutung der chronischen Niereninsuffizienz kann durch Erkenntnisse
der vergleichenden Epidemiologie gezeigt werden. Die höchsten Zuwachsraten der terminalen Niereninsuffizienz finden sich in den Staaten der dritten Welt. In einer Studie an
200.000 Versicherten in Taiwan ist die Prävalenz von 1,9 % in 1996 auf 9,83 % in 2003
angestiegen.
wmw Skriptum
Prim. MR
Dr. Reinhard Kramar
Wels
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brief der herausgeber
Wenig überraschend waren dabei Diabetes mellitus, Hochdruck und Hyperlipidämie die assoziierten Risikofaktoren. Der Hauptrisikofaktor war aber ein anderes Produkt
der Erfolgsgeschichte der modernen Medizin, nämlich das fortgeschrittene Lebensalter.
In einem multivariaten Modell hatten über 75-Jährige im Vergleich zu den 20-Jährigen ein 13-faches Risiko zur chronischen Niereninsuffizienz (Odds ratio 13,95).
Die Zahl der Dialysepatienten und Nierentransplantierten stieg in Österreich in den
letzten 10 Jahren um etwa 50 % von 5.310 auf 7.738. Der Zuwachs kann dabei nur teilweise durch eine Zunahme des Hochdrucks und Diabetes mellitus im gleichen Zeitraum
erklärt werden. Ein nicht unwesentlicher Faktor der Entwicklung ist die zunehmend alternde Bevölkerung.
Das terminale Nierenversagen hat nicht nur für die Betroffenen selbst, sondern
auch für die Gesellschaft bedeutende Implikationen. Der zu leistende Tribut ist, gemessen an der Zahl der Betroffenen, unverhältnismäßig hoch. In Österreich belaufen sich die
geschätzten Dialysekosten für 3.947 prävalente Dialysepatienten im Jahre 2007 auf über
220 Millionen Euro (3 Milliarden ATS). Dabei machen Dialysepatienten und Transplantierte zusammen mit 7.738 Patienten weniger als 0,1 % der Bevölkerung aus.
Wir haben Hinweise darauf, dass etwas über 10 % der Bevölkerung an einer chronischen Nierenschwäche leiden und nur einem Bruchteil der Betroffenen ist dies bewusst.
Der Bevölkerung, den praktizierenden Ärzten und den verantwortlichen Gesundheitsbehörden mangelt es allerdings derzeit noch am Bewusstsein der enormen Bedeutung des
Problemkreises der chronischen Niereninsuffizienz.
Von der nephrologischen Gesellschaft wurde angesichts der enormen zukünftigen
Bedeutung des Problems die Einrichtung von nephrologischen Referenzzentren für jeweils 500.000–700.000 Einwohner vorgeschlagen. Neben der fachlich fundierten Versorgung von Dialysepatienten sowie Nachbetreuung von Nierentransplantierten sollten
diese Referenzzentren gemeinsam mit den bestehenden Gesundheitseinrichtungen die
Risikopopulation für die chronische Niereninsuffizienz frühzeitig erfassen, um den derzeit
noch weit verbreitet bestehenden therapeutischen Nihilismus zu durchbrechen. Durch
eine rechtzeitige Behandlung der betroffenen Patienten kann die Krankheitsprogression
verzögert werden. In einigen Bundesländern, darunter Salzburg, ist bei den Verantwortlichen das Bewusstsein für die Einrichtung und adäquate Ausstattung derartiger Zentren
noch nicht vorhanden. Bei den laufenden Verhandlungen zum künftigen Gesundheitsplan
in Österreich sind einige Landesvertreter sehr stark bemüht, Nephrologie auf die alleinige
Dialysebehandlung zu reduzieren. Auffallend dabei ist, dass zu den Verhandlungen selbst
keine Fachexperten beigezogen werden.
Ich wage vorauszusagen, dass die chronische Niereninsuffizienz bei der zukünftigen Gesundheitsplanung einen zentralen Part einnehmen wird. Es wäre an der Zeit, die
Strukturen bereits jetzt dem tatsächlichen Bedarf anzupassen.
Reinhard Kramar
Vorsitzender der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie
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beiträge
Christoph Schwarz, Abteilung für Innere Medizin III, Schwerpunkt Nephrologie, Krankenhaus der Elisabethinen, Linz
Shuntmonitoring mit Color-Doppler-Ultraschall
Die beste nicht-invasive Methode
Der Dialysezugang ist die Lebensader des Hämodialysepatienten. Ein optimaler Gefäßzugang erhöht die Lebensqualität des Patienten, verhindert häufige
Hospitalisierungen und ist damit auch ein
relevanter ökonomischer Faktor. Die
Überwachung der Shuntfunktion soll
mögliche Shuntprobleme erkennen bevor
sie klinisch manifest werden, um auch
rechtzeitig Maßnahmen setzten zu können (z. B. PTA einer Stenose) und damit
Shuntthrombosen zu verhindern. Zum
Monitoring stehen mehrere Methoden
zur Verfügung: Venöse und arterielle
Druckmessungen während der Dialyse
werden erst bei klinisch manifesten
Shuntdysfunktionen auffällig. Mittels der
Ultraschalldilutionsmethode kann auch
vom Pflegepersonal einfach während der
Dialyse das Shuntflussvolumen gemessen
werden. Ein vermindertes Shuntflussvolumen (z. B. < 400 ml/min bei einem Ci-
phie die optimale Methode um Veränderungen am Shunt frühzeitig erkennen zu
können. Es wird daher in Folge näher auf
diese Methode eingegangen.
Präoperative diagnostische
Möglichkeiten des Color-DopplerUltraschalls
Die
Ultraschalldiagnostik
des
Shuntpatienten beginnt eigentlich schon
mit der präoperativen Diagnostik des Gefäßsystems. Mit Hilfe des Ultraschalls
können Stenosen des zuführenden arteriellen Gefäßsystems gut beurteilt werden.
Zusätzlich werden der Gefäßdurchmesser
und die Flussrate der A. radialis gemessen. Durchmesser von < 0,16–0,2 cm sind
mit einer höheren Rate von „nicht-dialysefähigen Shunts“ assoziiert. Weiters sollte
die A. radialis und A. ulnaris auch bei Anlage von Oberarmshunts exploriert wer-
Tab. 1: Prüfung des Shuntflussvolumens
Shuntflussvolumen
optimal
kritisch
maximal
AV-Fistel
> 400 ml/min
< 300 ml/min
1500 ml/min
Graft
> 800 ml/min
< 650 ml/min
1500 ml/min
minoshunt) oder der Abfall des Shuntflussvolumen um > 25 % weisen auf eine
Shuntproblematik hin. Mit dem ColorDoppler Ultraschall kann sowohl das
Shuntflussvolumen, als auch morphologische Veränderungen am Shunt erkannt
werden. Damit ist es neben der Angiogra-
den, um mögliche spätere Stealphänomene zu vermeiden. Die Elastizität der
Arterien wird durch den Faustschlusstest
geprüft. Nach einem einminütigen kräftigen Faustschluss und anschließender Öffnung der Faust sollte sich der triphasische
Fluss in den Unterarmarterien in einen bi-
ZUM AUTOR
Priv.-Doz. Dr. Christoph Schwarz
Abteilung für Innere Medizin III
Schwerpunkt Nephrologie
A.ö. Krankenhaus der Elisabethinen Linz
Fadingerstraße 1
4010 Linz
Fax: ++43/732/7676-4306
E-Mail: [email protected]
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11/2008
phasischen Fluss mit einem Widerstandsindex < 0,7 verwandeln. Letztendlich muss
ein geeignetes venöses Gefäß (Durchmesser > 0,25 cm), welches nicht zu tief liegt
(max. Tiefe 0,6–0,8 cm) gefunden werden
um das präoperative Shuntmonitoring zu
komplettieren. Es erfolgt gleichzeitig die
Beurteilung von größeren venösen Kollateralen, welche, wenn diese Anastomosen-nahe liegen, im Rahmen der Shuntanlage ligiert werden können.
Postoperative diagnostische
Möglichkeiten des Color-DopplerUltraschalls
Eine Woche nach Shuntanlage kann
mit einer Shuntflussvolumenmessung bereits überprüft werden, ob eine weitere
gute Shuntentwicklung zu erwarten ist (bei
AV-Fistel: Shuntflussvolumen > 200 ml/
min). Unmittelbar vor der ersten Punktion
erfolgt eine neuerliche Prüfung des Shuntflussvolumens (Tab. 1). Weiters kann morphologisch die optimalen Punktionsstellen eruiert werden, was Fehlpunktionen
reduziert.
Das eigentliche Shuntmonitoring
mit Color-Doppler-Ultraschall
Eine Color-Doppler-Ultraschalluntersuchung sollte bei allen Shunts alle 3
Monate durchgeführt werden. Sollten sich
grenzwertige Auffälligkeiten ergeben,
muss nach 4 Wochen wieder kontrolliert
werden. Das Monitoring besteht aus der
Beurteilung der zuführenden Arterie, der
Anastomose und der Shuntvene und des
gesamten venösen Abflusses im Längsund Querschnitt. Dabei sollte primär auf
Stenosierungen geachtet werden. Zusätzlich können damit partielle Thrombosen
und (Pseudo)-Aneurysmen erkannt werden. Mit der Shuntflussvolumenmessung
wird bestätigt, ob eine erkannte Stenose
auch klinisch relevant ist. Dies ist vor
allem bei Stenosierungen um 50 % von
Relevanz. Während die Shuntflussvolumenmessungen theoretisch auch während der Dialyse durchgeführt werden
können, kann die Beurteilung von Stenosen eigentlich nur vor der Dialysebehandwmw skriptum
Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie
Tab. 2: Beurteilung von Stenosen vor der Dialysebehandlung
Shuntstenosekriterien
→
Shuntflussvolumen
Kalibersprung des Gefäßes > 50 %
Flussbeschleunigung:
Aliasing
Peak systolic velocity > 400 cm/sec
Peak systolic velocity ratio > 2,0
lung erfolgen. Bei AV Fisteln liegt die Stenose oft im Anastomosenbereich:
indirekte Zeichen der Stenose (z. B. Aliasing, triphasisches Flussprofil der Arterie)
sind hier oft leichter anzuwenden. Ein turbulenter Strom im Bereich der Anastomose ist immer zu erwarten. Durch Kompression der zuführenden Arterie wird der
Fluss gedrosselt und die Diagnostik in der
Anastomosenregion erleichtert (Tab. 2).
Weitere Einsatzmöglichkeiten des
Color Doppler-Ultraschalls
Thrombosen: Diese können oft direkt nachgewiesen werden (fehlender
rigen Druck im venösen Abfluss der
Shuntvene, kommt es tendenziell zum retrograden Fluss des Arterienblutes über
den Handbogen nach Ciminoshuntanlagen. Dieses Steal-Phänomen ist bei bis zu
90 % der Patienten zu beobachten, bereitet aber meist keine Probleme. Kommt es
zur klinischen Symptomatik, so spricht
man vom Steal-Syndrom.
Risikolage
Fluss); ein sichtbarer Thrombus spricht
für ein nicht ganz rezentes Geschehen.
Eine fehlende Kompression der Shuntvene ist nicht gleichzusetzen mit einer
Thrombose, da die Shuntvene im Laufe
der Zeit „arterialisiert“ und nicht mehr
vollständig komprimierbar ist. Ein indirektes Zeichen ist ein triphasischer Fluss
in der zuführenden Arterie.
Aneurysmen: Bestimmung des Ausmaßes von Aneurysmen und deren
Wachstumstendenz, sowie die Beobachtung von Teilthrombosierungen. Auch
Pseudoaneurysma (z. B. nach Fehlpunktionen) können leicht erkannt werden.
Steal-Phänomene: Durch den nied-
Präoperatives Risiko: Widerstandsindex der Arterie > 0,7, Stenosen im Bereich der Armarterien.
Postoperativ: Genaue Inspektion
der zu- und abführende Teile der Arterie.
Vor bzw. während der Hämodialyse mit
Kontrolle der Flussrichtung. Eine Flussumkehr beweist dabei ein Steal-Syndrom.
Solche Stealphänomene sind häufig bei
Diabetikern mit OA-Shunts zu beobachten.
Zusammenfassung
Das Shuntmonitoring mittles ColorDoppler-Ultraschall stellt die beste nichtinvasive Methode zur Evaluierung der
Shuntsituation dar. Nachteile dieser Diagnostik liegen im hohen Zeitaufwand und
der Untersucherabhängigkeit.
■
Thomas Weber, II. Interne Abteilung, Kardiologie und internistische Intensivmedizin, Klinikum Wels-Grieskirchen
Arterielle Funktionsanalyse:
Arterial stiffness und Pulswellenreflexionen
Erhöhte Steifigkeit der Arterien führt zu einer Kaskade von negativen Effekten
In den beim Europäischen Hochdruckkongress 2007 in Mailand vorgestellten neuen Empfehlungen der Europäischen Hochdruckgesellschaft und der
Europäischen Kardiologischen Gesellschaft zum Management der arteriellen
Hypertonie wird die Messung der Pulswellengeschwindigkeit (Pulse wave velocity; PWV) zur Abschätzung eines Endorganschadens des arteriellen Systems
ausdrücklich empfohlen („Recommended Test“ wie z. B. auch Echokardiographie, Fundoskopie, Glukosetoleranztest,
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24-Stundenblutdruckmessung). Auch die
nichtinvasive Ermittelung des zentralen
(aortalen) Blutdrucks und des damit in
Zusammenhang stehenden Augmentationsindex (AIx) wird günstig beurteilt,
hier werden jedoch noch zusätzliche Studien gefordert.
Arterial stiffness
Nachdem bis in die 90er Jahre des
20. Jahrhunderts das Interesse der Hypertensiologen vornehmlich dem peripheren
Gefäßwiderstand gegolten hat (der sich
im diastolischen Blutdruck annäherungsweise widerspiegelt), hat sich im letzten
Jahrzehnt der Fokus zum systolischen
Blutdruck und zum Pulsdruck hin verschoben. Diese stehen pathophysiologisch der Elastizität der großen Arterien
und der Aorta nahe – der „arterial stiffness“. Da die Ausbreitungsgeschwindigkeit der Pulswelle (Pulswellengeschwindigkeit – englisch „Pulse wave velocity:
PWV“) invers mit der Dehnbarkeit der Arterie zusammenhängt, kann man aus die11/2008
9
beiträge
ser PWV recht einfach auf die Steifigkeit
der Arterie schließen. Bei jungen Personen beträgt die PWV in der aszendierenden Aorta ca. 4–5 m/sec, in der abdominellen Aorta ca. 5–6 m/sec, und in der
A. iliaca und A. femoralis ca. 8–9 m/sec,
bei 80-jährigen Personen kann die Carotis-Femoralis (cf ) PWV auf mehr als 12 m/
sec ansteigen. Da die Aorta den größten
Anteil an der Dämpfungsfunktion der Arterien hat, das Herz unmittelbar mit den
Auswirkungen einer erhöhten Steifigkeit
der Aorta (nicht aber z. B. der A. radialis)
konfrontiert ist und da nur die aortale
(bzw. cf ) PWV unabhängige prognostische Bedeutung besitzt, ist die Messung
der cf PWV klinisch am bedeutsamsten.
Die Messung der Steifigkeit (PWV) an den
oberen und unteren Extremitäten dürfte
geringere prognostische Bedeutung besitzen, kann aber aus anderen Gründen (UE:
periphere arterielle Verschlusserkrankung; OE: typischer Blutdruckmessort)
von Interesse sein.
Die Messung der cf PWV wird derzeit als der „Goldstandard“ zur Bestimmung der arteriellen Steifigkeit angesehen. Die Gründe sind vielfältig: es ist eine
einfache, direkte (Weg/Transitzeit), robuste, nicht-invasive und gut reproduzierbare Methode, deren (unabhängige!) prognostische Bedeutung in zahlreichen
epidemiologischen Studien gezeigt wurde.
Methodik
Die Bestimmung der Transitzeit erfolgt üblicherweise durch Ermittlung des
Fußpunktes der Pulswelle an der rechten
A. carotis communis und der rechten
A. femoralis und simultane oder R-Zacken
getriggerte Ermittlung des Zeitintervalls
zwischen beiden Punkten. Der Weg wird
an der Körperoberfläche gemessen.
Die wesentlichsten klinischen Determinanten der PWV sind Alter und Blutdruck, zu einem geringeren Anteil die
klassischen und auch neuere (CRP) kardiovaskuläre Risikofaktoren.
Pulswellenreflexionen
Als weiterer hämodynamisch relevanter Parameter kommen die Pulswellenreflexionen ins Spiel: An Stellen mit
Impedanzänderung (Bifurkationen, insbesondere aber am Übergang der kleinen
Arterien in die Arteriolen) wird die initiale, vom Herzen generierte Druckwelle reflektiert. Das Ausmaß dieser Pulswellenreflexionen hängt zu einem großen Teil
von der Geometrie und Anzahl, aber auch
vom Tonus der Arteriolen ab. Die reflektierte Welle wird nun wieder mit der PWV
nach zentral propagiert und addiert sich
an jedem Punkt mit der initialen Welle.
Bei jungen gesunden Personen erreicht
die reflektierte Welle die aszendierende
Aorta nun in der Diastole (NACH Aortenklappenschluss) desselben Herzzyklus, in
dem die antegrade Welle generiert wurde,
erhöht dadurch den diastolischen Blutdruck und fördert die (in der Diastole
stattfindende) Koronarperfusion. Bei älteren Personen erreicht die reflektierte
Welle durch die höhere PWV die aszendierende Aorta schon in der Systole (VOR
Aortenklappenschluss), erhöht somit die
kardiale Nachlast und beeinträchtigt potentiell die Koronarperfusion. Neben dem
verfrühten Eintreffen der reflektierten
Pulswelle kann sich auch ihre Verstärkung
(je nach Zustand der Mikrozirkulation;
s.o.) zusätzlich negativ auf die kardiale Belastung auswirken. Die systolische Druckerhöhung durch die reflektierte Pulswelle
kann nun computerunterstützt sehr einfach quantifiziert werden, am häufigsten
wird dieser Anteil durch den „Augmentationsindex“ ausgedrückt. Zunehmendes
Alter, aber auch Erkrankungen wie Hypertonie und Diabetes führen zu einem progressiven Verlust der Elastizität der großen Arterien (Degeneration des Elastin,
etc.), vor allem der Aorta. Dies beeinträch-
ZUM AUTOR
OA Priv.-Doz. Dr. Thomas Weber
II. Interne Abteilung
Kardiologie und internistische Intensivmedizin
Klinikum Wels-Grieskirchen
Grieskirchnerstrasse 42
4600 Wels
Fax: ++43/7242/415-3992
E-Mail: [email protected]
10
11/2008
tigt die Dämpfungsfunktion der Aorta und
manifestiert sich als erhöhte PWV, als verfrühte / vermehrte Pulswellenreflexionen
(mit den schädlichen Auswirkungen besonders am Herzen) und als vermehrte
Transmission der Pulsationen in die prädisponierte (weil nur einen geringen Widerstand aufweisende) Mikrozirkulation
von Gehirn und Niere.
Zentraler Blutdruck
Während der diastolische Blutdruck
(= DBP) und der arterielle Mitteldruck
nun im arterielolen System im Wesentlichen konstant sind, ergibt sich der systolische Blutdruck (= SBP) und der Pulsdruck (= PP) an jeder Stelle des arteriellen
Systems aus der Summe von antegrader
und reflektierter Welle. Durch die Zunahme der Steifigkeit von zentral nach peripher und die Pulswellenreflexionen
kommt es zu einer Zunahme des SBP und
des PP von der Aorta bis zur A. brachialis
(A. femoralis) - Pulsdruckamplifikation.
SBP und PP unterscheiden sich deutlich
zwischen Aorta und der Peripherie, wobei
der zentrale Blutdruck (und nicht der am
Oberarm gemessene) derjenige ist, der an
Herz und ZNS wirksam ist: der SBP in der
Aorta determiniert die kardiale Nachlast,
der DBP in der Aorta ist für die koronare
Perfusion relevant, der PP in der Aorta ist
ein Schlüsselparameter für die physiologischen (Alter) und pathologisch-akzelerierten (Hypertonie, Diabetes) degenerativen Veränderungen der großen Arterien.
Die muskulären Arterien (A. brachialis,
A. radialis) sind davon viel weniger betroffen. Der optimale Zustand – das Eintreffen
der reflektierten Pulswelle in der aszendierenden Aorta in der Diastole – ist bei
gesunden Jugendlichen gegeben. Mit zunehmendem Alter erreicht die reflektierte
Pulswelle durch Zunahme der PWV die
aszendierende Aorta schon in der Systole
und erhöht hier den SBP und den PP, während der DBP abnimmt. Mithilfe der sogenannten Pulswellenanalyse, die auch den
Augmentationsindex ermittelt, kann
nicht-invasiv auf den zentralen SBP (den
SBP in der aszendierenden Aorta) rückgeschlossen werden.
Klinische Relevanz
Vereinfacht gesagt, könnte man das
Ausmaß der Schädigung der großen Gefäße (ausgedrückt als PWV / Augmentationsindex / zentraler Blutdruck) als kumulatives Maß der vorangegangenen
Exposition gegenüber kardiovaskulären
wmw skriptum
beiträge
Risikofaktoren bezeichnen, modifiziert
durch die individuelle Empfindlichkeit des
Einzelpatienten für die jeweiligen Noxen.
Dementsprechend ließ sich in zahlreichen
Studien zeigen, dass die angegebenen Marker eine prognostische Aussage erlauben,
die weit über die klassischen Risikofak-
toren (Cholesterin, Rauchen, aber auch
den Brachialisblutdruck) hinausgeht, wobei die Datenlage derzeit (noch?) am besten für die PWV ist. Auch eine therapeutische Beeinflussung der genannten Marker
– und damit der elastischen Gefäßeigenschaften selbst – ist nicht-pharmakologisch
und pharmakologisch möglich. Ziel der
Sitzung über „Arterielle Funktionsanalyse“
bei der Jahrestagung 2008 ist es, anhand
von Beispielen aus der Praxis Erfahrungen
über die Durchführung der Messungen im
Alltag auszutauschen und die Messwerte
in einen klinischen Kontext zu stellen. ■
Cees Vermeer and Leon J. Schurgers, VitaK and Cardiovascular Research Institute CARIM, Maastricht University, The Netherlands
Vitamin K, Matrix Gla-protein and vascular calcification
Treatment option of vascular complications in renal disease
The function of vitamin K is to mediate the conversion of certain glutamate
residues into gammacarboxy-glutamate
(Gla) in members of the Gla-protein family. The Gla-residues are essential for the
activity of these proteins. Matrix Gla-protein (MGP) is one of the 14 Gla-proteins
identified thus far; it is abundantly synthesized in the arterial vessel wall and it is a
powerful inhibitor of soft tissue calcification. Transgenic MGP-deficient animals
died from massive arterial calcification
leading to rupture of the aorta, and human MGP-deficiency (Keutel syndrome)
is known to be associated with extensive
vascular complications. Comparable effects were observed in animals in which
the Gla-formation in MGP had been
blocked by the vitamin K-antagonist warfarin, and in several papers strongly increased calcification of arteries and heart
valves was reported as an adverse effect of
oral anticoagulant therapy. These data
demonstrate that the formation of MGP
and its activation by vitamin K are key features in the prevention of arterial calcification.
Two forms of MGP available for
testing
Puc-MGP: a disease marker for
arterial calcification
MGP is a small but complex protein
containing two sites for posttranslational
modification: the phosphoserine (Pser)
domain (aa 3-15) with three serine residues that may be phosphorylated, and the
Gla-domain (aa 35-54) with four glutamate residues that may undergo the vitamin
K-dependent carboxylation reaction
transforming them into Gla. Both Pser and
Gla are negatively charged groups with a
high affinity for calcium. In healthy adults
not all MGP molecules are phosphorylated and carboxylated, so that four species
may occur (Fig. 1). Monoclonal antibodies
have been prepared against each of these
four conformations and are available for
immunohistochemical analysis of MGP
species in tissues; moreover, ELISA-based
techniques have been developed for their
quantification in plasma. In this paper we
evaluate the diagnostic utility of two
forms: phospho-uncarboxylated MGP
(designated as Puc-MGP) and desphospho-uncarboxylated MGP (designated as
Duc-MGP).
Like the bone Gla-protein osteocalcin, about 30 % of all circulating MGP occurs in the uncarboxylated form in all
healthy subjects who don’t use vitamin K
supplements. Only upon taking supplements containing 3-10 fold the dietary reference intake for vitamin K both proteins
are completely carboxylated. This implies
that non-supplemented subjects are not
optimally protected against vascular calcification; for subjects receiving oral anticoagulants the situation is even worse. With
its strong affinity for precipitated calcium
salts including hydroxyapatite, Puc-MGP
is set free in the blood stream in the absence of arterial calcifications, but is entrapped in the vessel wall if calcifications
are present, where it can be identified at
sites of calcification by immunohistochemical techniques. Consequently, circulating Puc-MGP is strongly decreased in
patients with arterial calcifications, and
we have found an inverse correlation between Puc-MGP plasma levels and the extent of calcification. Patients on hemodialysis were shown to be extremely low in
Puc-MGP, which is consistent with the extensive arterial calcifications commonly
seen in these patients. Therefore, PucMGP may become a test for rapid screening of end-stage renal disease patients for
existing calcifications.
THE AUTHOR
Cees Vermeer, PhD
Associate Professor of Biochemistry
VitaK & Cardiovascular Research Institute CARIM
University of Maastricht
PO Box 616
6200 MD Maastricht
The Netherlands
Fax: ++31/43/388 4159
E-mail: [email protected]
12
11/2008
Duc-MGP: a risk marker for the
progression of arterial calcification
Unlike Puc-MGP, Duc-MGP has no
affinity sites for calcium, and is readily sewmw skriptum
Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie
Fig. 1:
The four possible conformations of MGP.
Globes represent Phosphoserine, triangles are
Gla, empty places are non-phosphorylated or
non-carboxylated positions. The horizontal line
represents the 84 aminoacid residue chain.
From top to bottom: MGP that is both
phosphorlyated and carboxylated (the active
form); non-phosphorylated carboxylated MGP
(not discussed here); phospho-uncarboxylated
MGP (here designated as Puc-MGP);
desphospho-uncarboxylated MGP (here
designated as Duc-MGP)
creted into the blood stream. Duc-MGP is
only formed in the absence of vitamin K
and therefore reflects the vitamin K status
of the vessel wall: high circulating DucMGP suggests a poor vitamin K status of
the arteries and thus low production of active MGP and little protection against calcification. In a large comparative study we
have found average values for Duc-MGP:
429 pmol/L in healthy adults, 899 pmol/L
in aortic stenosis, 1046 pmol/L in patients
on oral anticoagulation, and 2318 pmol/L
in patients on hemodialysis. This classifies
hemodialysis patients as a population at
extreme risk for the rapid progression of
calcification. In a subsequent study we
have found that using a vitamin K supplement (MenaQ7, NattoPharma) Duc-MGP
could be substantially and significantly
decreased in these patients.
Vitamin K administration: a new
lead for treatment of vascular
complications in renal disease
In contrast to the vitamin K-dependent blood clotting factors (all synthesized in the liver), all Gla-proteins of extrahepatic origin that have been identified
thus far show incomplete carboxylation,
and thus sub-optimal biological activity.
This strongly suggests vitamin K insufficiency in various tissues including the
vessel wall, resulting in impaired calcification-inhibitory activity of locally synthesized MGP. In a number of clinical trials
both in healthy volunteers and in patients,
it has been demonstrated that MGP carboxylation (= activation) can be improved
in a dose-dependent way using MenaQ7
as a source of vitamin K. Optimal MGP activity may be important in healthy adults,
it probably is critical in patients at increased risk for calcification including
those with chronic kidney disease. Remarkably, these patients are often treated
with coumarins (still further decreasing
vitamin K status and MGP activity) or
phosphate (increasing their plasma Ca x P
product and requirement for active MGP).
On the basis of recent findings both treatments must be regarded as calcification
inducing, and should be replaced – where
possible – by treatment with high doses of
vitamin K. ■
Andreas Vychytil, Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien
Neues zur Peritonealdialyse –
Erweiterung des Indikationsspektrums
Moderne Peritonealdialyse als Alternative zur Hämodialyse
Der Anteil an Peritonealdialyse
(PD)-Patienten an der Gesamtdialysepopulation ist in verschiedenen Dialysezentren sehr unterschiedlich und liegt in vielen Ländern, darunter auch Österreich,
unter 10 %. Der Prozentsatz an PD-Patienten wird sowohl durch nicht-medizinische als auch durch medizinische Faktoren beeinflusst (Abb. 1).
Unter den medizinischen Faktoren
hat die Zusammensetzung der Patientenpopulation Bedeutung. Zum Beispiel ist
die Zahl an Patienten mit Kontraindikationen für PD in verschiedenen Zentren unterschiedlich. Wichtig ist aber auch die
Tatsache, dass die Indikation zur PD oft
sehr streng beziehungsweise zu streng gestellt wird und dadurch die Zahl der mit
diesem Verfahren behandelten Patienten
wmw skriptum
niedrig bleibt. Ich möchte deshalb hier einige Beispiele besprechen, wie das Indikationsspektrum für PD und auch der Zugang zur PD verbessert werden könnten.
Eventuelle Einschränkungen der
PD
Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung werden von vielen Zentren
eher mit Hämodialyse (HD) behandelt.
Die PD wird bei diesen Patienten als problematisch angesehen, da einerseits der
intraperitoneale Druck und damit das Risiko von Hernien oder Dialysat-Leaks
mehr als bei anderen PD-Patienten erhöht
sein könnte. Andererseits besteht eine Assoziation zwischen Zystennieren und Divertikulose, mit möglicherweise ungüns-
tigem Einfluss auf die Inzidenz der
gram-negativen Peritonitis bei diesen Patienten. Einzelne klinische Studien zeigen
zwar eine erhöhte Inzidenz von Hernien
und oder Dialysat-Leaks, aber eine vergleichbare Peritonitisrate bei Zystennierenpatienten im Vergleich zu anderen PDPatienten. Eine rezente Studie berichtet,
dass das Patientenüberleben und das
technische Überleben bei PD-Patienten
mit Zystennieren und einer nach Alter,
Geschlecht und Dialysedauer gematchten
Gruppe von PD-Patienten mit anderen
Nierenerkrankungen vergleichbar ist.
Auch der Patient mit chronischer Transplantatinsuffizienz wird von vielen Zentren nicht als idealer Kandidat für eine
PD-Behandlung angesehen. Die Immunsuppression erhöht das Risiko für infekti11/2008
13
beiträge
öse Komplikationen. Außerdem ist bei
diesen Patienten im Vergleich zu anderen
Patienten die Nierenrestfunktion rascher
rückläufig, was möglicherweise das Erreichen adäquater Clearance besonders an
der PD erschwert. Retrospektive Studien
zeigen allerdings größtenteils ein vergleichbares Überleben von PD-Patienten
mit chronischer Transplantatinsuffizienz
und nicht-transplantierten chronischen
PD-Patienten. Auch das Überleben von
Patienten mit chronischer Transplantatinsuffizienz an der HD und PD ist vergleichbar.
Hämodynamisch schonend
Die PD ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz eine gute Behandlungsoption,
da sie im Gegensatz zur intermittierenden
HD eine hämodynamisch schonende Elimination von Urämietoxinen und Flüssigkeit sowie eine bessere Mobilisation des
Aszites ermöglicht. Vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz bietet die PD
auch den Vorteil, dass sowohl die Anlage
eines Dialyseshunts (hämodynamische
Belastung!) als auch eines (tunnelierten)
Zentralvenenkatheters
(Sepsisgefahr!)
nicht notwendig ist. Obwohl brauchbare
vergleichende Studien über den Effekt der
PD im Vergleich zur HD bei herzinsuffizienten Patienten fehlen, zeigen verschiedene Arbeiten, dass die PD bei diesen oft
hämodynamisch instabilen Patienten die
Zahl und Dauer von Krankenhausaufenthalten reduziert und zu einer deutlichen
klinischen Verbesserung führt.
Wer profitiert am meisten von einer
PD?
Bei herzinsuffizienten Patienten
kann bei noch ausreichend vorhandener
Nierenrestfunktion oft bereits die Aszitesdrainage oder ein einmalig pro Tag durchgeführter Wechsel mit Icodextrinlösung
(Verweilzeit über Nacht) zu einer Stabilisierung führen. Auch für Patienten mit Le-
Abb. 1:
Faktoren, die den Prozentsatz von Peritonealdialyse (PD)-Patienten an der Gesamtdialysepopulation
beeinflussen
berzirrhose ist die PD hämodynamisch
schonender. Aufgrund der ausgezeichneten Ultrafiltration und/oder Aszitesbildung ist meist die Verwendung von Dialyselösungen mit niedriger Glukosekonzentration ausreichend. Der peritoneale
Proteinverlust nimmt bei PD-Patienten
mit Leberzirrhose im Laufe der Behandlung parallel mit dem Rückgang des Aszites ab, auf das erhöhte Risiko gram-negativer Peritonitiden ist bei stark
eingeschränkter Lebersynthese zu achten.
Besteht ein ausgeprägter Aszites, ist die
Tidal-PD das Verfahren der Wahl. Bei dieser Form der automatisierten PD wird bei
jedem Cycler-Zyklus nur ein Teil des initialen Füllvolumen gewechselt, der Rest des
Dialysates oder Aszites verbleibt in der
Peritonealhöhle. Nur mit diesem Verfahren ist daher ein kontrollierter Aszitesablauf während der gesamten Behandlung
möglich. Sowohl für Patienten mit Herzinsuffizienz als auch für jene mit Leberzir-
ZUM AUTOR
a.o. Univ.-Prof. Dr. Andreas Vychytil
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Universitätsklinik für Innere Medizin III
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40400-4499
E-Mail: [email protected]
14
11/2008
rhose gilt allerdings, dass aufgrund der
großen Ko-Morbidität die Dialyse oft nicht
alleine durchgeführt werden kann und in
diesem Fall das Vorhandensein einer
Hilfsperson notwendig ist. Hier könnte in
Zukunft die assistierte PD (mit mobilen
Pflegekräften) einen besonderen Stellenwert bekommen.
PD bei akutem Nierenversagen
Der Stellenwert der PD bei akutem
Nierenversagen (ANV) war bisher fraglich.
In einer randomisierten Studie hatten Patienten mit ANV im Rahmen einer Sepsis
an der kontinuierlichen venovenösen Hämofiltration (HF) einen rascheren Rückgang des Serumkreatinins, einen vollständigeren Ausgleich der Azidose und ein
besseres Überleben als Patienten, bei denen in derselben Situation PD durchgeführt wurde. Allerdings wurden zur PD
Methoden verwendet, die nicht dem heutigen Standard entsprechen. Die zahlreichen Dialysatwechsel erfolgten manuell. Dies ist mit einer höheren Peritonitisgefahr verbunden, die das Patientenüberleben beeinflussen könnte. Obwohl
die Peritonitisrate überraschend niedrig
war, hatten 42 % der mit PD behandelten
Patienten im Rahmen der Beobachtungszeit ein trübes Dialysat. Dialysattrübung
bei geringen Dialysat-Leukozytenzahlen
und negativer Kultur schließen eine Peritonitis bei diesen Patienten jedoch nicht
aus, da die Dialysat-Verweilzeiten kurz
wmw skriptum
Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie
waren und vermutlich alle Patienten antibiotisch behandelt wurden. Die PD wurde
in dieser Studie mit Acetatlösungen
durchgeführt, deren Verwendung aufgrund der Assoziation mit einer erhöhten
Inzidenz an peritonealen Fibrosen als obsolet gilt. Obwohl die peritoneale Fibrose
eine Langzeitkomplikation ist, wäre es
möglich, dass auch der Azidoseausgleich
mit moderneren biokompatibleren Dialysat-Lösungen besser gelungen wäre. Eine
weitere Einschränkung der oben zitierten
Studie ist, dass sie ausschließlich bei septischen Patienten (69 % Malaria, 31 % bakterielle Sepsis) durchgeführt wurde.
Moderne PD gleichwertig der HD
Eine neuere randomisierte Studie
verglich den Effekt einer automatisierten
PD mit jenem einer täglichen HD bei Patienten mit akutem Nierenversagen (je nach
Gruppe hatten 40–50 % der Patienten ein
akutes Nierenversagen im Rahmen einer
Sepsis, 22–25 % im Rahmen einer kardialen Dekompensation, und 11–16 % ein
ANV nach verschiedenen operativen Eingriffen). Es fand sich zwischen den Gruppen kein Unterschied in der Mortalität
oder in der Zahl der Patienten mit wieder-
erlangter Nierenfunktion. Allerdings war
die Zeit bis zum Wiedererlangen der Nierenfunktion in der PD-Gruppe kürzer als
in der HD-Gruppe. Auch wenn in dieser
Studie keine mit HF behandelten Patienten eingeschlossen wurden, wurde die
Bedeutung der PD auch als Behandlungsoption des ANV unterstrichen.
Eine Möglichkeit, das Indikationsspektrum und gleichzeitig den Zugang zur
PD zu verbessern, stellt der ungeplante
Dialysebeginn mit PD dar. In einer Arbeit
von Povlsen wurde die automatisierte PD
als initiale Behandlungsform bei 52 Patienten mit ungeplantem Dialysebeginn
und in der gleichen Zeitperiode bei 88 Patienten mit geplantem Dialysebeginn gewählt. Die Gesamtzahl der infektiösen
Komplikationen und das technische
Überleben waren in beiden Gruppen
gleich, mechanische Komplikationen traten aber in der Gruppe der PD-Patienten
mit ungeplantem Start häufiger auf. Die
Autoren haben daraufhin das initiale Dialysatfüllvolumen dieser Patienten reduziert. In einer anderen Studie hatten 60
von 171 andialysierten Patienten einen
ungeplanten Start der Behandlung (ohne
Shunt oder PD-Katheter). Die Patienten
wurden initial akut über einen temporären zentralvenösen Katheter hämodialysiert und dann über die Nierenersatztherapien aufgeklärt. Es wurde allerdings in
diesen Informationsgesprächen betont,
dass aufgrund des bei HD über einen tunnelierten Zentralvenenkatheter erhöhten
Risikos für septische Komplikationen die
PD in dieser Situation die Behandlung erster Wahl sei. Von den 60 Patienten mit
ungeplantem Dialysebeginn hatten 19 Patienten medizinische Kontraindikationen
für PD und wurde daher hämodialysiert.
Von den 41 Patienten ohne medizinische
Präferenz für eines der beiden Dialyseverfahren begannen 34 Patienten mit PD,
aber nur 7 Patienten mit HD. In einer multivariaten Analyse unter Berücksichtigung
der Co-Morbidität hatte das Dialyseverfahren keinen Einfluss auf die Mortalität
dieser Patienten.
Fazit
Zusammenfassend zeigen diese
Beispiele, dass bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz aufgrund neuerer Daten mehrere Möglichkeiten bestehen, das Indikationsspektrum für PD zu
erweitern.
■
Robert Zweiker, Klinische Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz
24-Stunden-Blutdruckmonitoring
Goldstandard für Therapie-Einstellung, -Kontrolle und Prognose
Das ambulante Blutdruckmonitoring stellt den mittlerweile etablierten
Goldstandard von Seiten der Blutdruckmessung für Diagnose, Therapiekontrolle
und Prognosebeurteilung des Hypertonikers dar. Die Datenlage betreffend die
Normalwerte und die Therapieziele wird
immer konsistenter. So befassen sich mittlerweile Empfehlungen von allen großen
hypertensiologischen Gesellschaften mit
dieser Methode. Die österreichische Gesellschaft für Hypertensiologie hat unter
der Ägide des Präsidenten Prof. Dr. J. Slany
eine Übersicht über den derzeitigen Stand
der Blutdruckbeurteilung durch die verschiedenen Messmethoden erstellt (Tab. 1),
wmw skriptum
der in Kürze im Journal für Hypertonie
publiziert werden wird.
In der Folge wird auf die derzeit gültigen Empfehlungen für das ambulante
Blutdruckmonitoring eingegangen.
Warum 24 h-Messung?
Neue, immer zahlreicher werdende
Studienergebnisse zeigen, dass alternative Messformen zur Blutdruckbeurteilung
wie die Selbstmessung, aber besonders
das ambulante Blutdruckmonitoring einen Ausweg für Schwachstellen in der Risikostratifizierung und auch der Therapiekontrolle unserer Patienten anbieten. Der
Goldstandard der Blutdruckmessung – die
invasive arterielle Messung – findet aus
verständlichen Gründen nur auf Intensivstationen, Katheter- oder Forschungslabors Anwendung. Mittels des ambulanten
Blutdruckmonitorings ist jedoch eine exzellente nichtinvasive Annäherung an
diesen Goldstandard möglich. Zahlreiche
Vergleichsuntersuchungen betreffend die
prognostische Aussagekraft für den individuellen Hypertoniker sowohl ohne als
auch mit Therapie zeigen überlegene Ergebnisse für verschiedenste Parameter
des ambulanten Monitorings im Vergleich
zu Ergebnissen der Gelegenheitsmessung.
Vorteilhaft ist nicht nur die Abbildung der
11/2008
15
beiträge
Blutdrucksituation außerhalb der Ordination/Ambulanz/Klinik, sondern auch die
Darstellung des zirkadianen Blutdruckrhythmus sowie der als immer wichtiger
erkannten Blutdruckwerte während der
Nachtstunden.
Tab. 1: Normalwertgrenzen für verschiedene Blutdruckmessverfahren, adaptiert nach den ESH/ESC-Guidelines 2007
Technik des ambulanten Blutdruckmonitorings
Für das ambulante Monitoring des
Blutdrucks stehen zahlreiche, gut validierte Geräte zur Verfügung. Eine aktuelle
Liste der geprüften Erzeugnisse findet sich
unter der regelmäßig gewarteten Homepage www.dableducational.org. Als Blutdruckmesstechnik wird im Allgemeinen
die oszillometrische Messung angewandt,
die den Nachteil einer exakten Positionierung eines Mikrophons über der Arteria
brachialis, das bei auskultatorisch arbeitenden Geräten notwendig ist, überflüssig
macht. Eine Programmierung über den
PC ist ebenso selbstverständlich wie eine
Integration der Ergebnisse in diverse
Ärzte-Software-Produkte. Zumindest 75 %
der Messungen sollten innerhalb eines
Messzeitraums auswertbar sein. Ein Tagebuch ist zur Zuordnung von Aktivitätsund Ruhezeiten sowie zur Feststellung der
Schlafphase hilfreich. Weiters sollte der
Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme
exakt nachvollziehbar sein.
Einstellung des Gerätes
Blutdruckmessungen sollten während der 24-stündigen Messperiode so
häufig wie möglich stattfinden. Eine Programmierung in 15-minütigen Intervallen
während der Wach- bzw. 30 Minuten während der Schlafenszeit hat sich bewährt.
Keinesfalls sollte während der Nachtstunden ein längeres Intervall eingestellt werden, da eine kontinuierlich zunehmende
Anzahl an Studien und Metaanalysen die
besondere prognostische Bedeutung des
nächtlichen Blutdrucks unterstreicht. Der
häufig vorgebrachte Einwand, die Störung
Messverfahren
Blutdruck
Ordinations-Messung
140/90
Ambulante RR-Messung
24-Stunden-RR
Tages-RR
Nacht-RR
125-130/80
130-135/80-85
115-120/65-70
des Schlafes durch das Aufpumpen der
Manschette würde die Aussagekraft verfälschen, wird durch Studienergebnisse
konterkariert, die eine ausreichende Aussage über die Höhe des nächtlichen Blutdrucks bei allen Patienten möglich machen, die nicht mehr als 2 Stunden
Schlafdefizit im Vergleich zu einer Nacht
ohne Ambulantes Blutdruck-Monitoring
(ABDM) aufweisen. Dies trifft bei > 85 %
der untersuchten Patienten zu. Als Definition für das Nacht- bzw. Tagesintervall
kann das Tagebuch herangezogen werden. Alternativ dazu können fixe Zeitintervalle programmiert werden, in denen
mit einer hohen Wahrscheinlichkeit davon ausgegangen werden kann, dass der
Patient wach ist (9:00–21:00 Uhr) und eine
Schlafperiode von 1:00–6:00 Uhr. Nachteilig bei der nicht an den Tagesablauf des
Einzelpatienten angepassten Programmierung ist die Tatsache, dass eventuelle
White-Coat-Effekte (situative Blutdruckerhöhungen) oder der early morning
surge (Anstiegssteilheit des Blutdrucks in
den frühen Morgenstunden unmittelbar
nach dem Aufwachen) nicht erfasst werden, da die genaue Erfassung des Tätigkeitsprofils sowie der Schlafensphase für
diese Berechnungen unumgänglich ist.
Eine Erfassung über die Analyse des
24-Stunden-Profils (zum Beispiel Herzfrequenzabfall als Marker für die Schlafphase) ist aber auch bei Verwendung von einer Standardprogrammierung ohne
ZUM AUTOR
Ao. Univ.-Prof. Dr. Robert Zweiker
Klinische Abteilung für Kardiologie
Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinsche Universität Graz
Auenbruggerplatz 15
8036 Graz
Fax: ++43/316/385-3733
E-Mail: [email protected]
16
11/2008
Abb. 1:
Definition der Abweichungen des zirkadianen
Blutdruckprofiles von der Norm = Dipping.
Verwendet wird vor allem der systolische
Blutdruck zur Einteilung der verschiedenen
Dipping-Kategorien. Wichtig ist, die Berechnung
des Nacht-RR möglichst exakt auf die
Schlafenszeit zu beziehen
Zuschnitt auf den individuellen Patienten
möglich.
Normalwerte bei 24 h-Blutdruckuntersuchungen
Der Bereich der Normalität in ambulanten 24-Stunden-Blutdruckprofilen
ist arbiträr. Eine Reihe von verschiedenen
Ansätzen zur Definition der exakten Normalwerte wurde bereits durchgeführt. Sicher ist, dass die Normalwerte deutlich
unter den Grenzen für die Ordinationsmessung zu liegen kommen. Der Tagesmittelwert sollte < 135/< 85 mmHg liegen
(optimal < 130/< 80), der Nachtmittelwert
< 120/< 70 (optimal < 115/< 65). Der 24-hMittelwert wird < 130/< 80 mmHg als normal definiert. Eine besondere Bedeutung
sowohl zur Risikostratifizierung als auch
zur Diagnose einer möglichen sekundären Hypertonie kommt der zirkadianen
Rhythmik des Blutdrucks zu. Unterschieden wird das normale Verhalten von in
der Abbildung 1 beschriebenen Abweichungen.
wmw skriptum
beiträge
Tab. 2: 24-h-Blutdruckmessung-Indikationen mit Verrechenbarkeit laut Vertrag mit der Stmk.
Gebietskrankenkasse (2008)
a) Nicht klärbarer Hypertonieverdacht
bei unzureichender Klärung eines Hypertonieverdachtes durch die Kombination von
Sprechstunden- und Selbstmessung
b) Nachweis ausschließlich in der Nacht auftretender
Blutdruckerhöhungen bei:
➧
➧
➧
➧
sekundärer Hypertonie
Präeklampsie
Schlafapnoe
Hypertoner Herzhypertrophie
c) Neueinstellung und Therapiekontrolle bei Problempatienten
unter antihypertensiver Therapie:
➧
➧
➧
bei Patienten mit diastolischem Blutdruck über 115 mm/Hg
➧
nach Schlaganfall, Herzinfarkt
➧
mit Herzinsuffizienz
➧
mit echokardiographisch festgestellter Linkshypertrophie
➧
mit Diabetes mellitus
➧
mit fehlender Rückbildung von Organschäden*)
➧
mit Wechselschichtdienst
➧
mit Symptomen von „Überbehandlung“
(z. B. unerklärbarer Schwindel)*)
zur Überprüfung von Wirkdauer und Dosisintervallen bei antihypertensiver Therapie*)
bei Schwangeren mit EPH-Gestose
Medizinische Erläuterungen:
Untersuchungshäufigkeit:
➧ einmal zur Diagnostik
➧ ein- bis mehrmalige Kontrolluntersuchung(en) bei
ungenügender medikamentöser Einstellung
*) Nur bei unzureichender Klärung durch die Kombination von Sprechstundenmessung und Selbstmessung
Nachtwerte besonders wichtig
Insbesondere eine fehlende Nachtabsenkung kann als Hinweis für das mögliche Vorliegen einer sekundären Hypertonie gewertet werden. So sind das
Schlaf-Apnoe-Syndrom sowie renale und
zahlreiche endokrine Hypertonieformen
typischerweise mit einem Non-Dipping
des zirkadianen Blutdruckprofils verbunden. Jedenfalls ist die überragende prognostische Bedeutung des nächtlichen
Blutdrucks sowohl bei behandelten als
auch bei unbehandelten Patienten durch
eine exzellente Datenlage abgesichert
(Abb. 1). Zur Beurteilung der Höhe des
nächtlichen Blutdrucks ist aber festzuhalten, dass hiermit die Blutdruckhöhe
während der Schlafensphase gemeint ist
und somit der Schlaf-Wachrhythmus des
untersuchten Individuums für die Analyse bekannt sein muss (z. B. Schichtarbeit). Weitere in ihrer Aussagekraft noch
nicht abschließend beurteilbare Parameter der ambulanten Blutdruckmessung
sind die Blutdruckvariabilität (angegeben
Standardabweichung vom Mittelwert)
sowie die morgendliche „Blutdruckaufstockung“ (early morning surge). Definiert wird der letztgenannte Wert als Unterschied zwischen den niedrigsten
18
11/2008
Nachblutdruckwerten und dem Blutdruckmittel in den ersten beiden Wachstunden. Ein möglicher direkter Zusammenhang mit einem frühmorgendlich
überschießenden Sympathikotonus erklärt die schlechtere Prognose von Patienten mit einem early morning surge > 55
mmHg. Wie auch in der Ordinationsoder der Selbstmessung kann ein erhöhter Pulsdruck (> 53 mmHg Unterschied zwischen systolischem und
diastolischem RR-Wert) mit einer höheren kardiovaskulären Ereignisrate assoziiert werden.
➧ therapieresistente Hypertonie,
➧ Hypertonie in der Schwangerschaft.
Indikationen für die 24-StundenMessung
Indikationen zur Reevaluierung
mittels ABDM
Aufgrund der deutlich erhöhten
Aussagekraft in diagnostischer und prognostischer Hinsicht sollte keinem Hochdruckpatienten die Durchführung einer
24-Stunden-Blutdruckmessung vorenthalten werden.
Patienten mit Weißkittelhypertonie
sollten zur Diagnosesicherung nach 3–6
Monaten neuerlich mittels ABDM untersucht werden. Wenn die Diagnose bestätigt wird, ist trotzdem mit einer Konversion zu einer therapiebedürftigen Hypertonie in 5–20 % der Fälle zu rechnen.
Follow-up-Untersuchungen in 1- bis 2jährigen Abständen sind daher empfehlenswert. Beispiel zur Verrechnung der
ABDM mit der Stmk. Gebietskrankenkasse siehe Tabelle 2. ■
Literatur beim Verfasser
Gesicherte Indikationen bestehen für
➧ Verdacht auf Weißkittelphänomen,
➧ Verdacht auf nächtliche Hypertonie,
➧ Verdacht auf maskierte Hypertonie,
➧ Nachweis des nächtlichen Blutdruckverhaltens (zirkadiane Rhythmik),
Potentielle Indikationen stellen dar
➧ ältere Patienten,
➧ Hinweise zur Therapieoptimierung,
➧ Typ-1-Diabetiker,
➧ Verdacht auf orthostatische
Hypotonie,
➧ autonome Dysfunktion,
➧ Evaluation des frühmorgendlichen
Blutdruckanstieges,
➧ Verdacht auf obstruktives SchlafApnoesyndrom mit Hypertonie.
wmw skriptum
Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie
Peter Grüner, Bluthochdruckambulanz der Universitätsklinik für Innere Medizin 2, Kardiologie und internistische Intensivmedizin, Paracelsus Medizinische
Privatuniversität, Salzburg
Stellenwert der Kalziumantagonisten
in der Hochdrucktherapie
Bedeutung im Therapieplan höher anzusetzen
Die 2007 aktualisierten Leitlinien
der Europäischen Hypertoniegesellschaft
(ESH) haben immer stärker das Augenmerk auf die Erfassung des individuellen
Risikos gelenkt, also den reinen Bedarf einer Blutdrucknormalisierung insofern relativiert, als in Abhängigkeit vom kardiovaskulären Gesamtrisiko manchmal auch
ein initialer nichtmedikamentöser Therapiebeginn durch Ausschöpfung der Allgemeinmaßnahmen für zumindest einen
befristeten Zeitraum legitim ist, bevor
dann eventuell eine zusätzliche Pharmakotherapie (ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker,
Kalziumkanalblocker,
Thiaziddiuretika und Betablocker in der
Primärtherapieempfehlung der ESH) etabliert wird. Gleichzeitig wird aber die unbedingte Notwendigkeit einer exakten
Untersuchung auf Begleiterkrankungen,
subklinischen wie manifesten Zielorganschäden festgehalten. Interessanterweise
zeigt sich dann wie zum Beispiel in der
Trophy-Studie, in der Patienten mit einer
Prähypertonie (systolisch 130-139 mmHg)
mit einem Angiotensinrezeptorblocker
versus Plazebo behandelt wurden, dass
bei einer gründlichen weiteren Untersuchung die eigentlich anfangs oberflächlich betrachtet gesunden Patienten beträchtlich mit Risikofaktoren beladen
waren (95 % der Studienteilnehmer hatten
einen, 80 % zwei oder mehr und 31 % vier
oder mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren). Die Schlussfolgerung daraus ist
dann doch für viele genau auf das Gesamtrisiko hin untersuchte Patienten der bal-
dige Beginn einer medikamentösen antihypertensiven Therapie in Abhängigkeit
von eben dieser oft ungünstigeren Konstellation als eigentlich zuerst angenommen.
Kalziumantagonisten/ACE-Hemmer als first-line Therapie
Hier haben nun vor allem die Ergebnisse der Ascot-Studie (Betablocker/
Thiaziddiuretikum-basierte antihypertensive Therapie vermag Schlaganfälle mit
weniger Effizienz zu senken als eine Kalziumantagonisten/ACE-Hemmer-basierte)
den Stellenwert der Betablocker in der
Bluthochdrucktherapie verändert, was
sich auch in den Empfehlungen der Österreichischen Hypertoniegesellschaft widerspiegelt (wo diese aus dem Primärtherapievoschlag mit wenigen Ausnahmen
entfernt wurden und damit dort dann
ACE-Hemmer,
Angitensinrezeptorblocker, Thiaziddiuretika, Kalziumkanalblocker empfohlen werden). Besonders die
Kombination Betablocker plus Thiaziddiuretikum bei Patienten mit einem metabolischen Syndrom oder einem hohen Risiko
für die Entwicklung eines Diabetes mellitus sollte vermieden werden. Natürlich
muss auch kritisch angemerkt werden,
dass die Rückstufung vor allem auf Atenololdaten beruht, die nun zur Verfügung
stehenden vasodilatierenden Betablocker
wie Nebivolol und Carvedilol dürften hier
besser abschneiden. Die Epidemiologie
der Stoffwechselerkrankungen, vor allem
ZUM AUTOR
OA Dr. Peter Grüner
Universitätsklinik für Innere Medizin 2
Kardiologie und internistische Intensivmedizin
Paracelsus Medizinische Privatuniversität
Müllner Hauptstraße 48
5020 Salzburg
Fax: +43/662/4482-4111
E-Mail: [email protected]
wmw skriptum
im Zusammenhang mit dem Zunehmen
bewegungsarmen Lebensstils, führt aber
zu einem Anstieg dieser Patientenzahlen
bei gemäß den Leitlinien, aber dann eingeschränkter Substanzauswahl für den
Primärtherapievorschlag, da diese wie
eben erwähnt nicht primär auf Betablocker einzustellen sind, daneben sollte
auch berücksichtigt werden, dass hochdosierte Thiazide ungünstige Stoffwechseleffekte haben.
Mit Blick auf Zielorganschäden
und Begleiterkrankungen
Damit kommen wir wieder der Bedeutung der Erfassung von subklinischen
Zielorganschäden und Begleiterkrankungen näher, um im Primärtherapievorschlag der Hypertonie die für den Patienten geeignete Substanzgruppe zur
Anwendung zu bringen. In Bezug auf subklinische Zielorganschäden wie Linksventrikelhypertrophie, asymptomatische Arteriosklerose, aber auch zur Reduktion
der Mikroalbuminurie neben ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorblocker
liegen gesicherte Indikationen für die Dihydropyridinkalziumantagonisten
wie
auch bereits bestehende Vorerkrankungen
wie PAVK oder zerebraler Insult vor. Die
verbleibende Bedeutung der Nichtdihydropyridinkalziumantagonisten (also der
Verapamiltyp) liegt noch in der Frequenzkontrolle des permanenten Vorhofflimmerns bei bestehender Hypertonie, als
zusätzliche weiter Indikation dieses Kalziumantagonistentyps verbleibt noch der
Beginn einer Kalziumantagonistentherapie beim Niereninsuffizienten, um dann
nach Einpendeln des Druckgleichgewichtes zwischen Vas afferens und efferens auf einen Dipyridintyp umgestellt zu
werden. Einen besonderen Stellenwert
haben die Kalziumantagonisten in der Behandlung der isoliert systolischen Hypertonie, also der bei der älteren Bevölkerung
häufigen Form, wo durch den Verlust der
Gefäßwandelastizität der systolische Blutdruck erhöht ist, der diastolische aber
11/2008
19
beiträge
Abb. 1:
Schema der Initial- und Folgetherapie, das additive Wirkungen berücksichtigt
normal bis erniedrigt, was sich in einem
erhöhten Pulsdruck, also der Differenz
zwischen systolischem und diastolischem
Blutdruck, äußert. Es besteht Evidenz dafür, dass sowohl ein hoher Pulsdruck als
auch ein sehr niedriger diastolischer Blutdruck prognoseverschlechternd ist. Eine
ganz andere Patientengruppe, nämlich
die der Schwangerschafthypertonikerinnen, spricht bei gegebener Medikamentensicherheit (wiewohl in der Fachinformation häufig anders dargestellt) auf eine
Dihydropyridinkalziumantagonistentherapie gut an, fallweise unter Ergänzung
eines Betablockers zur Frequenzkontrolle.
Ebenso ist das bei bestehender Hypertonie und Kinderwunsch empfehlenswert,
da hier wegen möglicher Teratogenität die
Hemmer des Renin-Angiotensinsystems
abgesetzt werden müssen. Die schwarze
ben den Thiaziddiuretika am potentesten
sind. Damit ist klar, dass in der Mehrzahl
der Behandlungen eine Monotherapie
nicht ausreicht und eine Kombinationstherapie etabliert werden muss. Durch
eine geeignete Auswahl der Kombinationspartner potenziert sich der antihypertensive Effekt. Einen besonderen Stellenwert nimmt hier wiederum der
Kalziumantagonist ein, da sich die Anzahl
der am Markt verfügbaren Fixkombinationen mit diesen laufend vergrößert, sicherlich auch in Umsetzung der oben erwähnten Erkenntnisse um die bis dahin
führenden Thiaziddiuretika (Abb. 1 und 2).
■
Bevölkerung zeigt ebenso ein gutes Ansprechen auf eine Kalziumantagonistentherapie.
Additive Wirkungen der Kombinationstherapie
Betrachtet man die Zielwerterreichung in großen Studien genau, so fällt
auf, dass eine Blutdruckkontrolle in vielen
Fällen mit einer Monotherapie nicht gelingt. Dies zeigt sich auch in einer Metaanalyse über die absolute Blutdrucksenkung (Baguet, Am J Cardiovasc Drugs
2005). Im Vergleich der einzelnen Substanzgruppen zeigt sich, dass es auch bei
maximaler Dosierung der einzelnen Antihypertensiva nur zu einer Absenkung zwischen 12 und 22 mmHg systolisch kommt,
wobei hier die Kalziumantagonisten ne-
Abb. 2:
Schema der unterschiedlichen Substanzgruppen und ihrer sinnvollen Kombination
Markus Ketteler, Medizinische Klinik III, Coburg
Nierenerkrankungen – nicht-traditionelle Risikofaktoren
Die Bedeutung des Mineral- und Knochenhaushalts
Es ist seit vielen Jahren bekannt,
dass die massive Übersterblichkeit von
niereninsuffizienten und insbesondere
von dialysepflichtigen Patienten nicht alleine durch eine erhöhte Inzidenz oder
Prävalenz traditioneller Risikofaktoren
wie Hypercholesterinämie, Hypertonie
oder das Rauchen erklärbar ist. Zahlreiche
zusätzlich relevante Faktoren wurden in
den vergangenen etwa 10 Jahren identifi-
20
11/2008
ziert und postuliert, wie z. B. der Malnutrition-Inflammation-Atherosklerose(MIA)Komplex, die renale Anämie oder
exazerbierter oxidativer Stress. Erst in den
letzten Jahren sind auch Störungen im Mineral- und Knochenhaushalt wie die Hyperphosphatämie und der sekundäre Hyperparathyreoidismus diesbezüglich in
den Fokus geraten, die gegenwärtige Datenlage stellt sich wie folgt dar.
Kalzium und Phosphat
Eine Reihe von großen epidemiologischen Studien haben sich mit der Risikoprädiktion von mit dem Mineral- und
Knochenhaushalt assoziierten biochemischen Parametern wie Phosphat, Kalzium, Kalzium x Phosphat-Produkt, Parathormon
(PTH)
und
Alkalischer
Phosphatase bei Patienten mit chrowmw skriptum
Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie
Tab. 1: Nicht-traditionelle Risikofaktoren aus dem Bereich des
Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Niereninsuffizienz („Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorders“ =
CKD-MBD) – Daten aus epidemiologischen Beobachtungsstudien
Erhöhtes Kalzium x PhosphatProdukt
→ → →
→ → → → →
→
→
Hyperkalzämie
Dialyse
→
Hypophosphatämie
Dialyse, CKD 4
(Normalpopulation)
→
Hyperphosphatämie
Population
bzw. +/-
Dialyse
→
Mortalitätsassoziation
Dialyse
Dialyse
Dialyse
( )
Dialyse
iPTH < 100 pg/ml
( )
Dialyse
FGF23
Therapie mit aktiven Vitamin
D-Analoga (vs. keine Therapie)
Sevelamer-Therapie (vs.
Therapie mit Kalzium-haltigen
PB*)
Fetuin-A
Dialyse
Dialyse
* PB = Phosphatbinder
nischer Niereninsuffizienz beschäftigt.
Vor allem das Vorliegen einer Hyperphosphatämie konnte unisono als potenter unabhängiger Risikofaktor für die erhöhte
Mortalität von Dialysepatienten identifizieren werden. Block et al. hatten beispielsweise 2004 errechnet, dass in einem
Kollektiv von über 40.000 Hämodialysepatienten etwa 12 % der Todesursachen
alleine durch den Faktor Hyperphosphatämie erklärt werden konnten. Kestenbaum et al. konnten zudem eindeutige
Assoziationen zwischen Hyperphosphatämie und Mortalität auch bei Patienten
mit chronischer Niereninsuffizienz im
Stadium CKD 4 nachweisen. Hyperkalzämie stellte sich bei diesen Analysen bei
Hämodialysepatienten auch als Risikofaktor heraus, mit einer allerdings weniger
eindrücklichen Korrelation als erhöhte
Phosphatwerte.
PTH und Alkalische Phosphatase
Bezüglich der PTH-Werte zeigte
sich, dass lediglich Extremwerte (ca. < 100
oder > 800 pg/ml für intaktes PTH) prädiktiv für eine reduzierte Überlebenswahrscheinlichkeit waren. Neuere Analysen,
beispielsweise kürzlich publizierte 3-Jahresdaten von 73.960 Patienten des amerikanischen DaVita-Dialyseregisters, weisen auf eine klare Risikoprädiktion durch
erhöhte Serumwerte der Alkalischen
ZUM AUTOR
Chefarzt Prof. Dr. Markus Ketteler
Medizinische Klinik III
Klinikum Coburg
Ketschendorfer Straße 33
96450 Coburg
Deutschland
Fax: ++49/9561/249612
E-Mail: [email protected]
wmw skriptum
FGF23
Dialyse
iPTH > (600 –) 800 pg/ml
Erhöhte Alkalische Phosphatase
Phosphatase (AP) hin. Diese Ergebnisse
könnten dahingehend interpretiert werden, dass eher der biologisch erhöhte
Knochenumsatz risikoassoziiert ist als die
reine Betrachtung der PTH-Werte. Vor
dem Hintergrund der zuletzt festgestellten hohen Inter-Assay-Variabilität der
PTH-Messungen und der schlechten Korrelation von PTH-Werten mit bioptisch
gesichertem Knochenumsatz in einem
PTH-Bereich von etwa 200 bis 600 pg/l ergeben diese Resultate einen Sinn.
Einem erst in den vergangenen 3
Jahren mehr im Detail verstandenen zentralen Regulationssystem des Phosphathaushalts entspricht die FibroblastGrowth-Factor-23 (FGF-23) / KlothoAchse. FGF-23 ist ein prototypisches
phosphatregulierendes Protein (Phosphatonin), welches als Kerneffekte eine Phosphaturie und eine Suppression der Synthese von 1,25-(OH)2-Vitamin D3 bewirkt.
Klotho wirkt als Ko-Rezeptor des FGF-Rezeptors. Überexpression von FGF-23 in
transgenen Tieren verursacht somit Hypophosphatämie, einen sekundären Hyperparathyreoidismus, Osteomalazie bzw.
Rachitis, eine FGF-23-Defizienz in Knockout-Tieren führt umgekehrt zur Hyperphosphatämie, Hypervitaminose D sowie
zu Weichteil-, Organ- und Gefäßkalzifikationen. Klinische FGF-23-assoziierte
Krankheitsbilder sind beispielsweise alle
Formen der hypophosphatämischen Rachitis (FGF-23-Überschuss) und die familiäre tumorale Kalzinose (FGF-23-Defizienz). Bei der Niereninsuffizienz ist das
FGF-23/Klotho-System wahrscheinlich
dafür verantwortlich, dass eine frühe bzw.
profunde Hyperphosphatämie in den Stadien CKD 3-4 verhindert wird. FGF-23Spiegel scheinen in diesen Stadien anzusteigen und wirken dann einerseits selbst
phosphaturisch, andererseits unterstützen sie über die verminderte
1-α-Hydroxylierung von 25-OH-Vitamin
D die frühe Induktion eines sekundären
Hyperparathyreoidismus. Das erhöhte
Parathormon bewirkt dann wiederum
selbst eine Verstärkung der Phosphaturie.
Störungen dieses Regelsystems könnten
somit frühzeitige Auswirkungen auf die
Phosphathomöostase haben und eine signifikante pathophysiologische Rolle in
der Entstehung von Knochenschäden und
Gefäßverkalkungen in den Prädialysestadien spielen. Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz weisen massiv erhöhte
Serum-FGF23-Konzentrationen auf, die
11/2008
21
beiträge
teilweise mehr als 1.000-fach über den
Werten innerhalb einer Normalpopulation liegen. Eine ganz aktuelle epidemiologische Studie von Gutierrez et al. zeigt
eine signifikante positive Assoziation zwischen hohen FGF23-Werten und Mortalität in einer großen Dialysepopulation an.
Welche biologischen Wirkungen FGF23
nach dem Totalversagen der Nieren an
anderen Organsystemen verursacht, ist
allerdings noch unklar.
Fetuin-A
Ein Mangel des systemischen Verkalkungsinhibitors Fetuin-A wurde in den
vergangenen 5 Jahren in zahlreichen Dialysekollektiven ebenfalls als kardiovaskulärer Risikofaktor identifiziert und konnte
außerdem mit Kalziphylaxie-Epsioden assoziiert werden. In weiteren Studien
konnten zudem inverse Assoziationen
zwischen
Fetuin-A-Serumkonzentrationen und kardiovaskulärem Verkalkungsgrad beobachtet werden. Die Mortalitätsassoziation scheint dabei nach
gegenwärtiger Datenlage dialysespezifisch zu sein, da sie sich zumindest bei
nierengesunden Populationen bzw. bei
Patienten mit früher und fortgeschrittener
chronischer Niereninsuffizienz nicht so
bestätigen lässt. Diese scheinbare Diskrepanz könnte erklärbar sein durch den höheren chronischen Inflammationsgrad
(Fetuin-A ist ein negatives Akutphaseprotein) an der Dialyse oder durch den fortgeschritteneren Verkalkungsgrad von Dialysepatienten (durch Deposition an
Verkalkungsarealen könnte ein Verbrauch
und eine konsekutive Syntheseerschöpfung entstehen). Diese Hypothesen sind
jedoch derzeit noch unbewiesen.
Gewichtung der nicht traditionellen
Risikofaktoren
Letztlich erklären Dysregulationen
des Mineral- und Knochenhaushalts potentiell einen signifikanten Anteil der
Übersterblichkeit von Patienten mit Niereninsuffizienz (Tab. 1). Prospektive Studien, die beweisen, dass Korrekturen der
entsprechenden Biomarker (z. B. Phosphat, FGF23, AP, Fetuin-A) zu einem verbesserten Überleben führen, stehen jedoch noch aus. ■
literatur
1. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM,
Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral
metabolism, mortality, and morbidity in
maintenance hemodialysis. J Am Soc
Nephrol 2004;15:2208-2218
2. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD,
Patterson DJ, Seliger SL, Young B, Sherrard
DJ, Andress DL. Serum phosphate levels and
mortality risk among people with chronic
kidney disease. J Am Soc Nephrol
2005;16:520-528
3. Regidor DL, Kovesdy CP, Mehrotra R,
Rambod M, Jing J, McAllister CJ, Van Wyck
D, Kopple JD, Kalantar-Zadeh K. Serum
Alkaline Phosphatase Predicts Mortality
among Maintenance Hemodialysis Patients. J
Am Soc Nephrol 2008 Jul 30. [Epub ahead of
print]
4. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T,
Rauh-Hain JA, Tamez H, Shah A, Smith K,
Lee H, Thadhani R, Jüppner H, Wolf M.
Fibroblast growth factor 23 and mortality
among patients undergoing hemodialysis. N
Engl J Med 2008;359:584-92
5. Ketteler M, Schlieper G, Floege J.
Hypertension Calcification and cardiovascular health: new insights into an old
phenomenon. Hypertension 2006;47:1027-34
Reinhard Kramar, Abteilung für Innere Medizin III, Nephrologie und Dialyse, Klinikum Wels-Grieskirchen
Epidemiologie der chronischen Nierenerkrankungen
Niereninsuffizienz – eine medizinische, organisatorische und
wirtschaftliche Herausforderung
Weltweit nehmen chronische Nierenerkrankungen, die zur Nierenersatztherapie führen, zu. Der Anstieg hat in einigen Ländern das Ausmaß einer
Pandemie angenommen. Weltweit erhielten 2005 etwa 1,9 Millionen Menschen
eine chronische Nierenersatztherapie.
Etwa 1,4 Millionen Menschen sind von einer Dialysebehandlung abhängig und
etwa 500.000 leben mit einem funktionierenden Transplantat. Durch die mit der
Behandlung einhergehenden Kosten werden chronische Nierenerkrankungen zu
einem globalen Gesundheitsproblem. Die
Erkrankung kann mit einfachen Laboruntersuchungen entdeckt werden. Mit einer
adäquaten Behandlung könnte in vielen
22
11/2008
Fällen der Verlauf der Nierenerkrankung
verlangsamt, Komplikationen, die mit
chronischen Nierenerkrankungen einhergehen, verhindert oder verzögert und das
Risiko kardio-vaskulärer Ereignisse reduziert werden.
In den meisten Ländern der Erde
gehen die Infektionskrankheiten zurück
und nehmen chronisch degenerative Erkrankungen zu, zu denen auch die chronische Niereninsuffizienz zählt. Diese Änderung ist nicht alleine auf eine bessere
Ernährung oder die erfolgreiche Infektionskontrolle zurück zu führen. Die Zunahme chronisch degenerativer Erkrankungen wird begünstigt durch eine
zunehmende Überalterung der Bevölke-
rung, durch eine scheinbar unaufhaltsame Zunahme der Adipositas und durch
eine weltweite Zunahme des Typ-2-Diabetes. Diese drei Faktoren sind auch Risikofaktoren für die Entstehung einer chronischen Niereninsuffizienz.
Bereits 10 % haben chronische
Niereneinschränkungen
Bevölkerungsstudien in verschiedenen Industrieländern haben ergeben,
dass etwa 10 % der Bevölkerung an einer
chronischen Einschränkung der Nierenfunktion leiden. Daten aus Norwegen,
dem Fürstentum Liechtenstein sowie der
Lombardei haben gezeigt, dass diese priwmw skriptum
Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie
Abb. 1:
Entwicklung von Inzidenz und Prävalenz der chronischen Nierenersatztherapie in
Österreich von 2000 bis 2007 (Quelle: ÖDTR 2008)
mär in den USA erhobenen Daten auch
auf europäische Länder übertragbar sind.
Kinder und Jugendliche sind seltener betroffen als ältere Erwachsene. Im Kindesund Jugendalter sind es meistens angeborene Störungen, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen.
Familiäre Häufungen von Nierenerkrankungen legen jedoch die Vermutung nahe,
dass Erbfaktoren und eine genetische Veranlagung bei der Krankheitsentstehung
eine Rolle spielen. Auch in der europäischen Union wurde das Problem der
wachsenden Zahl von Nierenerkrankungen als ein vordringliches Gesundheitsproblem erkannt und beim letzten
Aufruf am 3. September 2008 zum FP7Health-2009 („Seventh Framework Programme for Research“) 12 Millionen Euro
für Projekte zur Verfügung gestellt, die
sich mit der Erforschung von zellulären
und molekularen Mechanismen bei der
Entstehung von Nierenerkrankungen auseinandersetzen. Damit soll die Entwicklung von neuen einfachen Biomarkern zur
Erkennung von Störungen der Nierenfunktion gefördert werden.
Auch die unterschiedlichen Progressionsfaktoren sind derzeit Gegenstand von Untersuchungen. Nur die wenigsten Patienten aus den Stadien 1-4
werden auch dialysepflichtig. Es gibt über-
zeugende Daten, die zeigen, dass chronisch Nierenkranke ein 10- bis 30-fach
höheres Risiko für kardio-vaskuläre Erkrankungen haben als nicht Nierenkranke. Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung
sterben
wesentlich
häufiger an kardio-vaskulären Erkrankungen als dass sie dialysepflichtig werden.
Epidemiologische Basisdaten
In den meisten Industriestaaten hat
die kumulative Inzidenz der terminalen
Niereninsuffizienz, dem Verhältnis von
Neuerkrankungen zur Gesamtbevölkerung pro Million Einwohner (pmp), einen
Höhepunkt erreicht. Es bestehen gewaltige Unterschiede zwischen Ländern mit
unterschiedlichem ethnischem und genetischem Hintergrund. Die Inzidenz betrug
2005 in den USA 351 pmp. Noch wesentlich höher war sie in einigen asiatischen
Staaten, wie zum Beispiel in Taiwan mit
404 pmp. In Europa liegen die Inzidenzen
hingegen konstant niedriger, zwischen 67
in Island und 203 in Deutschland. Die Inzidenz betrug in Österreich 2007: 154 Patienten pmp. Die unterschiedlichen Inzidenzen sind teilweise durch die
unterschiedliche Ausprägung des Diabetes mellitus in der Bevölkerung erklärbar.
ZUM AUTOR
Prim. MR Dr. Reinhard Kramar
Abteilung für Innere Medizin III
Nephrologie und Dialyse
Klinikum Wels-Grieskirchen
Grieskirchnerstraße 42
4600 Wels
Fax: +43/7242/415-3993
E-Mail: [email protected]
wmw skriptum
Abb. 2:
Inzidenz der chronischen Nierenersatztherapie in Österreich,
2007, stratifiziert nach Wohnbundesland (Quelle: ÖDTR 2008)
Für die Inzidenz können verantwortlich
sein: Unterschiede in den genetischen
Anlagen, im Zugang zum Gesundheitssystem, in der Ausstattung mit ausrei-
Tab. 1: Inzidenz und Prävalenz
der Nierenersatztherapie in
ausgewählten Ländern 2005
(Quelle: USRDS, ADR 2007,
ÖDTR 2008)
chenden Behandlungseinrichtungen, im
Kostenersatz und im Erkennen der Erkrankung um nur einige zu nennen. In
den meisten Schwellen- und Entwicklungsländern bestehen noch erhebliche
Defizite bei der Anzahl und Ausstattung
von Versorgungseinrichtungen.
Stetig steigende Zahl der Betroffenen
Die Prävalenz (Patienten mit bestehender Erkrankung jeweils am Jahresende) ist im Gegensatz zur Inzidenz in fast
allen Staaten konstant steigend. Die Prävalenz beträgt in einigen Ländern bereits
mehr als 1.000 Patienten pro Million Einwohner. Ausgehend vom Basisjahr 2000
beträgt die jährliche Zunahme der Präva11/2008
23
beiträge
zurückzuführen. Die steigende Lebenserwartung
der Patienten mit Nierenersatztherapie führt zum
Anstieg der Prävalenz.
Zwischen den einzelnen österreichischen
Bundesländern gibt es erhebliche Unterschiede
sowohl der Inzidenz wie
auch der Prävalenz der
chronischen NierenerAbb. 3:
satztherapie. Die niedPrävalenz der chronischen Nierenersatztherapie in Österreich, 2007,
stratifiziert nach Wohnbundesland (Quelle: ÖDTR 2008)
rigste Prävalenz hat das
Bundesland Salzburg mit
778 pmp und die höchste
lenz derzeit in Österreich etwa 4,8 %. Dies
hat Kärnten mit 1.045 pmp.
führt dazu, dass in den nächsten 10 Jahren
um etwa 50 % mehr Dialyseplätze benötigt werden als heute zur Verfügung stehen.
Bedarfsorientierte Versorgung der
Trotz stagnierender Inzidenz ist der kontiösterreichischen Bevölkerung
nuierliche Anstieg der Prävalenz auf verbesserte Behandlungsmöglichkeiten und
Die erheblichen Unterschiede in
auch ein verbessertes outcome bei den
Österreich können nicht alleine auf die
komplizierenden
Begleiterkrankungen
unterschiedliche Prävalenz des Diabetes
mellitus zurückgeführt werden. Zwischen
den einzelnen Bundesländern bestehen
auch erhebliche strukturelle Unterschiede. Zusätzlich zu einer flächendeckenden Versorgung der österreichischen Bevölkerung mit Dialyseplätzen
muss eine ausreichende Ausstattung des
Landes mit Referenzzentren für Nephrologie gewährleistet sein. Ein Referenzzentrum sollte dabei für 500.000–700.000 Einwohner als eigenständige bettenführende
Abteilung rund um die Uhr aufnahmebereit sein und für komplexe nephrologische
Fälle eine ausreichende Bettenkapazität
zur Verfügung haben.
Gemeinsam mit den Dialyseeinrichtungen innerhalb der Versorgungsregionen sollen die Referenzzentren die
Versorgung auf fachärztlichem Niveau sicherstellen und für alle Belange der Prävention chronischer Nierenerkrankungen
sowie auch für die Aus- und Weiterbildung von Nephrologen und Fachpersonal
verantwortlich sein. ■
Irmgard Neumann, 6. Medizinische Abteilung mit Nephrologie und Dialyse, Wilhelminenspital der Stadt Wien
Lupus und Vaskulitis
Update 2008
Die ANCA-assoziierte Vaskulitis als
primäre Vaskulitis der kleinsten Gefäße
umfasst die Krankheitsbilder der mikoskopische Polyangiitis, der Wegener’sche Granulomatose sowie des Churg
Strauss Syndroms.
Die Therapieplanung dieser Patienten setzt sich aus zwei Komponenten
zusammen:
1) aus der Evaluierung von Organbeteiligung und Krankheitsausmaß (lokalisiert, „early systemic“, generalisiert,
„severe“) und
2) aus der Etablierung einer RemissionsInduktionstherapie und einer weniger
toxischen Remissions-Erhaltungstherapie. Ein weiteres Ziel ist es, die Relapse-Rate möglichst nieder zu halten.
ANCA-Vaskulitis
Derzeit besteht die Standardtherapie einer generalisierten Beteiligung, ins-
24
11/2008
besondere auch der renalen und/oder
pulmonalen Beteiligung, aus einer Induktionstherapie mit Cyclophosphamid
(CYC) und nach Erreichen einer Remission (meist nach 3–6 Monten) aus einer Erhaltungstherapie mit Azathioprim (AZA)
(CYCAZAREM, Jayne, NEJM 2003). Aus
zahlreichen klinischen Beobachtungen
und Pilotversuchen hat sich an Stelle von
AZA auch Mycophenolat Mofetil (MMF)
als sehr effektiv, möglicherweise sogar potenter, erwiesen. In einer nun von der European Vasculitis Study Group (EUVAS)
lancierten Mulitcenterstudie wird MMF
nun als Alternativsubstanz zu CYC zur Remissionsinduktion evaluiert (Patienten
mit höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion ausgeschlossen).
Patienten, die sich mit dialysepflichtigem Nierenversagen als Ausdruck
der nekrotisierenden crescentic Glomerulonephritis präsentieren, profitieren von
einer zusätzlich zu CYC durchgeführten
Plasmaseparation hinsichtlich der renalen
recovery (MEPEX-Trial). Darüber hinaus
wurde auch in klinischen Beobachtungen
ein günstiger Effekt der Plasmaseparation
bei Lungenblutungen beschrieben.
Wenngleich unter Standardtherapie
heute eine Remissionsrate in bis zu 80 %
erreicht wird, so sind bis zu 20 % der Patienten therapierefraktär, bis zu 50 % relapsieren. Darüber hinaus stellen immer
häufiger beobachtete lange Krankheitsverläufe eine neue Herausforderung dar:
hohe kumulative CYC-Dosen, die Toxizität und Langzeit-Nebenwirkungen vor
allem von CYC und Steroiden, erhöhen
den Bedarf nach neuen therapeutischen
Optionen. Neben MMF werden derzeit
auch hohe Erwartungen auf Biologica gesetzt. B-Zellen spielen eine zentrale Rolle
bei Autoimmunerkrankungen (APC, TZell-Aktivierung/Autoreaktivität, [auto]
AK-Produktion u.v.a.). Rituximab (RTX)
ist ein monoklonaler AK, der an B-Zellen
wmw skriptum
Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie
bindet (anti-CD20) und periphere B-Zellen für etwa 4-12 Monate depletiert. RTX
hat sich in mehreren klinischen Beobachtungen sowohl zu Behandlung von Patienten mit therapierefraktärer ANCA-Vaskulitis (> 100 Patienten) als auch bei
therapierefraktärem SLE (> 400 Patienten)
als erstaunlich effektiv erwiesen. Es liegen
jedoch keine Ergebnisse kontrollierter
Studien vor. Wenngleich RTX gut toleriert
wird, so muss insbesondere in Kombination mit anderen Immunsuppressiva / Steroiden auf das erhöhte Infektions-Risiko
(„seltene neue“ Infektionen?, Reaktivierungen) aufmerksam gemacht werden.
Systemischer Lupus Erythematosus
Analog zur ANCA-Vaskulitits richtet
sich auch beim Systemischen Lupus Erythematosus (SLE) die Therapie nach der
Schwere und der Art des Organbefalls. Die
renale Beteiligung stellt ebenso einen entscheidenden prognostischen Faktor dar,
wobei hier die histologische Klassifikation
der Lupusnephritis (LN) für das weitere
therapeutische Management entscheidend ist. Die Durchführung einer Nierenbiopsie und die Diskussion der Histologie
sind daher unerlässlich.
Lupusnephritis
Die LN I und II bedürfen keiner
spezifischen Therapie, jedoch einer regelmäßigen (nephrologischen) Kontrolle, da
sie jederzeit in eine andere LN übergehen
können. Die LN VI ist durch so hohe Chronizität charakterisiert, dass in der Regel
kein Benefit einer Immunsuppression zu
erwarten ist und die Vorbereitung zur Nierenersatztherapie im Vordergrund steht.
Für die LN V bleibt die optimale
Therapie bis dato unklar. Asymptomatische, nicht-nephrotische Patienten weisen eine günstigere Prognose auf. Generell
wird
ein
Ansprechen
auf
Immunsuppressiva berichtet, wobei keine
kontrollierten
Studien
vorliegen
(Steroide+AZA, Chlorambuzil, CYC,
MMF). Austin et al. konnten eine Verbesserung der Remissionsrate mit CYC (i.v.)
oder Cyclosporin A im Vergleich zur Steroid-Monotherapie beobachten, wobei
die Relapse-Rate unter CYC niederer war.
Die proliferative LN, dazu gehören
LN III und LN IV, sind die schwersten Verlaufsformen. Hier galt das NIH-Schema
lange als Standardtherapie (i. v. CYC
0,75–1 g/m2 alle 4 Wochen für 6 Monate,
danach alle 3 Monate für 1–2 Jahre). Mit
dem EURO Lupus Schema (500 mg alle 2
ZUR AUTORIN
Univ.-Doz. Dr. Irmgard Neumann
6. Medizinische Abteilung mit Nephrologie und Dialyse
Wilhelminenspital der Stadt Wien
Montleartstraße 37
1160 Wien
Fax: ++43/1/49150-2609
E-Mail: [email protected]
Wochen, insgesamt 6 x, danach switch auf
Remissionserhaltung mit AZA) ließ sich
eine mit NIH vergleichbare Remissionsinduktionsrate erzielen, jedoch mit deutlich
günstigerem Nebenwirkungsprofil. Derzeit stehen als Erhaltungstherapie AZA
und MMF zur Verfügung, wobei hier keine
Langzeitdaten vorliegen, jedoch unter
MMF weniger renale Relapse auftreten
dürften. Rezent wurde MMF auch als Induktionstherapie diskutiert. Chan et al.
fanden einen vergleichbaren Effekt von
MMF und (oralem!) CYC (chinesische Population), Ginzler et al. für das NIH-Regime und MMF bezogen auf die Remissionsinduktion, wobei MMF weniger
toxisch war. Es muss allerdings erwähnt
werden, dass in dieser Studie eine nur niedere Remissionsrate von 22 % erzielt wurde (56 % waren Afroamerikaner). Langzeitergebnisse fehlen. In der ASPREVA
Lupus Management Study (ALMS) war
MMF vor allem in der Behandlung bestimmter ethnischer Gruppen überlegen
(Afroamerikaner, „mixed race“). Ob sich
MMF bei schwerer LN tatsächlich als ausreichend potent und rasch wirksam
durchsetzen wird, wird derzeit noch sehr
kritisch und kontrovers diskutiert.
Ansprechen auf Therapie bestimmt
Prognose
Nachdem das frühe Ansprechen auf
die Therapie der beste prognostische Faktor für die (spätere) Nierenfunktion ist,
sollte bei fehlendem Ansprechen auf eine
Therapie eine Re-Biopsie und/oder der
switch auf eine alternative Therapieform
diskutiert werden.
Abschließend soll noch auf das erhöhte Atherosklerose-Risiko dieser Patienten aufmerksam gemacht werden, auf
die Minimierung der Risikofaktoren sowie
auf eine Osteoporose-Prophylaxe. ■
Fachkurzinformation
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Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 8 mg bzw. 16 mg Candesartan Cilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Hilfsstoffe: Carmellose Calcium, Hydroxypropylcellulose,
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01/524 40 66. Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren Anwendung sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
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mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linker Ventrikelfunktion (linksventrikuläre Auswurf-Fraktion 40%) als Zusatztherapie zu ACE-Hemmern oder wenn ACE-Hemmer nicht
vertragen werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil von Blopress®; Schwangerschaft und Stillzeit; schwere Leberfunktionsstörungen und/
oder Cholestase. Pharmakologisch-therapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten. Abgabe: Rp, apothekenpflichtig. Packungsgröße: 28 Stück. Stand der Information: März 2007. Zulassungsinhaber: Takeda Pharma Ges.m.b.H., 1070 Wien, Seidengasse 33-35, Tel. 01/524 40 64, Fax: 01/524 40 66. Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sind der veröffentlichten Fachinformation zu
entnehmen. Literatur: 1. Bönner G, Fuchs W. Fixed combination of candesartan with hydrochlorothiazide in patients with severe primary hypertension. Curr Med
Res Opin. 2004; 20:597-602, 2. König W. Comparison of the efficacy and tolerability of combination tablets containing candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide
or losartan and hydrochlorothiazide in patients with moderate to severe hypertension. Results of the CARLOS-Study. Clin Drug Invest. 2000; 19:239-246
wmw skriptum
11/2008
25
beiträge
David S. Grimes, Blackburn Royal Infirmary, Blackburn, UK
Vitamin D in health and disease
Vitamin D metabolism influences many major pathological mechanisms
In 1773 the annual
death rate in Manchester
was 1 in 28 of the population, whereas in the surrounding villages the death
rate was about in 1 in 60.
This pattern of disease is
found 250 years later. It is
my belief that the differential rates of mortality are
the result of a greater level
of exposure of the rural
population to the sun. Low
Vit D levels are associated
with higher mortality rates,
Fig. 1:
those with the lowest Vit D
Spring conception and birth in autunm leads to many health advantages
levels having about 1.5
times the mortality rate of
those with higher Vit D levskin, which was producing a hormone.
els. The sun is the only source of Vit D,
cancers, and multiple sclerosis. ImmiThe hormone from the sun and the vitaand we obtain it either by the direct acgrants to the UK from South Asia develop
min from the diet are the same.
tion of ultra-violet light on the skin, or intuberculosis after about five years, when
directly via the food chain from the
their Vit D reserves are exhausted. They
oceans. The industrialisation of Western
develop the “hidden” form of immunoEffects of Vitamin D on the
Europe was associated with the emerdeficiency, due to inadequate Vit D synimmune system
gence of a new and common disease,
thesis. More illness in the winter is due to
rickets, which affected many children. In
less sunlight. The risk of multiple sclerosis
Rickets and tuberculosis are closely
Scotland it was found that the health of
is more common in northern Europe
associated, in industrial towns with atchildren with rickets improved when they
compared to countries south of the Alps.
mospheric pollution, a poor or inadereturned to the coastal fishing villages.
We also find that the risk of multiple sclequate diet, long working hours, indoor
Rickets would heal, due to a food factor
rosis is reduced by taking Vit D supplework, and underground work. All of these
obtained from the oil of fish – in other
ments.
would lead to Vit D deficiency. People dewords a vitamin. In the cities of Austria
velop tuberculosis because they have dechildren also developed rickets. When
fective immunity. Vit D is important for
Sun exposition and health
they returned to families in the rural vilgood bone health, and also the developlages, their health improved and the rickment of immunity, with protection against
The further north, the less Vit D
ets healed, due to the sun acting on the
tuberculosis, dental disease, CHD, some
produced per year. Spring conception
leads to gestation during the summer
with maximum synthesis of Vit D by the
mother. A baby born in the late autumn
has good Vit D reserves, and many health
THE AUTHOR
advantages (Fig. 1).
Dr. David S. Grimes
Blackburn Royal Infirmary
Lancashire BB6 8HE
UK
26
11/2008
Mediterranean countries of Europe
have much better health than those of the
countries of north-west Europe. The allcause age adjusted mortality in Belfast is
twice that in Toulouse, CHD rate more
than four times greater, and cancer death
rates are also higher. There is no significant difference in diet, and more people
smoke in Toulouse. This is the latitude ef-
wmw skriptum
Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie
Fig. 2:
Land profile of the USA. The higher the place of residence, the lower is the mortality
rate
fect of the sun acting via Vit D. In the USA
there is a strong longitude effect. As we
move from the east coast to the west, the
age-standardised mortality rates for cardiovascular disease fall, and then increase
on the pacific coast. This is the inverse of
the land profile. The higher the place of
residence, the lower is the mortality rate,
and this is explained by the greater UV exposure of the US population (Fig. 2 and
3).
Dark skin minimizes UV penetration and can become a problem in northern countries. Vit D deficiency also predisposes to kidney disease. The south
Asian population of the UK has an incidence of end-stage renal failure more
than 10 times greater than the white population. We can see that the high risk is in
all south Asian groups, and it is also in
black African and Caribbeans. The only
common factor is skin pigmentation in a
country with low sunlight intensity. This
is the interaction of genetic, cultural and
environmental factors. Vit D protects
against heart failure. Blood levels of Vit D
are lower in patients with heart failure
compared to controls. Also rheumatoid
arthritis: dietary intake of Vit D is lower in
people with RA compared to controls.
And also colon cancer: low dietary intake
is associated with colon cancer. Colon
cancer and breast cancer have a higher
incidence in northern European countries.
Protective mechanism
The protective mechanism of Vit D
concerns the macrophage, which produc-
wmw skriptum
es both TNFα, responsible for the continuing inflammatory response, and TGFβ,
which is concerned with healing. I suspect that Vit D tips the balance towards
TGFβ, thereby ending the inflammatory
response with healing. Chronic inflam-
no clinical benefit. Ezetimibe reduces serum cholesterol, but is of no clinical benefit. The benefits of statins are independent of cholesterol-lowering. Cholesterol
and Vit D have the same precursor, 7-dehydrocholesterol, which UV light converts
into Vit D as cholecalciferol. In the absence of UV light, 7-dehydrocholesterol is
converted into cholesterol. The mean serum cholesterol is highest in the winter,
when Vit D synthesis stops. Cholesterol is
an important part of the inflammatory
process, which might be rich in cholesterol. Inflammation can occlude a hollow
structure, such as coronary and other arteries, also the pharynx in croup, and the
intestine in Crohn’s disease. Statins block
the synthesis of cholesterol but also the
synthesis of 7-dehydrocholesterol. This
leaves us with a conundrum, a puzzle:
why have the clinical effects of Vit D insufficiency not been described in patients
receiving statin therapy? Perhaps statins
directly activate Vit D receptors. The effects of statins are very similar to those of
Vit D. Both reduce cardiovascular events.
Fig. 3:
Age-standardised mortality rates for cardiovascular disease fall, and then
increase on the pacific coast
mation, auto-immune disease and malignancy have much in common, and all are
driven by TNFα. The overlap of inflammation and malignancy occurs in several organs – the colon, the pancreas, the
oesophagus, the breast, the skin, the
lungs, and the bladder.
Effects of statins
Statins reduce serum cholesterol
and have several beneficial effects. Fibrates reduce serum cholesterol, but have
Statins give greater bone density, reduce
the incidence of diabetes, reduce the
death rate from heart failure, benefit
rheumatoid arthritis, reduce the incidence of colon cancer, and reduce TNFα.
You will all know of the benefits of
statins after kidney transplantation. The
effect of statins on chronic glomerulonephritis is under investigation at present.
But what of the therapeutic benefits of Vitamin D in the prevention and treatment
of kidney disease?
■
11/2008
27
beiträge
Christoph H. Säly und Heinz Drexel, VIVIT-Institut, Landeskrankenhaus Feldkirch
Stellenwert der Statine
bei der Behandlung des Hypertonikers
Nach anderen Stigmata des metabolischen Syndroms fahnden
Neben der konsequenten Therapie
der arteriellen Hypertonie ist die Lipidtherapie eine entscheidende Maßnahme
zur Senkung des kardiovaskulären Risikos.
Eine besonders breite Evidenzbasis belegt
eine kardiovaskuläre Risikoreduktion
durch die Statintherapie; eine große MetaAnalyse mit über 90.000 Patienten (1)
zeigte etwa eine signifikante 21 % Reduktion des Risikos für schwere kardiovaskuläre Ereignisse pro 1 mmol/l Senkung des
LDL-Cholesterins durch Statine. Diese
Reduktion des kardiovaskulären Risikos
drückt sich in einer Reduktion des Risikos
koronarer und nicht-koronarer vaskulärer
Ereignisse aus, im Besonderen auch in einer Reduktion des Schlaganfallrisikos.
Wirkung in allen Subpopulationen
Entscheidend ist, dass durch eine
Statintherapie das relative Risiko für ein
kardiovaskuläres Ereignis in verschiedensten Subpopulationen gesenkt werden
kann, etwa bei Patienten mit hohem und
bei Patienten mit niedrigem Ausgangswert des LDL-Cholesterins, bei Männern
und bei Frauen, bei älteren und bei jüngeren Patienten, bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese
und bei Patienten ohne vorangegangene
kardiovaskuläre Ereignisse, bei Patienten
mit Diabetes und bei Patienten ohne Diabetes, sowie im besonderen auch bei Patienten mit arterieller Hypertonie und bei
Patienten ohne Hypertonie.
Bei gegebener Reduktion des relativen Risikos durch eine therapeutische
Maßnahme entscheidet das absolute Risiko in einer Population, wie viele Ereignisse durch diese Maßnahme tatsächlich
verhindert werden können. Eine Statintherapie ist damit besonders effizient (die
Zahl der Patienten, die behandelt werden
muss, um ein Ereignis zu verhindern, also
besonders niedrig) in Populationen mit
hohem kardiovaskulärem Risiko.
Studien zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Statine schließen
deshalb Patienten mit hohem oder sehr
hohem kardiovaskulärem Risiko ein. Die
arterielle Hypertonie ist ein zentraler kardiovaskulärer Risikofaktor, die Prävalenz
der arteriellen Hypertonie ist entsprechend in den in Statinstudien untersuchten Hochrisikopopulationen generell
sehr hoch; in der oben zitierten Meta-Analye lag die Prävalenz einer behandelten
arteriellen Hypertonie bei über 50 %, in
der besonders wichtigen Gruppe der Patienten mit Typ-2-Diabetes bei fast 70 % (2).
ALLHAT und ASCOT
Die Wirksamkeit der Statintherapie
ist in der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse ähnlich bei Patienten mit Hypertonie und bei Patienten ohne Hypertonie
(1, 2). Fokussiert wurde die Effizienz einer
Statintherapie bei hypertensiven Patienten in Teilprojekten der ALLHAT- (3)
und der ASCOT-Studie (4) untersucht.
Der Lipidarm der ALLHAT-Studie
(3) untersuchte über einen Zeitraum von
8 Jahren eine Intervention mit Pravastatin
40 mg versus Standardtherapie in einer
ZUM AUTOR
Univ.-Doz. Dr. Christoph Säly
VIVIT-Institut
Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment
Landeskrankenhaus Feldkirch
Carinagasse 47
6807 Feldkirch
Fax: ++43/5522/303-7533
E-Mail: [email protected]
28
11/2008
Population von über 10.000 hypertensiven
Patienten mit moderater Hypercholesterinämie, einem Alter von über 55 Jahren
und zumindest einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor. Weder hinsichtlich des primären Endpunkts, der Gesamtsterblichkeit, noch hinsichtlich der
Inzidenz koronarer Ereignisse konnte in
ALLHAT ein Vorteil für die Pravastatintherapie gezeigt werden. Der Grund dafür
liegt in der methodischen Unzulänglichkeit der Studie: Auch in der Kontrollgruppe erhielt fast ein Drittel der Patienten
eine Statintherapie, und in der Pravastatingruppe lag die Therapieadhärenz bei
nur 70 %; der Unterschied im Gesamtcholesterin zwischen den beiden Studienarmen lag damit bei nur 9 %, und wenig
Cholesterinsenkung bedeutet wenig kardiovaskuläre Risikoreduktion.
Der Lipidarm der ASCOT-Studie (4)
verglich die Wirksamkeit einer Therapie
mit Atorvastatin 10 mg versus Plazebo bei
über 10.000 Patienten mit arterieller Hypertonie und zumindest 3 weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren. Diese Studie
wurde nach 3,3 Jahren abgebrochen, da
nach dieser Studiendauer unter Atorvastatin 10 mg bereits eine signifikante Senkung
des primären Endpunktes (nichttödlicher
Myokardinfarkt und Tod durch KHK) um
36 % beobachtet wurde; auch die Inzidenz
von Schlaganfällen wurde in der ASCOTStudie durch Atorvastatin 10 mg
signifikant um 27 % gesenkt. ASCOT belegt damit klar den Nutzen einer Therapie
mit Atorvastatin in der untersuchten Population hypertensiver Patienten.
Beobachtungen aus mehreren Studien legen eine blutdrucksenkende Wirkung der Statine nahe; diese ist aber sehr
gering ausgeprägt, und es kann für Statine
sicher keine hypertoniespezifische Indikation postuliert werden. Insgesamt
kommt aber der Statintherapie im modernen, am kardiovaskulären Gesamtrisiko
des Patienten orientierten HypertonieManagements eine herausragende Bedeutung zu.
wmw skriptum
Gemeinsame Jahrestagung Hypertensiologie und Nephrologie
Aktuelle Leitlinien
In den aktuellen Leitlinien zur Lipidsenkung (5) spielt die Hypertonie in
mehrfacher Hinsicht eine zentrale Rolle.
Zunächst ist die Prävalenz von arterieller
Hypertonie bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen und
bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (also bei
jenen Patienten, für die ein LDL Cholesterin von zumindest < 100 mg/dl gefordert
wird) sehr hoch; die Lipidzielwerte in diesen Hochrisikopopulationen gelten natürlich im Besonderen auch für die betroffenen Patienten mit arterieller Hypertonie.
Darüber hinaus ist der Blutdruck ein wesentlicher Parameter für die Abschätzung
des kardiovaskulären Risikos etwa mit den
Framingham Risk Charts; das so geschätzte kardiovaskuläre Risiko ist wichtig
für die Festlegung eines Therapieziels für
das LDL-Cholesterin. Schließlich ist ein
hoher Blutdruck eine der definierenden
Komponenten des metabolischen Syndroms.
Das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit metabolischem Syndrom ist
stark erhöht, vor allem bei jenen Patienten, die gleichzeitig eine koronare
Herzerkrankung haben (6). Für diese Patienten fordert der Österreichische Cholesterinkonsensus ein LDL-Cholesterin
< 70 mg/dl. Bei Patienten mit arterieller
Hypertonie muss deshalb immer nach
anderen Stigmata des metabolischen Syndroms (zentrale Adipositas, erhöhte
Glukosewerte, niedriges HDL Cholesterin, und hohe Triglyzeride) gefahndet
werden.
Statine senken das kardiovaskuläre
Risiko von Patienten mit metabolischem
Syndrom. Die für das metabolische Syndrom charakteristische Fettstoffwechselstörung mit niedrigem HDL-Cholesterin
und hohen Trigylzeriden wird durch Statine allerdings nur gering beeinflusst. Die
Ergebnisse großer laufender Studien, welche die Effizienz einer medikamentösen
Steigerung des HDL-Cholesterins bzw. einer Senkung der Triglyzeride zusätzlich
zu der primär LDL-Cholesterin senkenden Statintherapie untersuchen, werden
mit großer Spannung erwartet.
■
literatur
1. Baigent C, Keech A, Kearney PM,
Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A,
Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R (2005)
Efficacy and safety of cholesterol-lowering
treatment: prospective meta-analysis of data
from 90,056 participants in 14 randomised trials
of statins. Lancet 366:1267-1278
2. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech
A, Simes J, Peto R, Armitage J, Baigent C
(2008) Efficacy of cholesterol-lowering therapy
in 18,686 people with diabetes in 14 randomised
trials of statins: a meta-analysis. Lancet
371:117-125
3. ALLHAT Officers and Coordinators for the
ALLHAT Collaborative Research Group. The
Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial (2002)
Major outcomes in high-risk hypertensive
patients randomized to angiotensin-converting
enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs
diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT). JAMA 288:2981-2997
4. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H,
Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen
SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J,
Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J (2003)
Prevention of coronary and stroke events with
atorvastatin in hypertensive patients who have
average or lower-than-average cholesterol
concentrations, in the Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA): a multicentre randomised
controlled trial. Lancet 361:1149-1158
5. AAS Cholesterinkonsenus (2006) online auf
www.aas.at/docs/chol-konsensus06.pdf
6. Saely CH, Aczel S, Marte T, Langer P,
Hoefle G, Drexel H (2005) The metabolic
syndrome, insulin resistance, and cardiovascular
risk in diabetic and nondiabetic patients. J Clin
Endocrinol Metab 90:5698-5703
Fachkurzinformationen
Fortzaar-Filmtabletten
Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): 100 mg Losartan-Kalium und 25 mg Hydrochlorothiazid. Hilfsstoffe: Mikrokristalline
Cellulose, Lactose, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Titandioxid (E171), Carnaubawachs, Farbstoff: E104
Anwendungsgebiete: Essentielle Hypertonie bei Patienten, bei denen eine Kombinationstherapie indiziert ist. Risikoreduktion der kardiovaskulären Morbidität und
Mortalität bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber einen der Bestandteile oder Sulfonamiden; stark
eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min); eingeschränkte Leberfunktion; Schwangerschaft und Stillzeit. Name oder Firma und Anschrift des
pharmazeutischen Unternehmers: Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H., Wien Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika. ATC Code: C09DA01. Weitere Angaben zu Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit
sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
COSAAR plus - Filmtabletten
Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): 1 Filmtabltette enthält 50 mg Losartan-Kalium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid
Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Lactose, prägelatinierte Stärke, Magnesiumstearat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid (E171),
Farbstoff: E104. Anwendungsgebiete: Essentielle Hypertonie bei Patienten bei denen eine Kombinationstherapie indiziert ist. Risikoreduktion der kardiovaskulären
Morbidität und Mortalität bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber einen der Bestandteile oder
Sulfonamiden; stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min); eingeschränkte Leberfunktion. Name oder Firma und Anschrift des
pharmazeutischen Unternehmers: Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H., Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, Kombinationen; ATC Code: C09DA01. Weitere Angaben zu Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit
sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
COSAAR 50 mg - Filmtabletten
Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Eine Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium. Hilfsstoffe: Lactose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Karnaubawachs und Titandioxid. Anwendungsgebiete:
Essentielle Hypertonie; Risikoreduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie; Chronische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), im allgemeinen zusätzlich zu Diuretika und Digitalis, wenn die Anwendung eines ACE-Hemmers nicht geeignet ist; Nephroprotektion bei Patienten
mit Typ II-Diabetes und Proteinurie: Zur Verzögerung der Progression der Nierenerkrankung und Reduktion der Proteinurie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit
gegen einen Bestandteil des Präparates; Schwangerschaft und Stillzeit. Über die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren, ferner bei Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Erkrankungen, Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere) und Zustand nach Nierentransplantation liegen keine Daten vor. Name
oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H., Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rezept- und apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II-Antagonisten; ATC-Code: C09C-A01. Weitere
Angaben zu Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen
wmw skriptum
11/2008
29
pharma news
Tradition aus Österreich
Kwizda: Ihr Partner in der Gesundheit
Vor 150 Jahren wurde mit der Gründung der Kreisapotheke der Grundstein
für das heute auch international tätige
Pharmaunternehmen Kwizda gelegt. Die
Unternehmensgruppe Kwizda ist ein österreichisches Familienunternehmen in
fünfter Generation und beschäftigt heute
rund 1.200 Mitarbeiter. Die Kwizda-Gruppe ist im Bereich Life Sciences in Industrie
und Handel in führender Position in Österreich und seinen Nachbarländern tätig.
Die Unternehmensbereiche umfassen Pharma, Pharmagroßhandel, Pharmalogistik, Kosmetik, Agro, Pflanzensubstrate sowie Dach- und Dichtungsbahnen.
Diese Geschäftsfelder sind konsequent auf zukunftsorientierte Technologien ausgerichtet. Die intensiven Kontakte
mit Forschungsinstituten und der internationalen Industrie stellen die Basis für
richtungsweisende Entwicklungen dar.
Kwizda Pharma besteht aus einem OTCBereich und ist seit August 2008 mit der
Integration der Wiener Metochem zweitgrößter österreichischer Anbieter rezeptfreier Arzneimittel. Des weiteren bietet
Kwizda Pharma auch bewährte rezeptpflichtige Präparate an. Die breite Palette
umfasst Produkte aus den Bereichen
Herz-Kreislauf, Gynäkologie, Urologie
und ZNS.
Kwizda Pharma versteht sich als
„Österreichischer Partner in der Gesundheit“ für Patienten, Ärzte und Apotheker.
Im Zentrum des Handelns stehen sämt-
liche Aktivitäten zur Unterstützung des
individuellen Profils und der speziellen
Bedürfnisse der Patienten und Kunden.
Insbesondere Bluthochdruckpatienten
profitieren mit dem weltweit erfolgreichen
Kalziumantagonisten Zanidip® sowie den
ACE-Hemmern Mepril® und Acetan® von
dem breiten Angebot des Familienbetriebs.
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das österreichische Unternehmen damit
zu einem verlässlichen Partner im Gesundheitswesen seit vielen Jahren.
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Kwizda Pharma GmbH
Effingergasse 21
1160 Wien
Tel.: ++43/(0)59977-30309
E-Mail: [email protected]
Fachkurzinformationen
Co-Mepril-Tabletten
Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Anwendungsgebiete: Essentielle Hypertonie, die mit einem ACE-Hemmer als Monotherapie nicht ausreichend behandelt werden kann. Gegenanzeigen: Anurie, Überempfindlichkeit gegenüber
einem Bestandteil dieses Arzneimittels, Angioneurotisches Ödem in der Anamnese in Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer, Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidabkömmlingen, Stenose der Nierenarterien, Schwangerschaft, Stillzeit Hilfsstoffe: Natriumhydrogenkarbonat, Laktose, Maisstärke, Maisquellstärke, Magnesiumstearat, rotes und gelbes Eisenoxid (E172). Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Kwizda Pharma
GmbH, 1160 Wien Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Wirkstoffgruppe: ACE-Hemmer. Die Informationen zu den Abschnitten Warnhinweise, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand der Information: 1/2006
MEPRIL 5 mg - Tabletten, MEPRIL 10 mg - Tabletten, MEPRIL 20 mg - Tabletten
Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): 1 Tablette enthält 5 mg, 10 mg bzw. 20 mg Enalaprilmaleat. Anwendungsgebiete: Behandlung
der Hypertonie, Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz, Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer
Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] ≤ 35 %). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Enalapril, einem der Bestandteile dieses Arzneimittels oder
einem anderen ACE-Hemmer, anamnestisch bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstes angioneurotisches Ödem, hereditäres
oder idiopathisches Angioödem, 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft Hilfsstoffe: Lactose vorverkleisterte Stärke, Talcum Hydroxypropylcellulose (5 mg-Tabletten),
Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumstearat, Eisenoxid rot (E172; 10 und 20 mg-Tabletten), Eisenoxid gelb (E172; 20 mg-Tabletten). Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen Unternehmers: Kwizda Pharma GmbH, 1160 Wien Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Wirkstoffgruppe: Antihypertensiva. Die Informationen zu den Abschnitten Warnhinweise, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand der Information: 05/200
Acetan 5 / 10 / 20 mg-Tabletten, Co-Acetan mite-Tabletten, Co-Acetan –Tabletten
Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Acetan 5 / 10 / 20 mg-Tabletten, 1 Tablette enthält 5 mg / 10 mg / 20 mg Lisinopril.
Co-Acetan mite-Tabletten/Co-Acetan –Tabletten, 1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril und 12,5 mg/25 mg Hydrochlorothiazid. Anwendungsgebiete: Acetan 5 / 10 / 20
mg-Tabletten: Essentielle Hypertonie (aller Schweregrade) oder renovaskuläre Hypertonie. Als Zusatztherapie bei Herzinsuffizienz, die auf Digitalisglykoside und/oder
Diuretika nicht ausreichend angesprochen hat. Akuter Myokardinfarkt: bei Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt hämodynamisch
stabil sind - systolischer Blutdruck > 100 mmHg und Serumkreatinin ≤ 2 mg% und/oder Proteinurie ≤ 500 mg/24 Stunden - um die nachfolgende Entwicklung einer
linksventrikulären Dysfunktion oder Herzinsuffizienz zu reduzieren und die Überlebensrate zu verbessern. Zur Verzögerung des Eintritts einer Nierenfunktionsstörung bei
normotensiven insulinabhängigen Diabetikern mit Mikroalbuminurie und zur Senkung der Mikroalbuminurie bei hypertensiven nicht-insulinabhängigen Diabetikern mit
beginnender Nephropathie. Co-Acetan mite-Tabletten/Co-Acetan –Tabletten: Hypertonie,wenn eine Monotherapie mit Lisinopril oder einem anderen ACE-Hemmer
keinen ausreichenden Behandlungserfolg gezeigt hat. Gegenanzeigen: Acetan 5 / 10 / 20 mg-Tabletten: Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates. Angioneurotisches Ödem in der Anamnese in Zusammenhang mit der Einnahme eines Angiotensin-Converting-Enzymhemmers. Anwendung: bei Kindern:
Lisinopril soll Kindern nicht verabreicht werden, da über diese Altersgruppe noch keine Untersuchungen vorliegen, Schwangerschaft und Stillzeit, Zweites und drittes
Trimester der Schwangerschaft (Acetan 5/10/20mg)Co-Acetan mite-Tabletten/Co-Acetan-Tabletten zusätzlich: Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-Derivate.
Anurie bzw. Kreatinin-Clearance <30 ml/Min beidseitige Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere. Hilfsstoffe: Mannitol, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat, rotes (Acetan 10, 20 mg) und gelbes Eisenoxid (E 172) (Acetan 20 mg); Eisenoxid gelb
(E172) (Co-Acetan und Co-Acetan mite), Eisenoxid rot (E172) (Co-Acetan). Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Kwizda Pharma
GmbH, 1160 Wien Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Wirkstoffgruppe: Antihypertensiva. Die Informationen zu den Abschnitten Warnhinweise, Wechselwirkungen und Neben-wirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand: 11/2007
30
11/2008
wmw skriptum
pharma news
Losartan Patentschutz:
höchstgerichtliche Entscheidung wird
voraussichtlich für das 4. Quartal 2008
erwartet
Patentstreit betrifft derzeit nur Cosaar®.
Seit Oktober 2007 wurden von verschiedenen Unternehmen Arzneimittel mit
dem Wirkstoff Losartan-Kalium in Österreich angeboten. Unter Berufung auf das
existierende Patent hat MSD, als exklusiver
Lizenznehmer, unter anderem, die Erlassung einstweiliger Verfügungen beim Handelsgericht Wien beantragt. Das Handelsgericht Wien hat am 14. und 15. Jänner
2008 als erste Instanz diesen Anträgen
stattgegeben.
Einige dieser Arzneimittelanbieter hatten
einen Antrag auf Aufnahme in die Grüne
Box des Erstattungskodex (EKO) gestellt,
dem der Hauptverband in seiner Sitzung
am 10. Jänner 2008 stattgegeben hat. Aufgrund der erlassenen einstweiligen Verfügungen wurden die Losartan-Generika
vom österreichischen Markt genommen
und waren folgerichtig mit Wirkung vom
21. und 23. Jänner 2008 wieder aus dem
Roten Bereich des Erstattungskodex zu
streichen.
52. Österreichischer HNO-Kongress 2008
Mitte Mai 2008 hat das von den GenerikaAnbietern als Berufungsinstanz angerufene Oberlandesgericht Wien die einstweiligen Verfügungen aufgehoben und zwar
hinsichtlich der Substanzansprüche, jedoch den ordentlichen Revisionsrekurs an
den Obersten Gerichtshof (OGH) ausdrücklich für zulässig erklärt, weil es um
die Klärung einer „bedeutenden Rechtsfrage“ geht, zu der „keine höchstgerichtliche Judikatur“ existiert. Es geht in den
Verfahren um die Frage, ob sich der Originalanbieter MSD zu Recht auf das in Österreich bis 1. September 2009 gültige Patent berufen darf, oder ob diesem nationale
Bestimmungen entgegenstehen.
In wenigen Monaten ist mit einer klarstellenden, letztinstanzlichen Entscheidung
des Obersten Gerichtshofes zu rechnen,
mit der durchaus möglichen Konsequenz,
dass die betroffenen Losartan-Generika
ein zweites Mal vom österreichischen
Markt zu nehmen wären.
Aufgrund der derzeitigen Gesetzeslage
kann die arzneimittelrechtliche Zulassung
eines Generikums bereits vor Patentablauf
erfolgen. Eine Prüfung, ob noch ein Patentschutz besteht, ist dabei nicht vorgesehen. Um seine Rechte wahren zu können,
bleibt dem Originalhersteller nur der Weg
zu den Gerichten.
Die Entwicklung eines neuen Medikamentes verursacht im Durchschnitt Kosten in Höhe von mehr als 900 Millionen
Euro, wobei letztlich nur eines von mehreren Tausend Molekülen tatsächlich als
Medikament auf den Markt kommt. Es ist
von entscheidender Bedeutung, dass forschende Arzneimittelhersteller einen ausreichend langen Schutz für ihre neuen
Arzneimittel haben, da sonst die weitere
Forschung und damit der medizinische
Fortschritt in höchstem Maße gefährdet
wären.
Sollte der Oberste Gerichtshof voraussichtlich im 4. Quartal des Jahres 2008 feststellen, dass die Losartan-Generika aufgrund der Verletzung des aufrechten
Patentschutzes wieder vom Markt zu nehmen sind, sind vor allem Patienten, aber
auch Ärzte und Apotheker betroffen. Patienten, die bereits auf ein Generikum umgestellt wurden, müssten in diesem Fall
wieder auf das Original zurück umgestellt
werden. Die dadurch ausgelöste Verunsicherung der Patienten verschlechtert die
Therapietreue und gefährdet damit auch
den Therapieerfolg. Somit ist es sinnvoll,
die letztinstanzliche Entscheidung des
OGH, ob die einstweiligen Verfügungen zu
Recht in 1. Instanz erlassen wurden, abzuwarten.
Sollte der OGH den aufrechten Patentschutz verneinen, dann hat auch der Originalanbieter den Preis des Originalproduktes um 30 % zu senken. Somit wird
dann die durch generische Produkte mögliche Kostensparung für die Krankenkassen im Wesentlichen auch erzielt, wenn
ihre Patienten weiterhin das Originalmedikament Cosaar® erhalten.
Weitere Informationen
MSD - Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Mag. Dominik Lautsch
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IMPRESSUM
Herausgeber und Verleger: Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Sachsenplatz 4-6, 1201 Wien, Austria, Tel.: 01/ 330 24 15-0, Fax: 01/330 24 26-260; Internet: www.springer.at/
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1 Jahr EUR 398,–; Verlagsort: Wien; Herstellungsort: Wien; Erscheinungsort: Wien; P.b.b./Verlagspostamt ISSN: 1613-3803; Band 5, Heft 10/2008; Design: Wojtek Grzymala;
Druck: Holzhausen Druck & Medien GmbH, 1140 Wien-Auhof, Holzhausenplatz 1.Alle namentlich gekennzeichneten Beiträge spiegeln nicht unbedingt die Meinung der Redaktion
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11/2008
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