Immunoglobuline monoclonale - Faculté de Médecine et de

Immunoglobuline monoclonale
Professeur Pascal Sève
Faculté de Médecine Lyon Sud-Charles Mérieux
2012
Item 126: Diagnostiquer une immunoglobuline monoclonale
Immunoglobuline monoclonale - Définition
•Immunoglobuline ( Ig) monoclonale:
Immunoglobuline constituée du même type de chaîne
lourde (G, A, M) et/ou du même type de chaîne légère (K,
L)
•Gammapathies monoclonales:
Référence à la migration des Ig monoclonales au niveau
de l’aire des gammaglobulines sur l’électrophorèse des
protides
prolifération d ’un clone plasmocytaire ou
lymphoplasmocytaire producteur d ’une Ig monoclonale
Pas synonyme de malignité
Immunoglobuline monoclonale -Epidémiologie
•Prévalence:
2 % au-delà de 50 ans
3 % au-delà de 70 ans
10 % au-delà de 80 ans
19,20%
6,70%
2,60%
3,70%
0,50%
< 60 ans
60-70 ans
70-80 ans
80- 90 ans
> 90 ans
Immunoglobuline monoclonale -Généralités
•Types d ’Ig monoclonales:
Ig monoclonale complète ( 95 %): deux chaînes lourdes de
même classe et sous-classe et deux chaînes légères de même
type
IgG (70%)
IgM (12%)
IgA (15%)
Biclonale (3%)
Ig monoclonale incomplète:
chaînes légères libres monoclonales ( 5 %) de type
Kappa ou Lambda; pic monoclonal très discret ou
absent à l’électrophorèse
chaînes lourdes monoclonales (rares) de type Alpha,
Gamma ou Mu; pic monoclonal inconstant
Mise en évidence
Electrophorèse des protéines sériques
sur acétate de cellulose ou gel d ’agarose
bande étroite sur le tracé
localisée soit dans la région des béta ou dans la région
des gammaglobulines
permet d ’apprécier le taux de l ’Ig monoclonale+++
Pas pathogmomonique de gammapathie monoclonale
Electrophorèse des protides sériques :
pic dans la région des gammaglobulines
Diagnostic différéntiel
• Pseudo gammapathie Monoclonale
•
•
•
•
•
1 : pré albumine
2 : hyper α2 globulinémie liée à un syndrome
inflammatoire ou à un syndrome néphrotique
3 : hyperlipidémie
4 : complexe hémoglobine-haptoglobine ou hypertranferrinémie
5 : fibrinogène (erreur technique : prélèvement sur anticoagulant au lieu d’un tube sec)
Diagnostic différéntiel
• Gammapathies polyclonales
Infections
•Intracellulaires
•Viroses (EBV, CMV, HIV)
•Parasites (paludisme,
leishmaniose)
Hépatopathies aiguës ou
chroniques
Maladies systémiques
•Lupus
•Syndrome de Goujerot Sjögren
•Sarcoïdose
Hémopathies
•Lymphomes
•Myélodysplasies
Autres
Mise en évidence
Immunoélectrophorèse ou immunofixation des protéines
sériques:
permet de déterminer le type immunochimique de l ’Ig
monoclonale+++
immunofixation est beaucoup plus sensible pour rechercher
une Ig monoclonale à taux faible
Immunofixations
Mise en évidence
Recherche d ’une protéinurie de Bence-Jones
dimères de chaînes légères libres d ’Ig d ’un seul type
Kappa ou Lambda
recherche par électrophorèse des protéines urinaires
détermination du type par immunoélectrophorèse ou
immunofixation
Bandelette urinaire : négative (faux négatif)
Dosage des chaînes légères
libres sériques
Circonstances de découverte (1)
• Cliniques
– Altération de l'état général
– Douleurs osseuses, fractures pathologiques, tassements
vertébraux
– Infections récidivantes
– Syndrome tumoral (adénopathies, splénomégalie,
hépatomégalie)
– Syndrome d’hyperviscosité (asthénie, céphalées, vertiges,
troubles de la conscience, saignements,…)
– Manifestations systémiques (amylose, purpura vasculaire,
phénomène de Raynaud, neuropathie périphérique)
Circonstances de découverte (2)
• Biologiques
– Elévation isolée de la VS sans syndrome
inflammatoire
– Hypercalcémie
– Anémie
– Insuffisance rénale
– Hyperprotidémie
Etiologies
MGUS
Myélome
Amylose AL
Sd lymphoprolifératifs
Smoldering myeloma
Plasmocytome solitaire
Macroglobulinémie de
Waldenström
Autres
Nosologie des Gammapathies monoclonales
• 1-Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée
– 60% des gammapathies monoclonales
– Pas de signe clinique ou biologique d’hémopathie
– Critères
•
•
•
•
Composant monoclonal<30 g/L
Plasmocytose médullaire<10%
Protéinurie de Bences-Jones<1 g/24 heures
Pas de lésions osseuses sur les radio standards (crane, bassin,
rachis dorsal et lombaire, grill costal, humérus)
• Calcémie, Hémoglobine, Créatinine « normales »
Nosologie des Gammapathies monoclonales
• 1-Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée (suite)
– Etat précancéreux
– Risque d’évolution vers une hémopathie (1%/an)
•
•
•
•
Myélome (IgG/IgA) = 65% (X 25)
Maladie de Waldenstrom (IgM) = 6% (X 7,8)
Lymphome (IgM) = 22% (X 2)
Amylose AL = 8,6% (X 8)
Nosologie des Gammapathies monoclonales
• 1-Gammapathie monoclonale de signification indéterminée
(suite)
– Surveillance
• Clinique
• Biologique : Hg, Ca2+, creat, EPS, EPU
• 6 mois puis/an
– Stratification risque d’évolution vers une hémopathie à 20 ans?
• Type Ig : Ig A,M > IgG
• Taux d’immunoglobuline (g/L)
– 5 (14%), 15 (25%), 20 (41%), 25 (49%)
• Dosage chaines légères d’immunoglobulines sériques (K/L)
– Ratio entre 0,26 et 1,65 : 13% vs 35%
Stratification Risque d’évolution
vers une hémopathie à 20 ans
Ig G
Ig A, IgM
Taux Ig
<15 g/L
Rapport k/L : Nl
0,25-1,65
5%
1 ou 2 facteurs
21 et
37%
Taux Ig
>15 g/L
58%
Rapport k/L :
Anormal
Figure 19.4. Risk of progression to myeloma or related condition in 1148 patients with
MGUS. (Courtesy of American Society of Hematology).
Nosologie des Gammapathies monoclonales
• 2-Hémopathies malignes
• 2-1 Gammapathies monoclonales IgG/A
– MYELOME+++>>
– Diagnostic (Groupe international myélome-2003):
• Taux composant
• Plasmocytose
• Atteinte organique
– Autres hémopathies
•
•
•
•
Lymphome malin non Hodgkinien B
Plasmocytome
Leucémie plasmocytaire
Amylose AL
Myélome multiple
• Prolifération maligne monoclonale des plasmocytes dans la
moelle osseuse
• 20 % des Ig monoclonales
• Répartition
–
–
–
–
IgG (53 %)
IgA (25 %)
chaînes légères isolées (20 %)
IgD (1 %), IgE exceptionnelle
• Signes cliniques et biologiques (QS)
–
–
–
–
–
Manifestations osseuses
Anémie
Insuffisance rénale
Hypercalcémie
Infections...
Résumé des critères diagnostiques définis par le
Groupe International d’Etude du Myélome (2003)
MGUS
Myélome
asymptomatique
Myélome
symptomatique
Taux
composant
<30 g/L
>30 g/L
>30 g/L
Plasmocytose
médullaire
<10%
>10%
>10%
Atteinte
organique
-
-
+
Atteinte organique (CRAB)
Hypercalcémie
Insuffisance rénale
Anémie
Lésions osseuses
>0,25 mmol/l // Nle
>2,75 mmol/l
Créatininémie >173 mmol/l
Hémoglobine <2 g/d //Nle
Hémoglobine <10 g/dl
Lacunes osseuses
Ostéoporose avec fracture
pathologique compressive
Radiographie
Nosologie des Gammapathies monoclonales
• 2-Hémopathies malignes
• Gammapathies monoclonales IgM
– Maladie de Waldenström+++>>
• Lymphome malin non Hodgkinien B (LLC)
• Amylose
Maladie de Waldenström
2 % des Ig monoclonales
prolifération de cellules lymphoïdes B de maturation
intermédiaire entre le petit lymphocyte et le
plasmocyte,excrétant une IgM monoclonale dite macroglobuline
manifestation cliniques: fièvre, sueurs nocturnes, adénopathies,
hépatosplénomégalie, neuropathie périphérique, syndrome
d’hyperviscosité
diagnostic:
Ig monoclonale IgM > 5 g/l
myélogramme et BOM: prolifération lymphoïde polymorphe comportant
lymphocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes
Nosologie des Gammapathies monoclonales
• 3-Gammapathies monoclonales associées à une
pathologie non lymphoïde
– Infections
• CMV
• HIV
• VHC
– Hépatopathies chroniques
– Maladies autoimmunes
• Goujerot-Sjögren>>LES, PR
– Déficits immunitaires
• Acquis (greffe) ou congénitaux
– Autres
• Gaucher, néoplasies
Démarche diagnostique
• Confirmation et caractérisation de la gammapathie
monoclonale
– Electrophorèse des protéines sanguines
– Immunoelectrophorèse ou immunofixation
• Enquète étiologique
– Examen clinique
• Syndrome tumoral : adénopathies, hépatosplénomégalie
• Douleurs osseuses
• Autres manifestations (CF)
Démarche diagnostique
Hémogramme
Calcémie
Créatinine
EPurinaire et IEP urinaire
Bilan anormal
Ou Taux >15 g/L
Taux < 15 g/L
MGUS
Surveillance
Ig G/A
IgM
Myélogramme
Bilan radiologique
Biopsie ostéomédullaire
Scanner abdominal
Cryoglobulinémie
Références
• J Bladé. Monoclonal gammopathy of undeterminated significance. NEJM
2006 ; 355 :2765-70.
• A dispenzieri et al. International Myeloma Working Group guidelines for
serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders.
Leukemia. 2009 ; 23 :215-24.
• R Kyle et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of
undeterminated significance. NEJM 2002 ; 346 :564-9.
• R Kyle et al. Brit J Haematol 2006; 134: 573-89
• Rajkumar et al. Blood 2005;106: 812-7.
Annexes
Amylose AL
• Secondaire à la synthèse d’une chaîne légère
monoclonale quel que soit la pathologie sous jacente
– MGUS
– Myélome...
• Signes cliniques polymorphes
–
–
–
–
–
–
Cardiomyopathie restrictive
Syndrome néphrotique, insuffisance rénale
Neuropathie périphérique et végétative, canal carpien
Hépatomégalie, cholestase anictérique
Adénopathies
Purpura, nodules, macroglossie
(A) Dépôts des chaînes légères : structure fibrillaire
(B) purpura périorbitaire.
A. Amylose cardiaque AL
B. Amylose linguale AL (20% des patients).
Amylose AL
• Diagnostic
–
–
–
–
aspiration de la graisse sous-cutanée abdominale
biopsie rectale profonde
biopsie gingivale ou des glandes salivaires labiales
biopsie d ’un organe atteint (risque
hémorragique)
• Coloration rouge congo
• MElectronique
• Immunofluorescence
Autres manifestations associées à
une gammapathie monoclonale
• POEMS : Ig G/A lambda
–
–
–
–
–
Polyneuropathie
Organomégalie
Endocrinopathie
Monoclonal Gammopathy
Skin
• Neuropathies : Activité anti-MAG
• Dermatoses :
– Schnitzler, mucinose papulose, syndrome
hyperpermabilité capillaire....
Autres manifestations associées à
une gammapathie monoclonale
• Syndrome d’hyperviscosité
– IgM le plus souvent
– Asthénie, troubles de la vision, signes neurologiques, signes
hémorragiques
– FO: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, veines dilatées et
sinueuses
• Cryoglobuline I
– Ig formant un précipité au froid et se redissolvant à chaud (37°);
prélèvements à 37°
• Activité anticorps
– Maladie des agglutinines froides (GR)
– Facteurs de coagulation
– Inhibiteur C1 estérase