MYELOME

MYELOME
G Salles – Octobre 2008
I - PHYSIOPATHOLOGIE
Le myélome, ou maladie de Kahler, se caractérise par une prolifération monoclonale B
lymphoïde, s'exprimant par une accumulation de cellules plasmocytaires au niveau de la
moelle osseuse. Une stimulation antigénique chronique pourrait intervenir dans le
développement d'un clone plasmocytaire qui, après une phase d'expansion verrait survenir un
événement oncogène. A la suite de diverses altérations chromosomiques, mais qui impliquent
fréquemment les gènes d’immunoglobulines, pourraient survenir une surexpression de
certains oncogènes (c-myc, cycline D1, MMSET, FGFR3, …) et une mutation d'oncogènes
tels que ceux de la famille ras et/ou de l'anti-oncogène p53, aboutissant au phénotype malin
des précurseurs plasmocytaires. Le rôle des cytokines est alors déterminant, la plus importante
étant l'interleukine 6 (IL-6): produite par l'environnement tumoral, mais aussi par les cellules
myélomateuses elles-mêmes (autocrinie), elle constitue le facteur de différenciation des
précurseurs B. La transduction du signal IL-6 passe par une protéine transmembranaire, la
gp130, qui est dimérisée par l'IL-6 mais aussi par un récepteur soluble de l'IL-6 (sIL-6R) ,
synthétisée par les cellules myélomateuses. L'interleukine 6 est un facteur majeur de la
différenciation des cellules B en cellules plasmocytaires, de la prolifération des cellules
plasmocytaires jeunes, dont elle inhibe l'apoptose, et de leur différenciation en cellules
plasmocytaires matures produisant les anticorps. Les plasmocytes malins gardent donc, en
règle générale, leur capacité de synthèse d'immunoglobulines. D’autres cytokines telles que le
FGF3 pourraient aussi jouer un rôle.
La présentation clinique et biologique de l'affection sera donc la résultante :
- d'une "prolifération" plasmocytaire, le plus souvent diffuse siégeant dans la moelle osseuse,
sécrétant avec son micro-environnement différentes cytokines: IL-6 surtout, mais aussi IL-1β
et TNFα.
- d'une sécrétion excessive d'immunoglobulines dites monoclonales
Les deux composantes vont expliquer les signes et complications de la maladie, mais en
permettre aussi le diagnostic, une évaluation pronostique et la surveillance thérapeutique.
1 - L'infiltrat plasmocytaire médullaire et son environnement par les cytokines sécrétées
explique les douleurs osseuses, les lacunes radiologiques et l'hypercalcémie ainsi que les
modifications histomorphométriques : résorption ostéoclastique, augmentation des surfaces de
résorption ostéocytaire, augmentation des volumes et des surfaces ostéoïdes.
- L'approche qualitative et quantitative de l'infiltrat, par myélogramme ou la biopsie
médullaire, constitue un argument diagnostique essentiel du myélome. Rarement cependant,
cet infiltrat sera peu abondant dans la moelle, la prolifération siégeant dans des zones
particulières (plasmocytomes, osseux ou extra-osseux).
- La détermination quantitative de la masse tumorale par des méthodes que l'on reverra est un
des grands éléments pronostique ; les signes de myélome apparaissent le plus souvent pour
une masse de 1010 à 1011 cellules/m². La survie est rarement compatible avec une masse
avoisinant 1013 cellules/m².
2 - L'immunoglobuline monoclonale sécrétée peut être retrouvée dans le sérum et les urines.
Il s'agira soit de la protéine d’immunoglobuline complète, IgG (60-80 % des cas), IgA (10-20
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%) voire IgD ou exceptionnellement IgE, soit de chaînes légères seules (10 % des cas) de type
Kappa ou Lambda.
Elle est responsable de l’augmentation de la VS, de l'aspect du tracé électrophorétique ("pic
monoclonal"), de l'hyperviscosité sanguine, des complications rénales, ou d'autres anomalies
cliniques et biologiques : thrombopathies, neuropathies voire complications liées à l'activité
biologique de l'anticorps (cas de myélomes multiples avec hyperlipidémie, anticoagulant
circulant ...).
Cette Ig sérique est un bon marqueur tumoral, à valeur diagnostique et pronostique et sera
utile au suivi thérapeutique. Il faut néanmoins apporter quelques restrictions à la valeur de ce
paramètre :
a - Le taux d'lg n'est que le reflet de la masse tumorale sécrétant l'Ig. Ce critère
d'appréciation n'est donc pas adapté à certaines situations: myélomes à chaîne légère,
myélomes non sécrétants. D'autres critères peuvent être utilisés comme reflets de la masse
tumorale: la Bêta 2 microglobuline qui doit être corrigée en cas d'insuffisance rénale, reflet
elle aussi de la masse tumorale, la calcémie et le taux d'hémoglobine. Ces derniers éléments
sont pris en compte dans la classification de Durie et Salmon
b - Données cinétiques
Tous ces éléments donnent une approche ponctuelle et non pas évolutive. Or, il est connu que
dans les gammapathies monoclonales dites "bénignes" (ou plutôt de signification
indéterminée : MGUS), le taux de composant monoclonal et donc la masse plasmocytaire
peuvent être élevés sans qu'il y ait "myélome" : l'élément pronostique le plus important est la
masse plasmocytaire proliférante, dont la détermination fait appel à d'autres paramètres :
. morphologique : une activité phosphatase acide plasmocytaire élevée en cytochimie, un
index mitotique élevé, un rapport cluster/colonie bas sur culture en agar sont plutôt le fait des
myélomes à forte croissance tumorale.
. métabolique : des taux élevés de polyamines, un contenu cellulaire élevé en DNA, un index
de marquage par la thymidine tritiée élevé en autoradiographie constituent aussi des
paramètres de croissance tumorale élevée.
Ces élément sont difficiles à réunir en pratique clinique.
c - Approche spécifique de l'interaction tumeur-hôte
Le dosage d'IL-6 et de son récepteur soluble permettent d'approcher ce paramètre pronostique
important. Une approche plus simple peut être faite par le dosage de CRP qui est un très bon
reflet de la synthèse d'IL-6. Ces éléments peuvent constituer tout à la fois des arguments de
diagnostic différentiel et des critères pronostiques.
II - DIAGNOSTIC
1. Circonstances de découverte
a - Ce peuvent être avant tout des signes cliniques
- Douleurs osseuses surtout, voire fractures et tassements vertébraux spontanées ou survenues
après un traumatisme minime ; ceci explique le recrutement « rhumatologique » de la
maladie. La forme « décalcifiante diffuse » (ostéoporose) est aussi rencontrée, les formes
ostéocondensantes sont exceptionnelles
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- infection révélatrice
- ailleurs, une pâleur importante, une asthénie, ou d'autres signes non évocateurs ont fait
pratiquer des examens biologiques
b - Examens biologiques, mode de révélation fréquent
- VS élevée, ou anomalie de l'électrophorèse : « pic monoclonal »
- anémie, généralement normochrome
- Insuffisance rénale ou protéinurie
- Hypercalcémie
c - Parfois enfin, ce sont les lésions radiologiques qui conduisent au diagnostic
2. Eléments d'orientation
- L'examen clinique est souvent pauvre en dehors d'un état infectieux intercurrent, ou
de signes liés à une complication : neurologique (compression médullaire nécessitant un
traitement d'urgence, neuropathie périphérique), osseuse (fracture, tumeur plasmocytaire).
- Mais certains éléments orientent souvent d'emblée vers le myélome :
Association de douleurs osseuses rebelles, pâleur, asthénie, VS très élevée, constatation
d'hématies en rouleaux à la NFS, anomalies radiologiques.
L'association, à des degrés divers, de ces signes va conduire au bilan diagnostique
d'un myélome.
3. Bilan diagnostique
Il est orienté dans 3 directions : osseux, médullo-sanguin et protidique.
a - bilan osseux
Les radiographies osseuses cherchent un aspect très évocateur :
- Les lacunes ostéolytiques, uniques ou multiples sans liseré d'ostéocondensation
périphérique, dites "à l'emporte pièce". Elles peuvent être retrouvées sur le crâne, le
bassin, les côtes, les os longs.
- Ailleurs, l'aspect évoque une ostéoporose diffuse.
- Les radiographies des os longs et des cotes peuvent enfin découvrir des lésions
fracturaires. Des tassements vertébraux peuvent être mis en évidence sur les clichés
simples de la colonne.
- Lorsqu’une IRM dorso-lombaire est réalisée, la présence de lésions des corps
vertébraux, éventuellement non visualisées sur les clichés simples, est pratiquement
constante dans le myélome actif.
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b - bilan sanguin
La NFS montre fréquemment une anémie normochrome normocytaire. La présence
d'agglutination spontanée des hématies (aspect en rouleaux) est très évocatrice.
Le myélogramme montre typiquement un infiltrat plasmocytaire important,
supérieur à 20 % des éléments médullaires. Ces plasmocytes sont fréquemment
atypiques : présence de "vacuoles" (corps de Russell), d'inclusions intra-nucléaires,
noyaux segmentés, chromatine décondensée, mitoses.
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Dans certains cas, l'infiltrat plasmocytaire reste numériquement modéré du fait de son
caractère hétérogène. La biopsie médullaire permet alors parfois de retrouver cet infiltrat qui
échappe au myélogramme.
c - bilan protidique et métabolique
- La VS est souvent très élevée, supérieure à 100 mm à la première heure. Elle peut aussi être
normale. La CRP est souvent élevée.
- L'électrophorèse des protides sériques montre souvent une hyperprotidémie, avec un pic
étroit, migrant en gamma ou entre Beta et gamma, en Beta, voire plus rarement en alpha 2.
Elle peut aussi être normale ou ne montrer qu'une hypogammaglobulinémie qui doit attirer
l'attention.
- l’immuno-fixation a remplacé l'immuno-électrophorèse des protides sériques. Elle confirme
la présence d'une immunoglobuline monoclonale dont elle précise les isotypes de chaîne
lourde (IgG le plus souvent, IgA ou IgD) et de chaîne légère (kappa ou lambda). Elle sera
couplée au dosage pondéral des immunoglobulines qui montre la diminution des
immunoglobulines normales (mais l’électrophorèse simple est plus performante pour estimer
le composant monoclonal !). Parfois, immuno-fixation ne trouve que des chaînes légères
monoclonales sériques.
- il est aujourd’hui possible de quantifier les chaînes légères libres sériques, pour le diagnostic
(importance du déséquilibre du ratio) et pour le suivi thérapeutique.
- Ces deux examens : électrophorèse et immuno-fixation doivent être effectués dans les
urines, couplés à un dosage de la protéinurie des 24 heures. Ces éléments retrouvent et
quantifient l'immunoglobuline monoclonale, et/ou la présence de chaînes légères (protéine de
Bence Jones).
- Ces examens devront être complétés par un dosage de bêta 2 microglobuline et de la
calcémie, éventuellement par une recherche de cryoglobuline.
Au terme de ce bilan, le plus souvent le diagnostic de myélome est fait, sur l'association, à des
degrés divers, de lésions osseuses, d'infiltrat plasmocytaire médullaire, et de composant
monoclonal. En fait, aucun de ces éléments n'est absolument constant, et on verra plus loin les
problèmes difficiles posés alors pour le diagnostic différentiel.
4. Dépistage des complications ou signes d'évolutivité
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Etude de la fonction rénale : créatinine et sa clearance, recherche de tubulopathie
proximale.
Bilan phosphocalcique : l'hypercalcémie avec hypercalciurie est fréquente et de
mauvais pronostic. La phosphatémie est en général normale
Bilan d'hémostase à la recherche de thrombopathie ou d'anomalies diverses de
coagulation (anticoagulants circulants).
Le caryotype médullaire montre souvent des anomalies cytogénétiques, en particulier
de la région 14q32, mais aussi du chromosome 13, du 9 et du 1. La délétion des bras
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longs du chromosome 13 (del13q) et la t(4 ;14) sont aujourd’hui considérés comme
des marqueurs pronostics puissants, avec la bêta 2 microglobuline
III - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Le diagnostic de myélome se pose sur un faisceau d'arguments : lésions osseuses, infiltrat
plasmocytaire, gammapathie monoclonale. En pratique, c'est ce dernier élément qui centre la
question, et on n'envisagera que deux cadres :
- Pas de gammapathie monoclonale : comment affirmer le myélome lorsqu'existent des
arguments de présomption.
- Gammapathie monoclonale présente : diagnostic différentiel avec les autres
gammapathies monoclonales.
1 - En l'absence de gammapathie monoclonale sérique :
- L'Ig monoclonale peut n'être retrouvée que dans les urines,
- L'Ig peut être absente dans les urines, mais on trouve dans le sang, ou au moins dans les
urines, des chaînes légères. La plasmocytose médullaire et les lésions osseuses gardent leur
valeur diagnostique.
- Ailleurs enfin, il n'y a ni Ig, ni chaîne légère dans le sang ou les urines. Au dosage pondéral,
les IgG, A et M sont abaissées ou, rarement, normales :
- soit il existe un infiltrat médullaire plasmocytaire significatif, il s'agit d'un myélome
non sécrétant ; les immuno-marquages peuvent confirmer la monoclonalité.
- soit il n'existe pas d'infiltrat médullaire, mais il existe une lyse osseuse ou une tumeur
localisée : l'examen anatomo-pathologique fait le diagnostic en montrant des plasmocytes
tumoraux
2 . Les autres gammapathies monoclonales :
Il s'agit d'une IgM : le myélome à IgM est exceptionnel. Le diagnostic à envisager est celui de
lymphome, de type maladie de Waldenström, lymphome de la zone marginale ou LLC, avec
gammapathie monoclonale. Le myélogramme ou la biopsie ganglionnaire trouve dans ces
affections un infiltrat lymphoïde ou lympho-plasmocytaire.
Dans les autres cas, le diagnostic à évoquer lorsque les critères du myélome ne sont pas
réunis, est celui de « gammapathie monoclonale bénigne », ou plutôt gammapathie
monoclonale de signification indéterminée (MGUS des anglo-saxons), en faveur de laquelle
plaident :
- l'absence de signes cliniques,
- l'absence de diminution des autres immunoglobulines,
- l'absence de chaînes légères monoclonales dans les urines,
- l'absence de lésions osseuses radiologiques,
- le faible nombre de plasmocytes médullaires (< 5%) et l’absence de caractéristiques
morphologiques atypiques,
- l'incorporation très basse de thymidine tritiée et la négativité des éléments corrélés à la
croissance tumorale (cf. physiopathologie).
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En fait tous ces éléments peuvent se voir dans les myélomes débutants et persister longtemps
sans évolution clinique ou biologique : il s’agit du myélome indolent. Seule la surveillance au
long cours (plusieurs années) permettra de clarifier cette Ig monoclonale :
- la quantité initiale est associée à un risque évolutif plus important (5 à 20% des cas
évolueront vers un myélome)
- quelques cas régresseront ou seront variables dans le temps (Ig monoclonale
d’accompagnement d’un épisode infectieux, d’une pathologie dys-immunitaire, d’une
cirrhose, etc...)
- la plupart resteront sans signification connue
C'est en définitive l'absence d'évolution du dosage pondéral du composant monoclonal qui
fera éloigner, au moins provisoirement, le diagnostic de myélome. D’où l’intérêt d’un premier
contrôle à 3 mois, puis une à deux fois par an, avec une recherche de protéinurie, un
hémogramme et un dosage de la calcémie et de la créatinine.
IV – EVOLUTION
1 - Survie
Le myélome reste une maladie mortelle. Les traitements ont permis d'augmenter de façon
significative la survie et d'améliorer le confort des patients, mais les complications restent les
mêmes.
2 . Complications
a - rénales
L'insuffisance rénale est une des grandes complications du myélome.
Plusieurs facteurs y concourent :
- La précipitation intra-tubulaire de l'immunoglobuline, et en particulier des chaînes légères.
- Les infections, l'hypercalcémie, l'hyperuricémie (surtout lors du traitement).
- L'amylose, surtout responsable de syndrome néphrotique.
- La déshydratation qui peut déclencher une anurie.
Rappelons ici le danger des injections de produit de contraste (UIV et scanner !) qui sauf
indications et précautions très particulières, ne doivent pas être réalisées chez ces patients : le
risque est de voir s’installer une insuffisance rénale aiguë.
b - infectieuses
Elles constituent une grande cause de mortalité des myélomes. Elles sont liées à l’hypogammaglobulinémie physiologique, à diverses altérations de l’immunité humorale, et au
traitement. Sont surtout rencontrées (mais non exclusivement) des infections à Gram +
c - neurologiques
Compression médullaire, à traiter d'urgence, neuropathie périphérique, amylose.
d - hématologiques
- La leucémie à plasmocytes est une évolution rare du myélome. Au diagnostic, il s’agit d’une
affection au pronostic très péjoratif.
- Thrombopénie et neutropénie peuvent se voir mais l'insuffisance médullaire est surtout le
fait des chimiothérapies.
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e - autres complications métaboliques
- Hypercalcémie, qui requiert un traitement rapide.
- L'hyperviscosité et son tableau neurologique est elle aussi une urgence,
- Hyperuricémie.
f – Amylose
avec ses diverses complications : rénales, neurologiques, cardiaques, hépatiques, ... Celle-ci
est parfois révélatrice du myélome.
3 - Evolution sous traitement
Le plus souvent, le traitement va entraîner une réduction de la masse tumorale, objectivée par
la baisse du composant monoclonal et par l'amélioration des douleurs.
La rémission complète est possible depuis l'utilisation des chimiothérapies intensives
associées à l'autogreffe, et l'on arrive le plus souvent à un plateau. Plus ou moins rapidement
on assistera à la survenue de complications ou à une ré ascension du composant monoclonal.
V - PRONOSTIC
1 . Critères biologiques simples
Une anémie sévère, une hypercalcémie, des lésions osseuses diffuses, un composant
monoclonal élevé, une insuffisance rénale constituent des éléments de mauvais pronostic.
Ces éléments sont réunis dans la classification de Durie et Salmon.
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-
Stade I : Hb supérieure à 10 g/dl + calcémie inférieure à 120 mg/1 (3 mmoles/L) +
radiographie osseuses normales ou une seule lésion + lg monoclonale basse (IgG
inférieure à 50 g/1, IgA inférieure à 30 g/1, Bence Jones inférieur à 4 g/24 h)
correspondent à une masse tumorale basse : moins de 0,6 x 1012 cellules par m².
Stade II : un ou plusieurs paramètres plus élevés qu'au stade I, mais aucun du stade III
: masse tumorale intermédiaire : 0,6 à 1,2 x 1012 cellules par m².
Stade III : Hb inférieure à 8,5 g/dl ou calcémie supérieure à 120 mg/1 (3 mmoles/L) ou
nombreuses géodes osseuses ou composant monoclonal élevé (IgG supérieur à 70 g/1,
IgA supérieur à 50 g/1, Bence Jones supérieur à 12 g/24 h) correspondent à une masse
tumorale élevée : supérieure à 1,2 x 1012 cellules par m².
En outre, le stade A correspond à une créatinine inférieure à 20 mg/1 (160 µmoles/L), le stade
B à une créatinine supérieure à 20 mg/1 (160 µmoles/L).
2 - Autres critères
a - la nature du composant monoclonal est importante : les plus mauvais sont les
MM à IgD, puis ceux à chaînes légères.
b - Paramètres biologiques corrélés aux caractéristiques tumorales
Sont considérés comme de mauvais pronostic:
- les facteurs reflétant une prolifération importante: incorporation de thymidine tritiée
élevée au labelling index, phénotype de multi-résistance aux drogues (MDR),
morphologie immature des plasmocytes au myélogramme
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-
les facteurs reflétant une masse tumorale élevée: bêta 2 microglobuline élevée, score
de Durie Salmon élevé
certains facteurs reflétant l'interaction hôte-tumeur: taux élevé de CRP, taux élevé
d'IL-6
la présence d’une délétion des bras longs du chromosome 13 ou d’une
translocation t(4 ;14)
c - Critères évolutifs
- une faible évolution pondérale du taux de l'Ig monoclonale est de bon pronostic,
- l'absence de réponse au traitement est de pronostic fâcheux
- mais une réponse trop rapide peut laisser présager une rechute rapide.
VI - TRAITEMENT
1 - Moyens :
a - Traitements symptomatiques.
Ils s'adressent surtout aux situations d'urgence :
- Intervention chirurgicale sur fracture pathologique,
- Laminectomie en urgence éventuellement complétée par une irradiation médullaire,
- Antibiothérapie non néphrotoxique et hydratation en cas d'infection,
- Plasmaphérèse en cas d'hyperviscosité menaçante,
- Rasburicase en cas d'hyperuricémie,
- L'hypercalcémie doit être traitée par hyperhydratationj alcaline avec hyperdiurèse, les
diphosphonates intra-veineux et la corticothérapie, avant la mise en oeuvre d’une
chimiothérapie rapide,
- L'insuffisance rénale aiguë nécessite une épuration extra-rénale.
b - Chimiothérapies :
Les agents efficaces sont :
- les alkylants : melphalan, cyclophosphamide voire chlorambucil
- la prednisone et la dexaméthasone
et à un moindre degré :
- les poisons du fuseau : vincristine, vindésine
- les anthracyclines : doxorubicine
- les nitroso-urées : BCNU (carmustine)- CCNU
- sels de platine
Ces produits sont utilisés dans divers protocoles:
. MP: Melphalan - prednisone
. VAD: vincristine - doxorubicine - dexaméthasone
. VMCP: vincristine - melphalan - cyclophosphamide - prednisone
. VBAP: vincristine - carmustine - doxorubicine - prednisone
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c – L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
La greffe autologue a permis de doubler la médiane de survie des myélomes agressifs. Elle
fait donc partie de l'arsenal thérapeutique de base des myélomes. Son intérêt principal est de
pouvoir administrer de fortes doses de melphalan.
d - Autres
L'interféron alpha a été utilisé en phase de plateau, mais ne l’est plus
L'immunothérapie par anti IL-6 a permis d'obtenir quelques résultats intéressants, mais qui
n’ont pas pu être confirmés à grande échelle.
La greffe allogénique, malgré sa toxicité, pourrait guérir certains patients ; elle est intéressante
dans le cadre des « allogreffes à conditionnement atténué », miuex applicables chez les sujets
de plus de 40 ans
E – les nouveaux médicaments
Le bortezomib (VELCADE®) représente le premier inhibiteur du protéasome, administré par
voie IV (2 fois / semaine ; 2 semaines sur 3) ; il a une efficacité certaine et remarquable, seul,
le plus souvent associé à la corticothérapie (VEL-DEX) ou au melphalan (VMP). IL n’est pas
toujours bien toléré, et expose à un risque non négligeable de neuropathies parfois sévères.
La thalidomide est efficace dans les formes réfractaires, mais présente des contre-indications
(neuropathies) et des effets secondaires (somnolence, constipation, troubles neuropsychiques). Un analogue développé et commercialisé récemment est le LENALIDOMIDE
(ou REVLIMID®), plus maniable, mais associé à une toxicité hématologique (plaquettes,
neutrophiles) réversible.
Ces deux derniers médicaments s’administrent par voie orale. Ils ont un potentiel tératogène
certain.
2 . Modalités et indications.
a - Les myélomes peu évolutifs, stade IA, cinétique lente ne doivent pas être traités
mais simplement surveillés, surtout chez le sujet âgé.
b - Les myélomes à forte masse tumorale ou à cinétique rapide seront traités selon
l’âge et la gravité :
- chez les sujets de plus de 65 ans : cures discontinues de Melphalan + Prednisone
(M.P.) associées soit à la thalidomide, soit au bortezomib ; le revlimid est aussi à
l’étude dans cette population.
- chez les sujets de moins de 65 ans, cytoréduction obtenue classiquement à l’aide du
protocole VAD, mais plus récemment avec VEL-DEX ; puis une à deux
intensifications par melphalan à forte dose avec support de cellules souches
autologues : le but est d’obtenir une rémission complète à l’issu de ce traitement.
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