Immunoglobuline (Ig) Monoclonale B Arnulf Service d`Immuno

Urgences diagnostiques et thérapeutiques
au cours du myélome multiple
B Arnulf
Immuno-Hématologie,
Hôpital Saint-Louis
Survie des cellules tumorales
Prolifération
Apoptose
(IL6, IGFs, …
VEGF, FGFs, HGFs)
néo -vaisseaux
stroma
Ostéoclaste (RANKL, MIP)
Ostéoblaste (DKK)
Lyse osseuse
Fibronectine ...
TGF , VEGF, MIP
Anémie
Déficit immunitaire
Myélome:diagnostic
douleurs osseuses,
hypercalcémie,
anémie,
insuffisance rénale …
examen systématique
(élévation VS, hématies en rouleaux)
électrophorèse (EP) des protides sériques, protéinurie/EP des urines
Immunofixation des protides sériques et urinaires
Myélogramme
hémogramme, calcémie, créatininémie
Rx du squelette axial
Myélome:diagnostic
douleurs osseuses,
hypercalcémie,
anémie,
insuffisance rénale …
examen systématique
Critères
CRAB
(élévation VS, hématies en rouleaux)
EP/IF des protides sériques et urinaires
NFS, calcémie, créatininémie,
Rx du squelette axial, Myélogramme
Myélome symptomatique
A visée pronostique:
-2 microglobuline sérique, albuminémie, LDH (ISS, masse tumorale)
Caryotype / FISH sur plasmocytes purifiés [(t(4;14), del(17p)]
Complément imagerie (en dehors des Rx standards):
IRM/TDM: diagnostic des complications (compressions neurologiques)
PET-Scan: en évaluation
Myélome: diagnostic
Myélome « symptomatique »: MDEs (Myéloma Defining Events)
Le CRAB revisité….(IMWG2011)
Calcémie:
Ca co>2,75 mmol/l ou ionisée >0,25 mmol/L
Reliée au myélome (Attention hyperParathyroïdie)
Insuffisance Rénale:
creatinine >173 mol/l. Clairance (MDRD)
- variation > 35% sur 1 an ou Cl < 50 ml/mm sans autres causes
Anémie:
2g/dl Hb en dessous des valeurs limite inférieure
<10 g/dl en rapport avec MM (Eliminer autres causes +++)
Lésions osseuses:
Radio standard avec lésions lytiques (reste la référence)
IRM soit > 3 lésions hypersignal, soit 1 lesion « macrofocale »
PET/CT soit 1 lésion lytique >1 cm soit > 3 lésions (fixation + ou-)
Munshi et al,, Consensus report, IMW 2011
Myélome:diagnostic
douleurs osseuses,
hypercalcémie,
anémie,
insuffisance rénale …
Critères
CRAB
examen systématique
(élévation VS, hématies en rouleaux)
Myélome symptomatique
EP/IF des protides sériques et urinaires
NFS, calcémie, créatininémie,
Rx du squelette axial, Myélogramme
Myélome Asymptomatique
Intérêt pronostique
de l’IRM du rachis
MGUS (ou GMSI)
gammapathie monoclonale
de signification indéterminée
Myélome asymptomatique ou MGUS: Surveillance
hémogramme,
calcémie
créatininémie
EP, protéinurie, ( CLL)
Au terme des examens initiaux
Myélome non symptomatique
(stade I)
Myélome symptomatique
(stade II&III)
âge
surveillance
Hémogramme
Calcémie
Créatininémie
EP, protéinurie
(± CLL)
≥ 65 ans
< 65 ans
chimiothérapie
« classique »
Induction
traitement intensif
autogreffe
Consolidation
Entretien ?
Au terme des examens initiaux
Myélome non symptomatique
(stade I)
Myélome symptomatique
(stade II&III)
âge
surveillance
≥ 65 ans
Combinaison MP+ « …… »:
MP+Thalidomide
MP+Velcade
Induction
chimiothérapie
Bientôt Revlimid/Dex
Duréetraitement
18 «
mois
ouintensif
+
classique
»
autogreffe
EntretienConsolidation
Revlimid ?
Entretien ?
< 65 ans
Combinaison Velcade: VTD,VCD
(x3)
EDX mobilisation
Induction
MLP 200 mg/m2
traitement intensif
autogreffe
Consolidation VTD (x2)
Consolidation
Entretien Entretien
Revlimid ??
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Tassement vertébral
Lésions lytiques « à l’emporte pièce »
Lésions osteolytiques
Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste
Ostéoclaste
OS
Ostéoblaste
Lésions osteolytiques
Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste
Ostéoclaste
Ostéoblaste
>
OS
Hypercalcémie: Urgence
calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)
Clinique
Nausées, vomissement, douleurs abdominales
Déshydratation, soif, somnolence, confusion, coma
Biologie
Insuffisance rénale, acidose
ECG:
raccourcissement QT, troubles du rythme (fibrillation ventriculaire)
Hypercalcémie: Traitement
calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)
– bisphosphonate IV:
» zometa* 4 mg (dans 100 ml physio ou G5% en 15 ’)
» ostepam* 90 mg (dans 250 à 500 ml physio ou G5%, en au moins 2 h)
– réhydratation
alcaline, furosémide (lasilix*) déconseillé initialement
– autres mesures
corticoïdes à fortes doses, chimiothérapie
Hypercalcémie
Traitement par Bisphosphonates
Bisphosphonates
Ostéoclaste
Ostéoblaste
>
OS
Principaux Bisphosphonates
Bisphosphonates
activité anti-ostéoclastique
Etidronate (Didronel*)
Clodronate (Clastoban*)
Pamidronate (Aredia*, ostepam*)
1
10
100
Alendronate (Fosamax*)
1000
Risedronate (Actonel*)
5000
Zoledronate (Zometa*)
10000
Hypercalcémie des myélomes et bisphosphonates
Efficacité quasi constante
– retardée: baisse significative à partir du 2ième jour
– normalisation au 4-5ième jour
– effet maximal au 7ième jour
– durée variable, de l ’ordre de 3 semaines
administration répétée possible, après délai de 48 h
pas d ’adaptation des doses en cas d ’insuffisance rénale
Bisphosphonates et Hypercalcémie
Excellente tolérance des bisphosphonates intra-veineux
– fièvre transitoire post-perfusion (24-48h)
– hypo-calcémie symptomatique rares
Toxicité digestive des bisphosphonates oraux
Ostéo-nécroses de la machoire
Supplémentation par vitamine D et Calcium:
attention au risque d ’hypercalcémie!
Myélome symptomatique: intérêt des bisphosphonates
(en dehors du traitement de l’hypercalcémie)
Réduction de l ’incidence des évènements osseux
(24 vs 41% à 9 mois, 38 vs 51% à 21 mois)
Réduction des douleurs
Augmentation de l ’espérance de vie des malades en rechute
pamidronate 90 mg IV/mois
Dose optimale?: équivalence ostepam 30 et 90 mg
Effet anti-tumoral ?
MRC Myeloma IX
Morgan et al. Lancet, 12/2010
MRC Myeloma IX
Morgan et al. Lancet, 12/2010
Effets des « nouveaux médicaments » sur le tissu osseux
ostéoblaste
Anti DKK
Anti RankL
(Denosumab)
RANKL
Bortezomib
Thalidomide
Revlimid
DKK
DKK
ostéoclaste
OPG
RANK
plasmocyte
cellule stromale
résorption osseuse
Compressions médullaires
Urgence Diagnostique
Diagnostic facile si myélome déjà connu
Souvent précédée de signes radiculaires (NCB…)
Accompagnées de douleurs du rachis, diminution force musculaire
et/ou sensibilité
Parfois plusieurs niveaux (épidurite étendue)
Syndrome pyramidal +++
Radiographies standard et surtout:
IRM +++
et TDM pour apprécier stabilité
Apprécier rapidité d’installation, degré du déficit, contexte (âge, date du Dg, ATCD)
Compressions médullaires
Traitement = Urgence
Corticothérapie à fortes doses IV (Solumedrol 400 mg, Dexamethasone 40 mg)
Radiothérapie (tumeur plasmocytaire, lymphome, métastase tumeur solide….)
Chirurgie (instabilité rachidienne, rapidité d’installation, troubles respiratoires…)
+ Antalgiques, immobilisation (Corset)
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
Cryoglobulinémie
Hyperviscosité
Myélome: complications rénales
Protéinurie: EP/IF des protides urinaires
Chaîne légère
Alb
Insuffisance rénale par
tubulopathie myélomateuse
(cylindres) = Urgence
Glomérulopathie par
Dépôts (amylose AL, Randall)
Ou cryoglobuline…
Rein et Ig monoclonale :
glomérulopathie ou tubulopathie?
Insuffisance rénale
HTA ? Hématurie ?
signes extra rénaux
Alb
Albuminurie >40%
(>1g/24h)
Protéinurie
EPU
Pas toujours facile…
association possible de ≠
type de dépôts: NCM +
LCDD, AL + LCDD ….
Alb
Albuminurie < 30-40%
(<1g/day)
pathologies associées
(hypertension,diabète… )
examen histologique rénal
Chaines légères
(PM ~ 22 kDa)
Light chains filtered
(MW ~ 22 kDa)
proteine TammHorsfall
précipitation
Myeloma
cast
Chaines légères
nephropathy
X 200
Anti-lambda X 200
ME x 4.000
Néphropathie à cylindres myélomateux
Traitement = Urgence
Réhydratation alcaline (sérum physiologique et bicarbonates 14°/00, éviter
diurétiques): objectif pH urinaire>7 et RA >28 meq/L
Arrêt des AINS et médicaments néphrotoxiques
Corticothérapie IV à forte dose (solumedrol 400 mg)+ chimiothérapie
bortezomib Velcade°)
Epuration extra-rénale si critères de dialyse (membranes haute perméabilité?)
Rein & immunoglobuline (Ig) monoclonale
Etude MYRE
Investigateurs coordonnateurs
Pr J.P. Fermand Hôpital St Louis
Pr F. Bridoux CHU Poitiers
Biostatistiques
Pr S. Chevret, D.B.I.M, Hopital St Louis,
URC St Louis
F.Prieur, M. Yahmi, A. Gabsi, H. Ghorbel, M. de Moucheron, A. Lea
Promoteur AP-HP
MYRE
> 18 ans
MIg (¥ isotype)
insuffisance rénale (IR)
(≤ une cure de chimio)
(créatininémie > 170 µmol/L
et
eDFG < 40 ml/mn/1,73m2)
INCLUSION
(https://cleanweb.aphp.fr/Ctms-02/portal/)
Mesures
symptomatiques
Diagnostic
de la gammapathie
NCM prouvée ou probable +
IR persistante
Randomisation
Diagnostic
de la néphropathie
Autres cas
Etude épidémiologique
MYRE: étude « thérapeutique »
Myélome + NCM (prouvée ou probable) + IR persistante
Vérification des critères de
Randomisation
random chimio
random membrane
Entre J4 & J16
(Via eCRF cleanweb)
vs
Bortezomib + Dex (BD)
Cyclophosphamide +
Bortezomib + Dex (C-BD)
HCO dialyseur
vs
Dialyseur « classique »
Light chains filtered
(MW ~ 22 kDa)
amylose AL, Randall
proteine TammHorsfall
précipitation
Myeloma
cast
Chaines légères
nephropathy
Amylose AL
Purpura
macroglossie
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Mais souvent clinique peu spécifique :
– asthénie
– dyspnée
– œdèmes
– amaigrissement
– dégout alimentaire
– saignements digestifs
– paresthésies
– hépatomégalie isolée
Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++
Amylose: atteinte rénale
Atteinte la plus fréquente, au diagnostic :
Présente chez 2/3 des patients
prédominante chez 50%
syndrome néphrotique inaugural
insuffisance rénale progressive avec protéinurie persistant
très longtemps
reins de taille normale même si insuffisance rénale terminale
Amylose AL: atteinte cardiaque
• 40 % des patients au diagnostic
symptomatique chez 20%
• facteur majeur pour le pronostic
septum
Amylose AL: score pronostique
NT-proBNP
Troponine
Cryoglobulinémie
monoclonale (type I)
Cryoglobulinémie mixte
(type II)
obstruction vasculaire « mécanique » avec
ischémie d’aval
Vascularite par immuns complexes
Cryo svt abondante (1-30g/l),
précipité d’apparition rapide,
floculat, gélatineux ou cristallin
Cryo svt peu abondante ≤ 1 g/l
EP/IF: le + svt IgM monoclonale,
pfs IgG ou IgA
Pas de facteur rhumatoïde
Hypocomplémentémie = inconstante
EP/IF: IgM monoclonale, quasi tjrs , =
Hépatite
auto-anticorps anti
IgG C ++
=
facteur rhumatoïde + +
Hypocomplémentémie par
consommation « classique »
(CH50, C4 C3 )
Cryoglobulinémie
monoclonale (type I)
obstruction vasculaire « mécanique » avec
ischémie d’aval
TT = adapté à la
gammapathie
Pas de Rituximab si
MGUS ou Myélome IgG
Cryoglobuline typeou
I IgA!!!!
Cryoglobulinémie mixte
(type II)
Vascularite par immuns complexes
TT de l’hépatite C svt
associée
+ Rituximab
TT symptomatique
d’une vascularite
thrombose dermique sans vasculite
lésions ischémiques et ulcerées
due à une cryo. de type II
MGRS
Leung et al., Blood 2012
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
Cryoglobulinémie
Hyperviscosité
Syndrome des « grosses molécules »
[IgM] > 30 g/l
IgG, IgA concentration élevée + tendance à polymériser (IgG3)
Hyperviscosité sanguine
- Fond d ’oeil +++
Fausse anémie par hémodilution
- Masse sanguine
Syndrome hémorragique
- Temps de thrombine
Hyperviscosité plasmatique
Signes neurologiques +++:
troubles vigilance, coma
Baisse acuité visuelle
Hypo-acousie
Vertiges
Fond d’œil +++: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes,
dilatation veineuse, courant granuleux
Echanges plasmatiques
Rq: Mesure viscosité plasmatique: laboratoire spécialisés, >4N pour
symptomes cliniques
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Déficit
immunitaire
humoral
Hypogammaglobulinémie
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
Cryoglobulinémie
Hyperviscosité
Myélome: complications
Déficit immunitaire humoral
Infections
• Electrophorèse des protides
hypogammaglobulinémie
secondaire
Risque d’infections sévères à bactéries
encapsulées
Streptococcus Pneumoniae
Haemophilus Influenzae
Pneumopathies souvent inaugurales
Urgence antibiothérapie
Myélome: complications
Déficit immunitaire humoral
Pneumocoque
100
Purpura
Fulminans
1000 Méningite
10 000
100 000
Bactériémie
Pneumopathie
Myélome: complications
Déficit immunitaire humoral
Apprécier risque (degré hypogammaglobulinémie, aggravé par traitement)
Antibiothérapie à visée anti-pneumocoque si fièvre
Antibioprophylaxie (amoxicilline 500 mg x2/j, Bactrim 800 m/j)
Traitement substitutif par Ig polyvalentes IV, sc
Vaccinations aux stades précoces et phases de rémission (post auto)
vaccins antipneumocoques non conjugués (Pneumo 23)
vaccins antipneumocoques conjugués (Prevenar 13)
Vaccination anti-grippale (+ entourage)
Prophylaxie antivirale (Zelitrex°) systématique si Velcade° ++++
Traitement des complications du Myélome: Urgence
Traitement « symptomatique » (associé à la chimiothérapie)
Insuffisance
médullaire
et déficit
humoral
Destruction
osseuse
Anémie (érythropoïétine), Neutropénie (G-CSF), Thrombopénie (transfusion)
Infections: antibiothérapie, prophylaxie (Bactrim, amoxicilline, Ig, vaccins)
Hypercalcémie => Bisphosphonates, hydratation, corticoïdes (CTC)
Compressions médullaire et lésions osseuses => RadioT, Chir, CTC
Hyperviscosité => échange plasmatique
Propriétés
« d’aval »
de l’Ig
Insuffisance rénale: réhydratation alcaline, arrêt AINS…pas d’injection iodée
Traitement des complications des traitements du
Myélome:
Imids:
Thromboses veineuses
Cytopénies (Revlimid°, Pomalidomide°)
Constipation, rash cutané
Inhibiteurs du proteasome
Neuropathies périphériques (Velcade°)
Thrombopénie, diarrhée
Insuffisance rénale (Carfilzomib°)
Communes:
Infections: Bacteriennes (neutropénie); virales (Velcade°)
Syndrome de Lyse (rare)
Traitement par Imids
Prévention des thromboses
Facteurs liés au patient
Antécédent de thrombose veineuse
Evaluation
risque
thrombo-embolique
Facteursdu
liés
au myélome
Facteurs liés au traitement
RisqueHyperviscosité
Standard
Haut
Cathéter veineux central
Risque
Obésité
Diagnostic récent
Dexaméthasone à forte dose
Immobilité
Importance de la masse tumorale
Chirurgie associée (y compris vertébroplastie ou
Déficit neurologique
Prophylaxie
par cyphoplastie)
HBPM à
Augmentation de la production
des cytokines
Comorbidités
dose préventive pendant 6
mois
inflammatoires (IL6, TNF, CRP)
EPO
(diabète,infections, maladie cardiaque
ou rénale) par
Prophylaxie
Aspirine
Anomalies constitutionnelles de l’hémostase
pendant toute la durée
du traitement
par Imid/Dex
Réévaluation duAnthracyclines
risque à 6
mois
Traitement à réadapter en
fonction du niveau de risque
Si épisode de thrombose
Traitement par anti-coagulant pendant toute la durée de la chimiothérapie
Reprise possible des Imids (évaluation du bénéfice/risque)
Surveillance accrue des plaquettes lors du traitement
En cas de thrombopénie < 30-50 000 /µl : arrêt de la prophylaxie
Dimopoulos et al. Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refractory myeloma. Consensus statement. Leukemia 2011;1-12
Myélome: complications
Conclusions
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Importance de
l’examen clinique (peau, ROT)
recherche protéinurie
(analyse des protéines urinaires)
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
Cryoglobulinémie
Hyperviscosité….fuite capillaire
Syndrome de fuite capillaire
Associé à immunoglobuline monoclonale:
POEMS syndrome
Clarkson (SFCI)
POEMS syndrome
Neuropathie périphérique et IgG/A monoclonale
- Polyneuropathie
- Organomégalie
- Endocrinopathie
- gammapathie Monoclonale
lésions osseuses condensantes ou mixtes
Ig monoclonale quasi toujours
- Signes cutanés
(V
1)
Fréquence des différentes manifestations
POEMS : critères diagnostiques
• Critères majeurs
Polyneuropathie
« dyscrasie » plasmocytaire
• Critères mineurs
lésions osseuses condensantes
Castleman
organomégalie (splénomégalie, hépatomégalie, adénomégalies)
oedèmes, épanchement pleural, ascite
endocrinopathie
atteinte cutanée (mélanodermie, hypertrichose, angiomes, ongles
blancs)
oedème papillaire
• associations reconnues
• possibles
hippocratisme digital, amaigrissement, thrombocytose, polyglobulie,
HTAP, pneumopathie restrictive
thromboses, arthralgies, cardiopathie, fièvre, carence B12, diarrhée
Au moins 2 critères majeurs et 1 critère mineur
POEMS
Polyneuropathie
Aspect de décompaction de la myéline (50%)
Lésions cutanées
Angiomes
Lésions osseuses
Multiple osteosclerotic
lesions of the pelvis
POEMS syndrome: traitement
plasmocytome unique (ou multiple ds zones limitées)
loco-régionale (au moins 40 grays)
irradiation
lésions osseuses disséminées (ou infiltr. plasmocytaire médullaire diffuse)
+++ diagnostic précoce
traitement “systémique”pour prévenir évolution
neuro irréversible
high dose melphalan +
autotransplantation
Traitement efficace
Standard dose chemo (alkylating agents,
dexamethasone, lenalidomide)
amélioration des ≠ manifestations
lente pour les signes neuro., rapide pour les autres
même en l’absence d’une réponse immuno-chimique complète
correlée au taux de VEGF
POEMS syndrome: physiopathologie
un syndrome « VEGF » (vascular endothelium growth factor)?
• Pas d’activité auto-anticorps connu
J Neurol, 2007
• Pas de dépôt d’Ig
tjrs
CL lambda?
• +++ augmentation du taux Pourquoi
sérique de
VEGF
ds la majorité des cas
Pourquoi
utilisation
critère de diagnostic « majeur
» (Mayo
clinic)
préférentielle de 2 gènes V
(V 1 40*01 ou V 1 44*01)?
Vascular permeability neuropathy,
Angiogenesis
edema
angiomas
VEGF
Osteoblast sclerotic
Endothelial lesion
bone lesions
pulmonary hypertension
arteriopathy,
Syndrome de fuite capillaire: Clarkson
Syndrome de fuite capillaire: Clarkson